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Fachinformation zu Evrysdi®:Roche Pharma (Schweiz) AG
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Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
PackungenReg.InhaberStand d. Info. 

Zusammensetzung

Wirkstoffe
Risdiplamum.
Hilfsstoffe
Mannitolum, isomaltum (E953) 2,97 mg/1 ml, acidum tartaricum, natrii benzoas (E211) 0,38 mg/1 ml, macrogolum 6000, sucralosum, acidum ascorbicum, dinatrii edetas, Aromatica (Erdbeeraroma) cum maltodextrinum et amylum modificatum (E1450).
80-ml-zubereitete Lösung Evrysdi enthalten 7,2 mg Natrium.
1 ml gebrauchsfertige Lösung enthält 0,09 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Evrysdi ist für die Behandlung der 5q-assoziierten spinalen Muskelatrophie (SMA) bei Patienten ab dem Alter von 2 Monaten indiziert.

Dosierung/Anwendung

Die Evrysdi-Lösung zum Einnehmen muss vor der Abgabe von einer medizinischen Fachperson, wie z.B. Arzt oder Apotheker bzw. Ärztin oder Apothekerin zubereitet werden.
Es muss sichergestellt werden, dass eine medizinische Fachperson mit dem Patienten bzw. einer Betreuungsperson bespricht, wie die verschriebene tägliche Dosis vorzubereiten und einzunehmen ist, bevor die erste Dosis verabreicht wird (siehe Rubrik «Sonstige Hinweise», Hinweise für die Handhabung).
Die Einleitung und Überwachung der Behandlung mit Evrysdi muss durch Ärzte mit Erfahrung in der Diagnostik und Behandlung von Patienten mit spinaler Muskelatrophie erfolgen.
In das klinische Entwicklungsprogramm wurden keine Patienten mit SMA Typ IV eingeschlossen.
Übliche Dosierung
Evrysdi wird einmal täglich eingenommen bzw. verabreicht, jeden Tag ungefähr zu derselben Tageszeit, mit den in der Packung enthaltenen wiederverwendbaren Spritzen für die orale Verabreichung.
Die empfohlene, einmal täglich einzunehmende Dosis Evrysdi zur Behandlung der SMA richtet sich nach dem Alter und Körpergewicht des Patienten (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1: Dosierungsschema nach Alter und Körpergewicht

Alter und Körpergewicht

Empfohlene Tagesdosis

Alter 2 Monate bis <2 Jahre

0,20 mg/kg

Alter ≥2 Jahre (<20 kg)

0,25 mg/kg

Alter ≥2 Jahre (≥20 kg)

5 mg

Dosisänderungen müssen unter Aufsicht einer medizinischen Fachperson erfolgen. Die Behandlung mit einer höheren Tagesdosis als 5 mg wurde bisher nicht untersucht. Zu Säuglingen unter 2 Monaten liegen keine Daten vor.
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit gering- bis mittelgradiger Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung ist Evrysdi bisher nicht untersucht worden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik», Kinetik spezieller Patientengruppen).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Evrysdi bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind bisher nicht untersucht worden. Es ist nicht zu erwarten, dass bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen eine Dosisanpassung erforderlich wird (siehe Rubrik «Pharmakokinetik», Kinetik spezieller Patientengruppen).
Ältere Patienten
In die klinischen Studien mit Evrysdi wurden keine Patienten im Alter von 65 Jahren und älter eingeschlossen, sodass nicht untersucht wurde, ob diese Patientenpopulation möglicherweise anders auf das Medikament anspricht als jüngere Patienten.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Evrysdi bei Kindern unter 2 Monaten sind bisher noch nicht erwiesen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik», Klinische Wirksamkeit).
Verspätete Dosisgabe
Evrysdi wird einmal täglich eingenommen, jeden Tag ungefähr zu derselben Tageszeit. Wenn die Einnahme vergessen wird, ist diese so schnell wie möglich nachzuholen, wenn der reguläre Einnahmezeitpunkt weniger als 6 Stunden zurückliegt. Andernfalls ist die vergessene Dosis auszulassen und zum nächsten regulären Einnahmezeitpunkt die normale Dosis einzunehmen.
Wenn eine Dosis nicht vollständig geschluckt wird oder der Patient nach der Einnahme von Evrysdi erbricht, ist keine zusätzliche Dosis zum Ausgleich der unvollständigen Dosis zu verabreichen. Erst am nächsten Tag ist zum nächsten regulären Einnahmezeitpunkt die normale Dosis zu verabreichen.
Art der Anwendung
Für die Gabe der täglichen Dosis Evrysdi ist die in der Packung enthaltene wiederverwendbare Spritze für die orale Verabreichung zu verwenden.
Auswahl der zur verordneten Tagesdosis passenden wiederverwendbaren Spritze für die orale Verabreichung
Tabelle 2: Auswahl der für die verordnete Tagesdosis Evrysdi passenden Spritze für die orale Verabreichung

Spritzengrösse

Dosisvolumen

Spritzen-Volumenschritte

6 ml

1,0 ml bis 6,0 ml

0,1 ml

12 ml

6,2 ml bis 6,6 ml

0,2 ml

Bei der Berechnung des Dosisvolumens sind auch die Volumenschritte der Spritze für die orale Verabreichung zu bedenken. Das Dosisvolumen wird auf die nächstliegende Volumenmarkierung der ausgewählten Spritze für die orale Verabreichung auf- oder abgerundet (z.B. 6,30 ml auf 6,4 ml, 3,03 ml auf 3,0 ml und 1,05 ml auf 1,1 ml).
Der Patient soll die Evrysdi-Lösung einnehmen, sobald sie in die wiederverwendbare Spritze für die orale Verabreichung aufgezogen wurde. Wenn der Inhalt der Spritze nicht innerhalb von 5 Minuten eingenommen bzw. verabreicht wird, ist er zu entsorgen (siehe Rubrik «Entsorgung unverbrauchter/nicht mehr haltbarer Arzneimittel») und eine neue Dosis vorzubereiten.
Evrysdi ist nach einer Mahlzeit zu verabreichen. Der Patient sollte nach der Einnahme von Evrysdi etwas Wasser trinken, um sicherzustellen, dass das Arzneimittel vollständig heruntergeschluckt wurde. Wenn der Patient nicht in der Lage ist zu schlucken und eine nasogastrale Sonde oder ein Gastrostomiekatheter vorhanden ist, ist Evrysdi über die Sonde bzw. den Schlauch zu verabreichen. Die Sonde/der Schlauch ist nach der Verabreichung von Evrysdi mit Wasser durchzuspülen (siehe Rubrik «Sonstige Hinweise», Hinweise für die Handhabung).

