Unerwünschte WirkungenZusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil beruht auf der Analyse von 274 Patienten, die in den Studien ALTA 1L, ALTA und Studie 101 eingeschlossen wurden.
Die häufigsten Nebenwirkungen (≥25 %) bei Patienten, die mit Alunbrig in der empfohlenen Dosierung behandelt wurden, waren erhöhte AST-Werte (68%), erhöhte CPK-Werte (64%), Hyperglykämie (61%), erhöhte Lipase-Werte (54%), Hyperinsulinämie (53%), Diarrhö (49%), erhöhte ALT-Werte (49%), erhöhte Amylase (47%), Anämie (47%), Übelkeit (40%), Erschöpfung (40%), Hypophosphatämie (39%), verringerte Lymphozytenzahl (39%), Husten (38%), erhöhte alkalische Phosphatase (37%), Hautausschlag (37%), verlängerte aPTT (36%), Myalgie (34%), Kopfschmerz (33%), Hypertonie (30%), verminderte Leukozytenzahl (28%), Dyspnoe (27%) und Erbrechen (26%).
Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 43% der mit Alunbrig in der empfohlenen Dosierung behandelten Patienten auf. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥2 %), die unter Alunbrig in der empfohlenen Dosierung auftraten und nicht mit einer Tumorprogression assoziiert waren, waren Pneumonie, Pneumonitis, Dyspnoe und Pyrexie.
Nebenwirkungen, die während der Behandlung mit Alunbrig in der empfohlenen Dosis auftraten und zu einer Dosisreduktion führten, traten bei 32,8% der Patienten auf. Bei diesen Patienten mit einer toxizitätsbedingten Dosisreduktion wurde kein nachteiliger Einfluss auf die Wirksamkeit beobachtet.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die im empfohlenen Dosierungsschema gemeldeten Nebenwirkungen sind in Tabelle 3 aufgeführt und nach Systemorganklasse, bevorzugter Bezeichnung und Häufigkeit aufgegliedert. Die Häufigkeitskategorien sind sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10) und gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden unerwünschte Nebenwirkungen in der Reihenfolge der Häufigkeit aufgeführt.
Tabelle 3: Bei Patienten, die mit Alunbrig in der 180-mg-Dosierung (N = 274) behandelt wurden, gemeldete Nebenwirkungen (gemäss CTCAE [Common Terminology Criteria for Adverse Events] Version 4.03)
Systemorganklasse Häufigkeitskategorie Unerwünschte Wirkung Unerwünschte Wirkung
en† Aller Schweregra en Grad 3-4
de
Infektionen und parasitäre Sehr häufig Pneumoniea,b (15 %)
Erkrankungen Infektionen der
oberen Atemwege (12
%)
Häufig Pneumoniea
Erkrankungen des Blutes und des Sehr häufig Anämie (47 %) Lymphozytenzahl
Lymphsystems Lymphozytenzahl vermindert
vermindert (39 %)
aPTT verlängert (36
%) Leukozytenzahl
vermindert (28 %)
Neutrophilenzahl
vermindert (11 %)
Häufig Thrombozytenzahl aPTT verlängert
vermindert Anämie
Gelegentlich Neutrophilenzahl
vermindert
Stoffwechsel- und Ernährungsstörun Sehr häufig Hyperglykämie (61
gen %) Hyperinsulinämiec
(53 %) Hypophosphat
ämie (39 %) Hypomagn
esiämie (22 %)
Hyperkalzämie (21
%) Hyponatriämie
(20 %) Hypokaliämie
(19 %) Appetit
vermindert (17 %)
Häufig Hypophosphatämie
Hyperglykämie
Hyponatriämie
Hypokaliämie Appetit
vermindert
Psychiatrische Erkrankungen Häufig Schlaflosigkeit
Erkrankungen des Nervensystems Sehr häufig Kopfschmerzd (33 %)
Periphere Neuropathi
ee (20 %) Schwindelg
efühl (15 %)
Häufig Eingeschränktes Kopfschmerzd Periphe
Erinnerungsvermögen re Neuropathiee