Kontraindikationen

Evrysdi ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Risdiplam oder einem der sonstigen Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemeines
In tierexperimentellen Studien wurden retinale Veränderungen, epitheliale Veränderungen insbesondere der Haut sowie des Gastrointestinaltrakts und Hinweise für eine Knochenmarkstoxizität (Veränderungen beim grossen Blutbild) beobachtet. Das Risiko, dass solche Veränderungen auch beim Menschen auftreten können, lässt sich nicht abschliessend beurteilen, da nur begrenzte Langzeitdaten zur Sicherheit vorliegen.
Embryofetale Toxizität
In tierexperimentellen Studien ist embryofetale Toxizität beobachtet worden (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Fortpflanzungsfähige Patienten sind über die Risiken aufzuklären und müssen für die Dauer der Behandlung und bis mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis Evrysdi (Frauen) bzw. 4 Monate nach der letzten Dosis Evrysdi (Männer) zuverlässige Kontrazeption anwenden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Potentielle Auswirkungen auf die männliche Fertilität
Aufgrund der reversiblen Auswirkungen von Evrysdi auf die männliche Fertilität, die in tierexperimentellen Studien beobachtet wurden, dürfen männliche Patienten für die Dauer der Behandlung und in den ersten 4 Monaten nach der letzten Dosis Evrysdi keine Samenspenden abgeben (siehe Rubrik «Pharmakokinetik», Kinetik spezieller Patientengruppen und Abschnitt «Präklinische Daten»).
Hautkontakt mit dem Pulver und der gebrauchsfertigen Lösung zum Einnehmen ist zu vermeiden.
Sollte dennoch Arzneimittel (Pulver oder Lösung) auf Ihre Haut gelangen, waschen Sie das Areal mit Wasser und Seife.
Dieses Arzneimittel enthält 0,38 mg Natriumbenzoat pro 1 ml. Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Dieses Arzneimittel enthält Isomaltitol. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose-Intoleranz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Interaktionen

Wirkung von Evrysdi auf andere Arzneimittel
In vitro bewirkten Risdiplam und sein zirkulierender Hauptmetabolit M1 keine Induktion von CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 oder 3A4. In vitro bewirkten Risdiplam und M1 keine Inhibition (reversible oder zeitabhängige Inhibition) der untersuchten CYP-Isoenzyme (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6) mit Ausnahme von CYP3A. Risdiplam ist ein schwacher Inhibitor von CYP3A. Bei gesunden, erwachsenen Probanden führte die Gabe von Risdiplam einmal täglich über 2 Wochen zu einem leichten Anstieg der Exposition gegenüber Midazolam, einem hochempfindlichen CYP3A-Substrat (AUC 11 %; Cmax 16 %). Das Ausmass dieser Interaktion wird nicht als klinisch bedeutsam erachtet, daher ist keine Dosisanpassung für CYP3A-Substrate erforderlich. Der physiologiebasierten Pharmakokinetik-(PBPK-) Modellierung nach zu urteilen, ist bei Kindern und Säuglingen ab 2 Monaten eine vergleichbare Grössenordnung dieses Effekts zu erwarten.
In-vitro-Studien belegen, dass Risdiplam und sein Hauptmetabolit keine signifikanten Inhibitoren von humanem MDR1, Organo-Anion-Transporter-Polypeptiden (OATP) 1B1, OATP1B3 sowie Organische-Anionen-Transportern 1 und 3 (OAT 1 und 3) sind. Risdiplam und sein Hauptmetabolit inhibieren in vitro jedoch den humanen Organische-Kationen-Transporter 2 (OCT2) sowie Multidrug-und-Toxin-Extrusion (MATE) 1 und MATE2-K. In therapeutischen Wirkstoffkonzentrationen sind keine Interaktionen mit OCT2-Substraten zu erwarten. Die Auswirkung der gleichzeitigen Anwendung von Risdiplam auf die Pharmakokinetik von MATE1- und MATE2-K-Substraten beim Menschen ist nicht bekannt. Ausgehend von den In-vitro-Daten könnte Evrysdi die Plasmakonzentrationen von Wirkstoffen erhöhen, die mittels MATE1- oder MATE2-K eliminiert werden, beispielsweise Metformin (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Ist eine gemeinsame Anwendung nicht zu vermeiden, sind die Therapie-assoziierten Toxizitäten zu überwachen, und gegebenenfalls ist eine Dosisreduktion des gleichzeitig angewendeten Wirkstoffs in Betracht zu ziehen.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Evrysdi
Die Verstoffwechselung von Risdiplam erfolgt primär durch die Flavin-haltigen Monooxygenasen 1 und 3 (FMO1 und FMO3) sowie durch die CYP-Isoenzyme 1A1, 2J2, 3A4 und 3A7. Risdiplam ist kein Substrat des humanen Multidrug-Resistenz-Proteins 1 (MDR1).
Bei gleichzeitiger Anwendung von 200 mg Itraconazol zweimal täglich, einem starken CYP3A-Hemmer, und einer oralen Einzeldosis von 6 mg Risdiplam zeigte sich keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik (PK) von Risdiplam (11 % grössere AUC, 9 % niedrigere Cmax). Bei gleichzeitiger Anwendung von Evrysdi mit einem CYP3A-Inhibitor sind keine Dosisanpassungen erforderlich.
Über den FMO1- und FMO3-Signalweg sind keine Arzneimittelinteraktionen zu erwarten.

Schwangerschaft, Stillzeit

Präklinischen Studienergebnissen zufolge kann die männliche Fertilität während der Behandlung mit Evrysdi beeinträchtigt sein. In den Fortpflanzungsorganen von Ratten und Affen war eine Degeneration der Spermien und verminderte Anzahl der Spermien zu beobachten (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
Vor Behandlungsbeginn sind mit Männern, die Evrysdi erhalten sollen, Strategien zur Erhaltung der Fertilität zu besprechen. Männliche Patienten können die Einlagerung von Sperma vor Behandlungsbeginn in Betracht ziehen. Männliche Patienten, die ein Kind zeugen wollen, sollen die Behandlung mit Evrysdi für mindestens 4 Monate unterbrechen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Den präklinischen Studienergebnissen zufolge sind keine Auswirkungen von Evrysdi auf die weibliche Fertilität zu erwarten (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
Bei Frauen, die schwanger werden könnten, ist vor Beginn der Behandlung mit Evrysdi der Schwangerschaftsstatus zu untersuchen.
Fortpflanzungsfähige Patienten (männlich und weiblich) sollten die folgenden Anforderungen an die Empfängnisverhütung einhalten:
·Männliche Patienten und ihre Partnerinnen, wenn diese schwanger werden könnten, sollen für die Dauer der Behandlung und mindestens 4 Monate nach der letzten Dosis Evrysdi zuverlässige Kontrazeption anwenden.
·Patientinnen, die schwanger werden könnten, sollen für die Dauer der Behandlung und bis mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis Evrysdi zuverlässige Kontrazeption anwenden.
Schwangerschaft
Es liegen keine klinischen Daten mit Anwendung bei Schwangeren vor.
In tierexperimentellen Studien hat Risdiplam embryofetotoxische und teratogene Wirkung gezeigt. Den Ergebnissen der tierexperimentellen Studien nach zu urteilen, passiert Risdiplam die Plazentaschranke und kann den Fetus schädigen (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
Evrysdi darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Wenn eine schwangere Frau mit Evrysdi behandelt werden muss, ist sie nachdrücklich auf die möglichen Risiken für den Fetus hinzuweisen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Evrysdi in die Muttermilch übertritt. Studien bei Ratten ergaben, dass Risdiplam in die Milch übertritt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Da das Potenzial für eine Schädigung des gestillten Säuglings nicht bekannt ist, muss gemeinsam mit dem behandelnden Arzt der Patientin eine Entscheidung getroffen werden. Es wird empfohlen, während der Behandlung mit Evrysdi nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Wirkung von Evrysdi auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, wurde nicht in entsprechenden Studien untersucht.

Unerwünschte Wirkungen

Zur Klassifikation der Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen wurden die folgenden Definitionen verwendet: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100< 1/10); gelegentlich (≥1/1000< 1/100); selten (≥1/10'000< 1/1000); sehr selten (< 1/10'000); nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Bei Patienten mit infantiler SMA waren die unerwünschten Reaktionen, die im Rahmen der klinischen Studien mit Evrysdi am häufigsten beobachtet wurden Diarrhoe (16,1 %) und Ausschlag (27,4 %). Bei Patienten mit einer SMA mit späterem Krankheitsbeginn waren die unerwünschten Reaktionen, die im Rahmen der klinischen Studien mit Evrysdi am häufigsten beobachtet wurden, ebenfalls Diarrhoe (16,7 %) und Ausschlag (16,7 %).
Die unerwünschten Reaktionen Diarrhoe und Ausschlag traten ohne erkennbares klinisches oder zeitliches Muster auf und klangen trotz Fortführung der Behandlung mit Evrysdi bei den Patienten mit infantiler SMA und SMA mit späterem Krankheitsbeginn wieder ab.
Tabelle 3: Zusammenfassung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit infantiler SMA und SMA mit späterem Krankheitsbeginn in den klinischen Studien mit Evrysdi

Systemorganklasse

Infantile SMA
(Typ 1)

SMA mit späterem Krankheitsbeginn
(Typ 2 und 3)

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Diarrhoe

Sehr häufig

Sehr häufig

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Ausschlag*

Sehr häufig

Sehr häufig

* Umfasst Ausschlag; Ausschlag makulopapulös; Erythem; Dermatitis; Dermatitis allergisch; Ausschlag papulös; Follikulitis
Die verfügbaren Sicherheitsdaten sind hinsichtlich der Anzahl der mit Evrysdi exponierten Patienten als auch der Länge der Exposition limitiert. Es kann sein, dass potenzielle, relativ seltene und möglicherweise schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAWs) im Studienprogramm unerkannt blieben.
Sicherheitsprofil bei vorbehandelten SMA-Patienten
Das Sicherheitsprofil von Evrysdi bei nicht-therapienaiven Patienten in der Studie JEWELFISH deckt sich mit dem Sicherheitsprofil bei therapienaiven SMA-Patienten, die in den Studien FIREFISH (Teil 1 und Teil 2) und SUNFISH (Teil 1 und Teil 2) mit Evrysdi behandelt wurden. In die JEWELFISH-Studie wurden 76 mit Nusinersen und 14 mit Onasemnogene Abeparvovec vorbehandelte Patienten aufgenommen (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Wirksamkeit).
Nicht klinische Auswirkungen
Die im Abschnitt «Präklinische Daten» beschriebenen nicht-klinischen Auswirkungen auf die Netzhautstruktur, das Epithelgewebe und hämatologische Parameter wurden in klinischen Studien mit SMA bislang nicht beobachtet.
QT-Verlängerung
Eine pharmakokinetische/pharmakodynamische Analyse ergab keine Hinweise auf eine Verlängerung der QTc-Zeit durch Evrysdi bei einem Expositionsniveau im therapeutischen Bereich; für Expositionsniveaus oberhalb des therapeutischen Bereichs liegen keine entsprechenden Daten vor.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Zur Überdosierung von Evrysdi liegen keine Erfahrungen aus den klinischen Studien vor. Es ist kein Antidot für den Fall einer Überdosierung von Evrysdi bekannt. Im Fall einer Überdosierung ist der Patient engmaschig zu überwachen, und supportive Massnahmen sind einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
M09AX10
Wirkungsmechanismus
Risdiplam ist ein Spleissmodifikator der prä-mRNA von SMN2 (survival of motor neuron 2) zur Behandlung von SMA, welche durch einen SMN-Proteinmangel infolge von Mutationen im 5q-Chromosom bedingt ist. Ein Mangel an funktionsfähigem SMN-Protein liegt als pathophysiologischer Mechanismus allen Formen von SMA zugrunde. Risdiplam korrigiert die Spleissung von SMN2 und verschiebt die Balance vom Ausschluss von Exon 7 hin zum Einschluss von Exon 7 in das mRNA-Transkript, sodass grössere Mengen funktionelles und stabiles SMN-Protein gebildet werden. Risdiplam behandelt somit die SMA, indem es die Konzentration funktionellen SMN-Proteins steigert und hoch hält.
Pharmakodynamik
Risdiplam verteilt sich gleichmässig auf alle Körperregionen einschliesslich des zentralen Nervensystems (ZNS), da es die Blut-Hirn-Schranke durchdringt, und führt so zur Erhöhung der SMN-Proteinkonzentration im ZNS und im ganzen Körper. Die Konzentrationen von Risdiplam im Plasma und SMN-Protein im Blut spiegeln die Distribution und pharmakodynamischen Wirkungen in Geweben wie Gehirn und Muskeln wieder.
In allen klinischen Studien führte Risdiplam zu einer durchgängigen und anhaltenden Zunahme des SMN-Proteins; im Blut wurde innerhalb von 4 Wochen nach Behandlungsbeginn eine mediane Veränderung gegenüber Behandlungsbeginn auf mehr als das 2-Fache gemessen. Diese Zunahme des SMN-Proteins hatte über den gesamten Behandlungszeitraum von bis zu 2 Jahren Bestand bei Patienten mit infantiler SMA ebenso wie bei Patienten mit späterem SMA-Krankheitsbeginn (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Wirksamkeit).
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Evrysdi bei der Behandlung von Patienten mit infantiler SMA und SMA mit späterem Krankheitsbeginn wurde in den beiden pivotalen Studien FIREFISH und SUNFISH untersucht; unterstützend kommen Daten aus der JEWELFISH-Studie hinzu.
In klinischen Studien wurde die langfristige Wirksamkeit während einer Behandlungsdauer von bis zu 2 Jahren nachgewiesen. Für längere Zeiträume als zwei Jahre liegen nur begrenzte Daten vor.
Infantile SMA
Studie BP39056 (FIREFISH) ist eine unverblindete, 2-teilige Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit, Sicherheit, PK und Pharmakodynamik (PD) von Evrysdi bei symptomatischen Typ-1-SMA-Patienten (alle Patienten hatten eine genetisch bestätigte Erkrankung mit 2 Kopien des SMN2-Gens). Teil 1 von FIREFISH war als Dosisfindungsteil der Studie konzipiert. Im konfirmatorischen Teil 2 der FIREFISH-Studie wurde die Wirksamkeit von Evrysdi in der therapeutischen Dosierung untersucht, die anhand der Ergebnisse von Teil 1 ausgewählt wurde (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Patienten aus Teil 1 der Studie nahmen nicht an Teil 2 teil.
In Teil 1 und 2 war der zentrale Wirksamkeitsendpunkt die Fähigkeit zu sitzen ohne Unterstützung für mindestens 5 Sekunden gemäss Item 22 der Grobmotorik-Skala der «Bayley Scales of Infant and Toddler Development – Third Edition (BSID-III)» nach 12-monatiger Behandlung mit Evrysdi.
FIREFISH Teil 2
In FIREFISH Teil 2 wurden 41 Patienten mit Typ-1-SMA eingeschlossen. Das mediane Alter bei der Erstmanifestation der klinischen Zeichen und Symptome der Typ-1-SMA war 1,5 Monate (1,0-3,0 Monate); 54 % waren weiblich; 54 % waren kaukasischer und 34 % asiatischer Abstammung. Das mediane Alter bei Einschluss in die Studie betrug 5,3 Monate (2,2-6,9 Monate), und die mediane Zeitspanne zwischen Symptommanifestation und erster Dosis betrug 3,4 Monate (1,0-6,0 Monate). Zum Baseline-Zeitpunkt lag der mediane CHOP-INTEND-Score bei 22,0 Punkten (8,0-37,0) und der mediane HINE-2-Score bei 1,0 (0,0-5,0).
Der primäre Endpunkt der Studie war der Anteil an Patienten, die nach 12-monatiger Behandlung für mindestens 5 Sekunden ohne Unterstützung sitzen konnten (BSID-III-Grobmotorik-Skala, Item 22). Die Wirksamkeitsendpunkte bei den mit Evrysdi behandelten Patienten wurden mit einer vergleichbaren Kohorte unbehandelter Patienten mit natürlichem Krankheitsverlauf (definiert als Performance-Kriterien) verglichen wie in Tabelle 4 dargestellt.
Tabelle 4: Zusammenfassung der wichtigsten Wirksamkeitsergebnisse nach 12 Monaten (FIREFISH Teil 2)