Geschmacksstörung
Gelegentlich Schwindelgefühl
Augenerkrankungen Sehr häufig Sehstörungenf (14 %)
Häufig Sehstörungenf
Herzerkrankungen Häufig Bradykardieg QT-Verl QT-Verlängerung im
ängerung im Elektrok Elektrokardiogramm
ardiogramm Tachykard
ieh Palpitationen
Gelegentlich Bradykardieg
Gefässerkrankungen Sehr häufig Hypertoniei (30 %) Hypertoniei
Erkrankungen der Atemwege, des Sehr häufig Husten (38 %)
Brustraums und Mediastinums Dyspnoej (27 %)
Häufig Pneumonitisk Pneumonitisk Dyspnoe
j
Erkrankungen des Gastrointestinalt Sehr häufig Lipase erhöht (54 Lipase erhöht
rakts %) Diarrhö (49 %)
Amylase erhöht (47
%) Übelkeit (40 %)
Erbrechen (26 %)
Abdominalschmerzl
(22 %) Obstipation
(21 %) Stomatitism
(12 %)
Häufig Trockener Mund Amylase erhöht
Dyspepsie Blähungen Übelkeit Abdominalsc
hmerzl Diarrhö
Gelegentlich Pankreatitis Erbrechen Stomatitis
m Dyspepsie Pankreat
itis
Leber- und Gallenerkrankungen Sehr häufig AST erhöht (68 %)
ALT erhöht (49 %)
Alkalische Phosphata
se erhöht (37 %)
Häufig Laktatdehydrogenase ALT erhöht AST
im Serum erhöht erhöht Alkalische
Hyperbilirubinämie Phosphatase erhöht
Gelegentlich Hyperbilirubinämie
Erkrankungen der Haut und des Sehr häufig Ausschlagn (37 %)
Unterhautzellgewebes Prurituso (17 %)
Häufig Trockene Haut Ausschlagn Lichtempf
Lichtempfindlichkeit indlichkeitsreaktion
sreaktion
Gelegentlich Trockene Haut
Prurituso
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- Sehr häufig CPK im Blut erhöht CPK im Blut erhöht
und Knochenerkrankungen (64 %) Myalgiep (34
%) Arthralgie (18 %)
Häufig Muskuloskelettale
Brustschmerzen
Schmerzen in den
Extremitäten Muskulo
skelettale Steifigke
it
Gelegentlich Schmerzen in den
Extremitäten Muskulo
skelettale Brustschm
erzen Myalgiep
Erkrankungen der Nieren und Sehr häufig Kreatinin im Blut
Harnwege erhöht (21 %)
Allgemeine Erkrankungen und Sehr häufig Erschöpfungq (40 %)
Beschwerden am Verabreichungsort Ödemer (18 %)
Pyrexie (14 %)
Häufig Nicht-kardialer Erschöpfungq
Brustschmerz Beschwe
rden im Brustkorb
Schmerzen
Gelegentlich Pyrexie Ödemer
Nicht-kardialer
Brustschmerz
Untersuchungen Häufig Cholesterin im Blut
erhöhts Gewicht
vermindert
Gelegentlich Gewicht vermindert
† Die Häufigkeiten von
UAW-Termini für Veränderungen von
chemischen und hämatologischen
Laborwerten wurden anhand der
Häufigkeit pathologischer
Laborveränderungen gegenüber dem
Ausgangswert bestimmt. a
Einschliesslich atypischer
Pneumonie, Pneumonie,
Aspirationspneumonie, Pneumonie
durch Kryptokokken, Infektion der
unteren Atemwege, Virusinfektion
der unteren Atemwege, Infekte der
Lunge b Einschliesslich
Ereignisse vom Schweregrad 5 c
Grad nicht zutreffend d
Einschliesslich Kopfschmerzen,
Nebenhöhlenkopfschmerzen,
kranielle Beschwerden, Migräne,
Spannungskopfschmerzen e
Einschliesslich Parästhesie,
periphere sensorische
Neuropathie, Dysästhesie,
Hyperästhesie, Hypästhesie,
Neuralgie, periphere Neuropathie,
Neurotoxizität, periphere
motorische Neuropathie,
Polyneuropathie, Brennen,
postherpetische Neuralgie f
Einschliesslich verändertem
räumlichen Sehen, Katarakt,
erworbene Farbenblindheit,
Doppeltsehen, Glaukom, erhöhter
Augeninnendruck, Makulaödem,
Photophobie, Photopsie,
Netzhautödem, verschwommenes
Sehen, verringerte Sehschärfe,