Wirksamkeits-Endpunkte

Anteil Patienten
N = 41 (90-%-KI)

Motorische Funktion und Entwicklungsmeilensteine

BSID-III: Sitzen ohne Unterstützung für mindestens 5 Sekunden

p-Wert basierend auf Performance-Kriterium
definiert als 5 %a

29,3 % (17,8 %; 43,1 %)
<0,0001

CHOP-INTEND: Score von 40 oder höher

p-Wert basierend auf Performance-Kriterium
definiert als 17 %a

56,1 % (42,1 %; 69,4 %)
<0,0001

CHOP-INTEND: Anstieg um ≥4 Punkte vs. Baseline

p-Wert basierend auf Performance-Kriterium
definiert als 17 %a

90,2 % (79,1 %; 96,6 %)
<0,0001

HINE-2: Patienten mit Ansprechen bei motorischen Meilensteinenb

p-Wert basierend auf Performance-Kriterium
definiert als 12 %a

78,0 % (64,8 %; 88,0 %)
<0,0001

Überleben und ereignisfreies Überleben

Ereignisfreies Überlebenc

p-Wert basierend auf Performance-Kriterium
definiert als 42 %a

85,4 % (73,4 %; 92,2 %)
<0,0001

Überleben

p-Wert basierend auf Performance-Kriterium
definiert als 60 %a

92,7 % (82,2 %; 97,1 %)
0,0005

Nahrungsaufnahme

Fähigkeit zur oralen Nahrungsaufnahmed

82,9 % (70,3 %; 91,7 %)

Abkürzungen: CHOP-INTEND = Children's Hospital of Philadelphia Infant Test of Neuromuscular Disorders; HINE-2 = Module 2 of the Hammersmith Infant Neurological Examination.
a Die p-Werte für Überleben und ereignisfreies Überleben basieren auf einem Z-Test; die p-Werte für alle anderen Endpunkte (BSID-III, CHOP-INTEND, HINE-2) basieren auf einem exakten Binomialtest. Die Überlebensanteile sind nach dem Kaplan-Meier-Verfahren geschätzt.
b Gemäss HINE-2: Ansprechen ist in dieser Analyse definiert als ≥2 Punkte Steigerung (oder höchstmögliche Punktzahl) beim Strampeln ODER 1 Punkt Steigerung bei den motorischen Meilensteinen Kopfkontrolle, Umdrehen, Sitzen, Krabbeln, Stehen oder Gehen UND mehr motorische Meilensteine mit Verbesserung als mit Verschlechterung.
c Ein Ereignis entspricht dem Endpunkt Dauerbeatmung, definiert als Tracheostomie oder ≥16 Stunden nicht-invasive Beatmung pro Tag oder Intubation an >21 aufeinanderfolgenden Tagen in Abwesenheit oder nach Abklingen eines akuten reversiblen Ereignisses. Drei Patienten erreichten den Endpunkt Dauerbeatmung vor Monat 12. Alle 3 Patienten erreichten eine Steigerung des CHOP-INTEND-Scores um mindestens 4 Punkte gegenüber Baseline.
d Umfasst Patienten, die in Monat 12 ausschliesslich oral ernährt wurden (insgesamt 28 Patienten), und solche mit kombinierter Ernährung (oral und Sonde) (insgesamt 6 Patienten).
Nach 12-monatiger Behandlung mit Evrysdi erfüllten 29 % (12/41) der Patienten das Kriterium des Sitzens ohne Unterstützung (BSID-III, Item 22), 93 % (38/41) hatten überlebt und 85 % (35/41) hatten ereignisfrei überlebt (ohne Dauerbeatmung). Die Ergebnisse zeigen eine klinisch bedeutsame Abweichung vom natürlichen Verlauf der unbehandelten infantilen SMA. Unbehandelte Patienten mit infantiler SMA wären nie in der Lage, frei zu sitzen, und nur bei 25 % wäre ein Überleben ohne Dauerbeatmung über ein Alter von 14 Monaten hinaus zu erwarten.
FIREFISH Teil 1
Die Wirksamkeit von Evrysdi bei Patienten mit Typ-1-SMA wird auch durch die Ergebnisse von FIREFISH Teil 1 gestützt. Die Baseline-Merkmale der 21 Patienten in Teil 1 entsprachen denen von symptomatischen Patienten mit Typ-1-SMA. Das mediane Alter bei Einschluss in die Studie betrug 6,7 Monate (3,3–6,9 Monate), und die mediane Zeitspanne zwischen Symptommanifestation und erster Dosis betrug 4,0 Monate (2,0–5,8 Monate).
Insgesamt 17 Patienten erhielten die therapeutische Dosis von Evrysdi (die für Teil 2 ausgewählte Dosis). Nach 12-monatiger Behandlung waren 41 % (7/17) dieser Patienten in der Lage, mindestens 5 Sekunden lang ohne Unterstützung zu sitzen (BSID-III, Item 22). Nach 24-monatiger Behandlung konnten 3 weitere der Patienten, welche die therapeutische Dosis erhielten, mindestens 5 Sekunden lang ohne Unterstützung sitzen, sodass insgesamt 10 Patienten (59 %) diesen motorischen Meilenstein erreichten.
Nach 12-monatiger Behandlung waren 90 % (19/21) der Patienten am Leben und ereignisfrei (ohne Dauerbeatmung) und hatten ein Alter von mindestens 15 Monaten erreicht. Nach mindestens 24-monatiger Behandlung waren 81 % (17/21) der Patienten am Leben und ereignisfrei und hatten ein Alter von 28 Monaten oder mehr (Median 32 Monate; 28-45 Monate) erreicht, siehe Abbildung 1. Drei Patienten verstarben während der Behandlung, ein weiterer verstarb 3,5 Monate nach dem Ende der Behandlung.
SMA mit späterem Krankheitsbeginn
Studie BP39055 (SUNFISH) ist eine 2-teilige, multizentrische Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit, Sicherheit, PK und PD von Evrysdi bei Patienten mit Typ-2- oder Typ-3-SMA im Alter von 2–25 Jahren. Teil 1 war der Dosisfindungsteil der Studie, Teil 2 der randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, konfirmatorische Teil. Patienten aus Teil 1 der Studie nahmen nicht an Teil 2 teil.
Der primäre Endpunkt war die Veränderung des MFM32-Scores (Motor Function Measure-32) gegenüber Baseline. Der MFM32 ermöglicht die Beurteilung eines breiten Spektrums motorischer Funktionen bei ganz unterschiedlichen SMA-Patienten. Der MFM32-Gesamtscore wird in Prozent (0 bis 100) des möglichen Höchstscores ausgedrückt, wobei höhere Scores für bessere motorische Funktion stehen. Der MFM32 misst motorische Funktionsfähigkeiten, die für wichtige Alltagstätigkeiten von Bedeutung sind. Kleine Veränderungen der motorischen Funktion können grosse Gewinne bzw. Verluste der Funktionsfähigkeit im Alltag bedeuten.
SUNFISH Teil 2
SUNFISH Teil 2 ist der randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Teil der SUNFISH-Studie mit 180 nicht-gehfähigen Patienten mit Typ-2- (71 %) oder Typ-3-SMA (29 %). Die Patienten erhielten nach Randomisierung im Verhältnis 2:1 entweder Evrysdi in der therapeutischen Dosierung (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung») oder Placebo. Die Randomisierung war nach Altersgruppen stratifiziert (2 bis 5, 6 bis 11, 12 bis 17 und 18 bis 25 Jahre).
Das mediane Alter der Patienten bei Behandlungsbeginn betrug 9,0 Jahre (2-25 Jahre); die mediane Zeitspanne vom Auftreten der ersten SMA-Symptome bis zum Behandlungsbeginn betrug 102,6 Monate (1-275 Monate). Von den 180 in die Studie eingeschlossenen Patienten waren 51 % weiblich, 67 % waren kaukasischer und 19 % asiatischer Abstammung. Bei Baseline lag bei 67 % der Patienten eine Skoliose vor (bei 32 % eine schwere Skoliose). Der mittlere Baseline-MFM32-Score der Patienten betrug 46,1, der mittlere RULM-Score (Revised Upper Limb Module) 20,1. Die demographischen Baseline-Merkmale der Patienten waren insgesamt ausgewogen zwischen der Evrysdi- und der Placebogruppe mit Ausnahme einer Unausgewogenheit bei Patienten mit Skoliose (63,3 % der Patienten in der Evrysdi- und 73,3 % in der Placebogruppe).
Die primäre Analyse in SUNFISH Teil 2, die Veränderung des MFM32-Gesamtscores in Monat 12 gegenüber Baseline, ergab einen klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Unterschied zwischen den mit Evrysdi behandelten Patienten und denen, die Placebo erhielten. Die Ergebnisse der Primäranalyse und der wichtigsten sekundären Endpunkte sind in Tabelle 5 und Abbildung 1 zusammengefasst.
Tabelle 5: Zusammenfassung der Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit SMA mit späterem Krankheitsbeginn nach 12-monatiger Behandlung (SUNFISH Teil 2)

Endpunkt

Evrysdi
(N = 120)

Placebo
(N = 60)

Primärer Endpunkt

Veränderung des MFM32-Gesamtscores1 nach 12 Monaten vs. Baseline
LS-Mittelwert (95-%-KI)

1,36
(0,61; 2,11)

-0,19
(-1,22; 0,84)

Unterschied zu Placebo
Schätzwert (95-%-KI)
p-Wert2

1,55
(0,30; 2,81)
0,0156

Sekundäre Endpunkte

Anteil Patienten mit Veränderung des MFM32-Gesamtscores1 um 3 oder mehr nach 12 Monaten vs. Baseline (95-%-KI)

38,3 %
(28,9; 47,6)

23,7 %
(12,0; 35,4)

Odds Ratio für das Gesamtansprechen (95-%-KI)
Angepasster (unangepasster) p-Wert3,4

2,35 (1,01; 5,44)
0,0469 (0,0469)

Veränderung des RULM-Gesamtscores5 nach 12 Monaten vs. Baseline
LS-Mittelwert (95-%-KI)

1,61
(1,00; 2,22)

0,02
(-0,83; 0,87)

Unterschied zu Placebo, Schätzwert (95-%-KI)
Angepasster (unangepasster) p-Wert2,4

1,59 (0,55; 2,62)
0,0469 (0,0028)

LS = Least Squares
1 Gemäss der Regel für fehlende Daten beim MFM32 wurden 6 Patienten von der Analyse ausgeschlossen (Evrysdi n = 115; Placebo-Kontrolle n = 59).
2 Datenanalyse nach einem gemischten Modell mit wiederholten Messungen mit Baseline-Gesamtscore, Behandlung, Termin, Altersgruppe, Behandlung-nach-Termin und Baseline-Wert-nach-Termin.
3 Datenanalyse mittels logistischer Regression für Baseline-Gesamtscore, Behandlung und Altersgruppe.
4 Der angepasste p-Wert wurde für die in die hierarchischen Tests einbezogenen Endpunkte ermittelt und auf der Grundlage aller p-Werte von Endpunkten in der hierarchischen Reihenfolge bis zum aktuellen Endpunkt abgeleitet. Unangepasste p-Werte wurden auf 5-%-Signifikanzniveau getestet.
5 Gemäss der Regel für fehlende Daten beim RULM wurden 3 Patienten von der Analyse ausgeschlossen (Evrysdi n = 119; Placebo-Kontrolle n = 58).
Nach Abschluss der 12-monatigen Behandlung erhielten 117 Patienten weiterhin Evrysdi. Zum Zeitpunkt der 24-Monats-Analyse zeigten diese während 24 Monaten behandelten Patienten zwischen Monat 12 und Monat 24 eine weitere Verbesserung ihrer motorischen Funktion. Die mittlere Veränderung gegenüber Baseline betrug beim MFM 32 1,83 (95-%-KI: 0,74-2,92) und beim RULM 2,79 (95-%-KI: 1,94-3,64).
Abbildung 1: Mittlere Veränderung (LS) gegenüber Baseline beim MFM32-Gesamtscore über 12 Monate in SUNFISH Teil 2