Gesichtsfeldeinschränkungen,
Sehbehinderung, Glaskörperablösung
, Mouches volantes, Amaurosis
fugax g Einschliesslich
Bradykardie, Sinusbradykardie h
Einschliesslich Sinustachykardie,
Tachykardie, Vorhoftachykardie,
Herzfrequenz erhöht i
Einschliesslich Blutdruck erhöht,
diastolische Hypertonie,
Hypertonie, sysstolische
Hypertonie j Einschliesslich
Dyspnoe, Belastungsdyspnoe k
Einschliesslich interstitielle
Lungenerkrankung, Pneumonitis l
Einschliesslich abdominale
Beschwerden, Blähungen,
Abdominalschmerz, Schmerzen im
Unterbauch, Schmerzen im
Oberbauch, epigastrische
Beschwerden m Einschliesslich
Stomatitis aphtosa, Stomatitis,
aphthöse Geschwüre, Geschwüre im
Mund, Blasenbildung in der
Mundschleimhaut n Einschliesslich
akneiforme Dermatitis, Erythem,
exfoliativer Ausschlag,
Ausschlag, erythematöser
Hautausschlag, fleckiger
Hautausschlag, makulopapulöser
Hautausschlag, papulöser
Hautausschlag, juckender
Hautausschlag, pustulöser
Hautausschlag, Dermatitis,
allergische Dermatitis,
Kontaktdermatitis, generalisiertes
Erythem, follikulärer
Hautausschlag, Urtikaria,
Medikamentenausschlag, toxischer
Hautausschlag o Einschliesslich
Pruritus, allergischer Pruritus,
Pruritus generalisiert, genitaler
Pruritus, vulvovaginaler Pruritus
p Einschliesslich muskuloskelettal
e Schmerzen, Myalgie,
Muskelkrämpfe, Muskelverspannungen
, Muskelzuckungen, muskuloskeletta
le Beschwerden q Einschliesslich
Asthenie, Erschöpfung r
Einschliesslich Augenlidödem,
Gesichtsödem, periphere Ödeme,
periorbitale Ödeme, Schwellung
der Gesichtshaut, generalisierte
Ödeme, periphere Schwellung,
Angioödem, Lippenschwellung,
Schwellung um die Augenhöhle,
Hautschwellung, Schwellung des
Augenlids s Einschliesslich
Cholesterin im Blut erhöht,
Hypercholesterinämie
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Pulmonale Nebenwirkungen
In der Studie ALTA 1L traten bei 2,9 % der Patienten früh in der Behandlung (innerhalb von 8 Tagen) ILD/Pneumonitis aller Schweregrade auf; bei 2,2 % handelte es sich um ILD/Pneumonitis vom Schweregrad 3–4. Letal verlief die ILD/Pneumonitis in keinem Fall. Bei 3,7 % der Patienten trat ausserdem später im Behandlungsverlauf eine Pneumonitis auf.
In der ALTA-Studie traten bei 6,4 % der Patienten früh in der Behandlung (innerhalb von 9 Tagen, medianer Beginn: 2 Tage) pulmonale Nebenwirkungen aller Schweregrade auf, einschliesslich ILD/Pneumonitis, Pneumonie und Dyspnoe; 2,7 % der Patienten hatten pulmonale Nebenwirkungen Grad 3 und 4, und bei einem Patienten (0,5 %) trat eine letale Pneumonie auf. Nach pulmonalen Nebenwirkungen Grad 1 und 2 wurde die Behandlung mit Alunbrig entweder unterbrochen und dann wieder aufgenommen oder die Dosis wurde reduziert. Frühe pulmonale Nebenwirkungen traten auch in einer Dosiseskalationsstudie auf (n = 137) (Studie 101), einschliesslich dreier Fälle mit letalem Ausgang (Hypoxie, akutes Atemnotsyndrom und Pneumonie). Darüber hinaus trat bei 2,3 % der ALTA-Patienten im späteren Behandlungsverlauf eine Pneumonitis auf, die bei 2 Patienten Grad 3 erreichte (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Ältere Patienten
In der ALTA-Studie traten bei 13,5 % der Patienten ≥65 Jahre frühe pulmonale Nebenwirkungen auf, verglichen mit 4,2 % der Patienten <65 Jahre.