* Fehlerbalken zeichnen das 95%-Konfidenzintervall.
† Der MFM-Gesamtscore wurde gemäß dem Benutzerhandbuch berechnet und als Prozentsatz der maximal möglichen Punktzahl für die Skala ausgedrückt (d.h. die Summe der 32 Itemes Scores geteilt durch 96 und multipliziert mit 100).
SUNFISH Teil 1
Die Wirksamkeit von Evrysdi bei Patienten mit SMA mit späterem Krankheitsbeginn wird auch durch die Ergebnisse von Teil 1 von SUNFISH gestützt, dem Dosisfindungsteil der Studie. In Teil 1 wurden 51 Patienten mit Typ-2- und Typ-3-SMA im Alter von 2 bis 25 Jahren eingeschlossen (darunter 7 gehfähige Patienten). Nach 1-jähriger Behandlung mit der therapeutischen Dosis (der für Teil 2 ausgewählten Dosis) bestand eine klinisch bedeutsame Verbesserung der mittels MFM32 gemessenen motorischen Funktion mit einer mittleren Veränderung gegenüber Baseline um 2,7 Punkte (95-%-KI: 1,5; 3,8). Die Verbesserung beim MFM32 hatte auch nach 2 Jahren unter Evrysdi-Therapie Bestand (mittlere Veränderung um 2,7 Punkte [95-%-KI: 1,2; 4,2]).
In einer explorativen Analyse wurde die mittels MFM beurteilte motorische Funktion zwischen SUNFISH Teil 1 und einer historischen Kohorte mit natürlichem Krankheitsverlauf verglichen (gewichtet nach wichtigen prognostischen Faktoren). Die MFM-Gesamtveränderung gegenüber Baseline nach 1 Jahr und nach 2 Jahren war bei Patienten, die Evrysdi erhielten, grösser als in der natürlichen Verlaufskohorte (nach 1 Jahr: 2,7 Punkte Differenz; p<0,0001; nach 2 Jahren: 4,0 Punkte Differenz; p<0,0001). Die natürliche Verlaufskohorte zeigte eine Abnahme der motorischen Funktion, wie gemäss der natürlichen Progression der SMA zu erwarten ist (mittlere Veränderung nach 1 Jahr: -0,6 Punkte; nach 2 Jahren: -2,0 Punkte).
Anwendung bei vorbehandelten SMA-Patienten
Studie BP39054 (JEWELFISH) ist eine einarmige, unverblindete Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Verträglichkeit, PK und PD von Evrysdi bei Patienten mit infantiler SMA oder SMA mit späterem Krankheitsbeginn im Alter von 6 Monaten bis 60 Jahren, die zuvor andere SMA-Therapien erhalten haben (einschliesslich Nusinersen und Onasemnogene Abeparvovec). Zum Stichtag, 31. Juli 2020, waren von den 173 Patienten, die Evrysdi erhielten, 76 zuvor mit Nusinersen behandelt worden (9 Patienten mit Typ-1-SMA, 43 mit Typ-2-SMA und 24 mit Typ-3-SMA) und 14 Patienten waren zuvor mit Onasemnogen-Abeparvovec behandelt worden (4 Patienten mit Typ-1-SMA und 10 mit Typ-2-SMA).
Die SMN-Proteinwerte der Patienten nahmen nach 4-wöchiger Behandlung mit Evrysdi im Vergleich zu Baseline im Durchschnitt um mehr als das 2-Fache zu.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Parameter von Risdiplam wurden bei gesunden, erwachsenen Probanden sowie bei SMA-Patienten charakterisiert.
Nach Verabreichung von Evrysdi als Lösung zum Einnehmen verlief die PK von Risdiplam zwischen 0,6 und 18 mg etwa linear. Die PK von Risdiplam wird am besten beschrieben mit einem Populations-PK-Modell mit Resorption über drei Transit-Kompartimente, Disposition in zwei Kompartimenten und Elimination mit einer Kinetik erster Ordnung. Ein signifikanter Einfluss von Körpergewicht und Alter auf die PK wurde festgestellt.
Die geschätzte Exposition (mittlere AUC0-24h) bei Patienten mit infantiler SMA (Alter bei der Aufnahme: 2-7 Monate) unter der therapeutischen Dosis von 0,2 mg/kg einmal täglich betrug 1930 ng.h/ml. Die geschätzte Exposition bei Patienten mit späterem SMA-Krankheitsbeginn (Alter bei der Aufnahme: 2-25 Jahre) in der SUNFISH-Studie (Teil 2) unter der therapeutischen Dosis (0,25 mg/kg einmal täglich bei Patienten mit einem Körpergewicht von <20 kg; 5 mg einmal täglich für Patienten mit einem Körpergewicht von ≥20 kg) betrug 2070 ng.h/ml. Die ermittelte Höchstkonzentration (mittlere Cmax) betrug 194 ng/ml unter 0,2 mg/kg in FIREFISH und 120 ng/ml in SUNFISH Teil 2.
Absorption
Risdiplam wurde nach Verabreichung im Nüchternzustand rasch absorbiert; die Plasma-tmax betrug 1-4 Stunden nach der Einnahme.
In den klinischen Studien wurde Risdiplam während einer Morgenmahlzeit bzw. nach dem Stillen verabreicht.
Distribution
Die Schätzungen für die populationspharmakokinetischen Parameter betrugen 98 l für das scheinbare zentrale Verteilungsvolumen, 93 l für das periphere Volumen und 0,68 l/h für die interkompartimentale Clearance.
Risdiplam wird vorwiegend durch Serumalbumin gebunden, eine Bindung an Alpha-1-Säure-Glykoprotein findet nicht statt, und die freie Fraktion macht 11 % aus.
Metabolismus
Die Verstoffwechselung von Risdiplam erfolgt primär durch die Flavin-haltigen Monooxygenasen 1 und 3 (FMO1 und FMO3) sowie durch die CYP-Isoenzyme 1A1, 2J2, 3A4 und 3A7. Die Muttersubstanz war die vorwiegend im Plasma gefundene Verbindung; sie machte 83 % der zirkulierenden wirkstoffassoziierten Substanzen aus. Das pharmakologisch inaktive Stoffwechselprodukt M1 wurde als Hauptmetabolit in der Zirkulation identifiziert.
Elimination
Populations-PK-Analysen ergaben eine geschätzte apparente Clearance (Cl/F) von 2,6 l/h für Risdiplam. Die effektive Halbwertszeit von Risdiplam betrug bei SMA-Patienten etwa 50 Stunden.
Etwa 53 % der Dosis (14 % in Form von unverändertem Risdiplam) wurden mit dem Stuhl ausgeschieden und 28 % (8 % als unverändertes Risdiplam) mit dem Urin.
Leberfunktionsstörungen
Eine gering- bis mittelgradige Leberfunktionsstörung hatte keine Auswirkungen auf die PK von Risdiplam. Nach Verabreichung von 5 mg Risdiplam betrug die mittlere Ratio der Cmax und der AUC 0,95 bzw. 0,80 bei geringgradiger (n = 8) sowie 1,20 bzw. 1,08 bei mittelgradiger Leberfunktionsstörung (n = 8), verglichen mit ähnlichen, gesunden Kontrollpersonen (n = 10). Die Sicherheit und PK bei Patienten mit hochgradiger Leberfunktionsstörung sind bisher nicht untersucht worden.
Nierenfunktionsstörungen
Zur PK von Risdiplam bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sind keine Studien durchgeführt worden. Risdiplam wird zu einem geringen Teil (8 %) als unveränderte Substanz über die Nieren ausgeschieden.
Ältere Patienten
Zur PK von Evrysdi bei SMA-Patienten über 60 Jahren sind keine gesonderten Studien durchgeführt worden. SMA-Patienten bis 60 Jahre wurden in die JEWELFISH-Studie aufgenommen. Bis zu 69-jährige Personen ohne SMA wurden in die klinischen PK-Studien aufgenommen
Kinder und Jugendliche
Körpergewicht und Alter wurden in der Populations-PK-Analyse als Kovariaten identifiziert. Daher wird die Dosis nach Alter (unter und über 2 Jahren) und Gewicht (unter 20 kg) angepasst, um bei Patienten jeden Alters und Körpergewichts eine vergleichbare Exposition zu erzielen. Zu Patienten unter 2 Monaten liegen keine Daten vor.
Ethnische Abstammung
Es gab keine Unterschiede in der PK zwischen Personen japanischer und kaukasischer Abstammung.