Hypertonie
Bei 30 % der Patienten, die mit Alunbrig in der Dosierung von 180 mg/Tag behandelt wurden, trat eine Hypertonie auf; bei 11 % vom Schweregrad 3. Eine Dosisverringerung aufgrund von Hypertonie wurde bei 1,5 % der mit dem 180-mg-Dosisschema behandelten Patienten vorgenommen. Der mittlere systolische und diastolische Blutdruck stieg bei allen Patienten im Laufe der Zeit an (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Bradykardie
Bei 8,4 % der Patienten, die mit Alunbrig 180 mg behandelt wurden, trat eine Bradykardie auf.
Herzfrequenzen von weniger als 50 Schlägen pro Minute traten bei 8,4 % der Patienten unter 180 mg auf (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Sehstörungen
Bei 14 % der Patienten, die mit Alunbrig 180 mg behandelt wurden, traten Nebenwirkungen in Form von Sehstörungen auf. Dabei handelte es sich auch um 3 Nebenwirkungen (1,1 %) vom Schweregrad 3, einschliesslich Makulaödem und Katarakt.
Bei zwei mit 180 mg behandelten Patienten (0,7 %) wurde eine Dosisverringerung aufgrund von Sehstörungen vorgenommen (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Periphere Neuropathie
Bei 20 % der Patienten, die mit Alunbrig 180 mg behandelt wurden, traten Nebenwirkungen in Form einer peripheren Neuropathie auf. Bei 33 % der Patienten verschwanden diese Nebenwirkungen wieder. Die mediane Dauer dieser Nebenwirkungen betrug 6,6 Monate mit einer maximalen Dauer von 28,9 Monaten.
Erhöhte Kreatinphosphokinase-Werte (CPK)
In den Studien ALTA 1L und ALTA traten bei 64 % der Patienten, die mit Alunbrig 180 mg behandelt wurden, erhöhte CPK-Werte auf. Die Inzidenz erhöhter CPK-Werte Grad 3 und 4 betrug 18 %. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der CPK-Erhöhungen betrug 28 Tage.
Bei 10 % der mit 180 mg behandelten Patienten wurde eine Dosisverringerung aufgrund von erhöhten CPK-Werten vorgenommen (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Erhöhte Pankreasenzym-Werte
Bei 47 % bzw. 54 % der Patienten, die mit Alunbrig 180 mg behandelt wurden, traten Erhöhungen der Amylase bzw. Lipase auf. Bei Grad 3 und 4 betrugen die Inzidenzen für eine Erhöhung der Amylase- bzw. Lipase-Werte 7,7 % bzw. 15 %. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Amylase- und Lipase-Erhöhung betrug 16 bzw. 29 Tage.
Dosisverringerungen aufgrund einer Erhöhung der Lipase- bzw. Amylase-Werte wurde bei 4,7 % bzw. 2,9 % der mit 180 mg behandelten Patienten vorgenommen (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Erhöhte Leberenzym-Werte
In der ALTA-Studie traten bei 49 % bzw. 68 % der Patienten, die mit Alunbrig 180 mg behandelt wurden, Erhöhungen der ALT bzw. AST auf. Bei Grad 3 und 4 betrugen die Inzidenzen für eine Erhöhung der ALT bzw. AST-Werte 4,7 % bzw. 3,6 %.
Dosisverringerungen aufgrund einer Erhöhung der ALT- bzw. AST-Werte wurde bei 0,7 % bzw. 1,1 % der mit 180 mg behandelten Patienten vorgenommen (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" und "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Hyperglykämie
Bei 61 % der Patienten trat eine Hyperglykämie auf. Bei 6,6 % handelte es sich um eine Hyperglykämie vom Schweregrad 3.
Bei keinem Patienten wurden Dosisverringerungen aufgrund Hyperglykämie vorgenommen.
Lichtempfindlichkeit
Lichtempfindlichkeit wurde bei 3,6 % der Patienten berichtet, die mit Alunbrig in der 180 mg Dosierung behandelt wurden. Lichtempfindlichkeit des Grades 3-4 trat bei 1,1 % der Patienten auf.
Eine Dosisreduktion aufgrund von Lichtempfindlichkeit trat bei zwei Patienten (0,7 %) auf, die mit Alunbrig in der 180 Dosierung behandelt wurden (siehe Abschnitte "Dosierung/Anwendung" sowie "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
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