Präklinische Daten

Mutagenität
Risdiplam war in einem bakteriellen Reverse-Mutations-Assay nicht mutagen. In Säugetierzellen in vitro sowie im Knochenmark von Ratten erhöhte Risdiplam die Zahl mikronukleierter Zellen. Eine Mikronukleus-Induktion im Knochenmark wurde in mehreren Toxizitätsstudien bei Ratten beobachtet, bei adulten wie bei juvenilen Tieren. Die Dosis ohne beobachtete schädliche Wirkungen (NOAEL; no observed adverse effect level) wurde studienübergreifend mit einer Exposition assoziiert, die etwa dem 1,5-Fachen der Exposition beim Menschen unter therapeutischen Dosen entspricht. Die Daten deuten darauf hin, dass dieser Effekt indirekt ist und infolge einer Interferenz von Risdiplam mit dem Zellzyklus von in Teilung begriffenen Zellen entsteht. Derselbe Effekt manifestiert sich auch in anderen Geweben mit hohem Zellumsatz mit Veränderungen in der Haut, im Gastrointestinaltrakt, in männlichen Keimzellen, im Knochenmark sowie als embryonale Toxizität. Risdiplam besitzt kein Potenzial zur direkten Schädigung der DNA.
Kanzerogenität
Derzeit läuft eine 2-jährige Studie zur Karzinogenität bei Ratten. Eine Studie zur Karzinogenität von Risdiplam bei rasH2-transgenen Mäusen ergab keine Hinweise auf ein tumorigenes Potenzial von Risdiplam; die Exposition der Tiere war hierbei bis zu 7-mal so hoch wie beim Menschen unter therapeutischer Dosierung.
Reproduktionstoxizität
In Studien mit trächtigen Ratten, die mit Risdiplam behandelt wurden, zeigte sich embryofetale Toxizität mit verringertem fetalem Gewicht und verzögerter Entwicklung. Die NOAEL-Dosis für diesen Effekt betrug etwa das Zweifache der Exposition, die bei Patienten unter der therapeutischen Dosis Risdiplam erreicht wird. In Studien mit trächtigen Kaninchen traten embryofetale Mortalität und dysmorphogene Effekte bei Expositionen auf, die auch mit mütterlicher Toxizität assoziiert sind. 4 Feten (4 %) aus 4 Würfen (22 %) entwickelten Hydrozephalie. Die NOAEL-Dosis hierfür betrug etwa das Vierfache der Exposition, die bei Patienten unter der therapeutischen Dosis Risdiplam erreicht wird.
In einer prä- und postnatalen Studie bei Ratten, die täglich Risdiplam erhielten, verursachte Risdiplam eine leichte Verlängerung der Trächtigkeit. Beim Überleben, Wachstum und der funktionellen (verhaltens- oder fortpflanzungsbezogenen) Leistung des Nachwuchses waren keine unerwünschten Wirkungen festzustellen.
Studien bei trächtigen Ratten ergaben, dass Risdiplam die Plazentaschranke passiert und in die Milch übergeht.
Weitere Daten
Die Behandlung mit Risdiplam ist mit Zellzyklusarrest in männlichen Keimzellen bei Ratten und Affen in Verbindung gebracht worden. Dieser Effekt führte zu degenerierten Spermatozyten, zur Degeneration/Nekrose des Samenkanalepithels und zu Oligo-/Aspermie im Nebenhoden. Bei jungen Ratten waren die Effekte bei einer Exposition zu beobachten, wie sie auch bei Patienten unter der therapeutischen Dosis Risdiplam erreicht wird. In einer diesbezüglichen Studie bei Ratten war jedoch keine Beeinträchtigung der männlichen Fertilität zu erkennen. Die Auswirkungen von Risdiplam auf die Spermien hängen wahrscheinlich mit einer Interferenz von Risdiplam mit dem Zellzyklus von in Teilung begriffenen Zellen zusammen und sind stadienspezifisch und reversibel. Bei Ratten und Affen wurden nach Anwendung von Risdiplam keine Auswirkungen auf die weiblichen Fortpflanzungsorgane festgestellt.
Auswirkung auf die Retinastruktur
Die Langzeitanwendung von Risdiplam bei Affen ergab Hinweise auf eine Auswirkung auf die Retina in Form einer Degeneration von Photorezeptoren mit Beginn an der Netzhautperipherie. Nach Beendigung der Behandlung erwiesen sich die Auswirkungen im Retinogramm als partiell reversibel, die Degeneration der Photorezeptoren jedoch war nicht reversibel. Die Effekte wurden mittels optischer Kohärenztomographie (OCT) und Elektroretinographie (ERG) überwacht. Der Effekt trat bei einer Exposition auf, die mehr als das Doppelte der Exposition beim Menschen unter therapeutischer Dosierung betrug.
Auswirkung auf Epithelgewebe
Auswirkungen auf die Histologie der Haut, des Larynx und der Augenlider sowie auf den Gastrointestinaltrakt zeigten sich bei Ratten und Affen, denen Risdiplam verabreicht wurde. Die Veränderungen setzten nach einer Behandlungsdauer von 2 Wochen und länger bei mehr als das 2-fache der menschlichen Exposition ein. Nach chronischer Anwendung über 39 Wochen bei Affen lag der NOAEL bei einer Exposition von etwa dem 2-fachen der durchschnittlichen Exposition beim Menschen unter therapeutischer Dosierung.
Auswirkung auf hämatologische Parameter
Im akuten Knochenmarks-Mikronukleus-Test bei Ratten wurde unter der hohen Dosisstufe, die zu einer 15-fach höheren Exposition als die durchschnittliche Exposition beim Menschen unter therapeutischer Dosierung führte, eine Reduktion des Verhältnisses polychromer (junger) zu normochromer (adulter) Erythrozyten um mehr als 50 % festgestellt, was auf eine erhebliche Knochenmarkstoxizität hindeutet. Bei längerer Behandlung von Ratten über 26 Wochen waren die Expositionsspannen zum NOAEL etwa beim 4-Fachen der durchschnittlichen Exposition beim Menschen unter therapeutischer Dosierung.
Studien bei juvenilen Tieren
Risdiplam wurde bei Ratten und Affen auf Toxizität bei chronischer Anwendung untersucht. Studien mit juvenilen Tieren ergaben bei einer mit der therapeutischen Dosierung beim Menschen vergleichbaren Exposition eine verringerte Nahrungsaufnahme, ein langsameres Wachstum und Anzeichen von Toxizität in den Fortpflanzungsorganen.
Im Hinblick auf die Toxizität, die nach Anwendung von Risdiplam in verschiedenen Organsystemen mit hohem Zellumsatz (Haut, Gastrointestinaltrakt, Knochenmark) auftritt, ergaben die tierexperimentellen Studien keine Hinweise auf Unterschiede in der Empfindlichkeit zwischen juvenilen, adoleszenten und adulten Tieren.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Evrysdi und den empfohlenen wiederverwendbaren Spritzen für die orale Verabreichung beobachtet.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Die gebrauchsfertige Lösung ist 64 Tage bei Lagerung im Kühlschrank (2-8 °C) haltbar.
Besondere Lagerungshinweise
Pulver:
Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
Nicht über 25 °C lagern.
Gebrauchsfertige Lösung zum Einnehmen:
Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
Die Flasche fest verschlossen halten und immer aufrecht lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
·Hinweise zur Beachtung vor, während und nach der Zubereitung der Lösung zum Einnehmen: Die Zubereitung der Lösung muss immer durch eine medizinische Fachperson wie z.B. Arzt oder Apotheker bzw. Ärztin oder Apothekerin erfolgen.
·Vermeiden Sie das Inhalieren von Evrysdi-Pulver. Beachten Sie die vor Ort geltenden Vorschriften und verwenden Sie geeignetes Equipment zur Zubereitung der Evrysdi-Lösung.
·Tragen Sie Handschuhe.
·Verwenden Sie das Pulver nicht, wenn das Verfallsdatum überschritten ist. Das Verfallsdatum des Pulvers ist auf dem Etikett der Flasche angegeben.
·Geben Sie die zubereitete Lösung nicht ab, wenn das «Gebrauchsfertige Lösung zum Einnehmen. Nicht mehr verwenden nach»-Datum, das auf dem Flaschenetikett und dem Umkarton steht, nach dem Verfallsdatum des verwendeten Pulvers liegt.
·Vermeiden Sie jeden Kontakt des Arzneimittels mit der Haut. Sollte dennoch Arzneimittel (Pulver oder Lösung) auf Ihre Haut gelangen, waschen Sie das Areal mit Wasser und Seife.
·Verwenden Sie das Arzneimittel nicht, wenn Teile des Packungsinhalts beschädigt sind oder fehlen.
·Verwenden Sie zur Zubereitung der Lösung gereinigtes Wasser oder Wasser für Injektionszwecke.
·Geben Sie keine wiederverwendbaren Spritzen für die orale Verabreichung zusätzlich zu den in der Packung enthaltenen ab.
·Mischen Sie Evrysdi nicht ins Essen oder in Flüssigkeiten (wie z.B. Milch oder Säuglingsmilch).
·Sie dürfen das Evrysdi aus der neuen Flasche nicht mit dem aus der bisher verwendeten Flasche vermischen.
Der Patient bzw. die Betreuungsperson muss vor der Abgabe der zubereiteten Lösung durch eine medizinische Fachperson instruiert werden, wie die verschriebene tägliche Dosis vorzubereiten und einzunehmen ist. (Eine Gebrauchsanleitung für Evrysdi findet sich in der Verpackung).
Zubereitung der Lösung zum Einnehmen
79 ml gereinigtes Wasser oder Wasser für Injektionszwecke werden in die Flasche mit Arzneimittel gegeben.
Der Flaschenadapter wird in den Flaschenhals eingedrückt.
Die Flasche wird nach festem Verschliessen 15 Sekunden lang geschüttelt.
Nach 10 Minuten Warten sollte eine klare Lösung vorliegen. Wenn nicht, wird die Flasche noch einmal gründlich 15 Sekunden lang geschüttelt.
Das «Gebrauchsfertige Lösung zum Einnehmen. Nicht mehr verwenden nach»-Datum 64 Tage nach der Zubereitung der Lösung soll berechnet werden. Der Tag der Zubereitung der Lösung gilt hierbei als Tag 0.
Das berechnete Datum soll auf dem Etikett der Flasche in das dafür vorgesehene Feld bei «Gebrauchsfertige Lösung zum Einnehmen. Nicht mehr verwenden nach (TT.MM.JJJJ)» eingetragen werden und zusätzlich auf das dafür vorgesehene Feld auf dem Umkarton.
Für die nähere Beschreibung liegt eine Anleitung zur Zubereitung für den Arzt oder Apotheker in der Packung bei.
Entsorgung unverbrauchter/nicht mehr haltbarer Arzneimittel
Die Freisetzung pharmazeutischer Substanzen in die Umwelt muss so gering wie möglich gehalten werden. Arzneimittel dürfen nicht im Abwasser entsorgt werden; die Entsorgung im Haushaltsabfall ist zu vermeiden.
Unverbrauchte/nicht mehr haltbare Arzneimittel sollten von der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) fachgerecht entsorgt werden.

Zulassungsnummer

67251 (Swissmedic).

Packungen

1 Flasche mit Pulver zur Herstellung von 80 ml Lösung zum Einnehmen (0,75 mg/ml Risdiplam) [A]
Die Packung enthält ausserdem 1 Flaschenadapter, 2 wiederverwendbare Spritzen für orale Verabreichung zu 6 ml und 2 wiederverwendbare Spritzen für orale Verabreichung zu 12 ml.

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

Stand der Information

April 2021.
Anleitung zur Zubereitung der Lösung (für medizinische Fachpersonen)
Evrysdi 0,75 mg/ml Risdiplam Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen
Die Evrysdi-Lösung zum Einnehmen muss vor der Abgabe von einer medizinischen Fachperson zubereitet werden.
(NUR FÜR MEDIZINISCHE FACHPERSONEN WIE Z.B. ARZT ODER APOTHEKER BZW. ÄRZTIN ODER APOTHEKERIN)

Eine Schachtel EVRYSDI enthält (s. Abbildung A):
1.1 Verschlusskappe
2.1 Flasche Evrysdi
3.2 wiederverwendbare Spritzen für orale Verabreichung à 12 ml (in Beuteln)
4.2 wiederverwendbare Spritzen für orale Verabreichung à 6 ml (in Beuteln)
5.1 Flaschenadapter zum Eindrücken
6.1 Information für Patientinnen und Patienten
7.1 Gebrauchsanleitung für Patientinnen und Patienten (nicht abgebildet)
8.1 Anleitung zur Zubereitung der Lösung für medizinische Fachpersonen (nicht abgebildet)

Abbildung A

Wichtige Hinweise zu Evrysdi
·Die Zubereitung der Lösung muss immer durch eine medizinische Fachperson wie z.B. Arzt oder Apotheker bzw. Ärztin oder Apothekerin erfolgen.
·Vermeiden Sie das Inhalieren von Evrysdi-Pulver. Beachten Sie die vor Ort geltenden Vorschriften und verwenden Sie geeignetes Equipment zur Zubereitung der Evrysdi-Lösung.
·Tragen Sie Handschuhe.
·Verwenden Sie das Pulver nicht, wenn das Verfallsdatum überschritten ist. Das Verfallsdatum des Pulvers ist auf dem Etikett der Flasche angegeben.
·Vermeiden Sie jeden Kontakt des Arzneimittels mit der Haut. Sollte dennoch Arzneimittel (Pulver oder Lösung) auf Ihre Haut gelangen, waschen Sie das Areal mit Wasser und Seife.
·Verwenden Sie das Arzneimittel nicht, wenn Teile des Packungsinhalts beschädigt sind oder fehlen.
·Verwenden Sie zur Zubereitung der Lösung gereinigtes Wasser oder Wasser für Injektionszwecke.
·Geben Sie keine wiederverwendbaren Spritzen für die orale Verabreichung zusätzlich zu den in der Packung enthaltenen ab.
·Geben Sie die zubereitete Lösung nicht ab, wenn das «Gebrauchsfertige Lösung zum Einnehmen. Nicht mehr verwenden nach»-Datum, das auf dem Flaschenetikett und dem Umkarton steht, nach dem Verfallsdatum des verwendeten Pulvers liegt.
·Der Patient bzw. die Betreuungsperson muss vor der Abgabe der zubereiteten Lösung durch eine medizinische Fachperson instruiert werden, wie die verschriebene tägliche Dosis vorzubereiten und einzunehmen ist.

Wie ist Evrysdi aufzubewahren?
·Bewahren Sie das Pulver (das noch nicht als Lösung zubereitete Arzneimittel) bei Raumtemperatur unter 25 °C im Umkarton auf, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.
·Bewahren Sie die Lösung (das als Lösung zubereitete Arzneimittel) im Kühlschrank bei 2-8 °C aufrecht stehend im Umkarton auf, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
·Bewahren Sie die Lösung zum Einnehmen in der Originalflasche, aufrecht stehend und mit fest verschlossener Kappe auf.

Zubereitung der Lösung

Abbildung B

Schritt 1
Klopfen Sie leicht auf den Flaschenboden, um das Pulver zu lockern (siehe Abbildung B).

Abbildung C

Schritt 2
Entfernen Sie die Verschlusskappe, indem Sie sie nach unten drücken und nach links (gegen den Uhrzeigersinn) abschrauben (siehe Abbildung C). Werfen Sie die Kappe nicht weg.

Abbildung D

Schritt 3
Geben Sie behutsam 79 ml gereinigtes Wasser oder Wasser für Injektionszwecke in die Flasche mit dem Arzneimittel (siehe Abbildung D).

Abbildung E

Schritt 4
Halten Sie die auf dem Tisch stehende Flasche mit einer Hand fest.
Setzen Sie mit der anderen Hand den Flaschenadapter zum Eindrücken in den Flaschenhals ein, indem Sie ihn herunterdrücken, bis er vollständig an der Lippe der Flasche anliegt (siehe Abbildung E).

Abbildung F

Schritt 5
Setzen Sie die Verschlusskappe wieder auf die Flasche. Drehen Sie die Kappe nach rechts (im Uhrzeigersinn), um die Flasche zu verschliessen.
Stellen Sie sicher, dass die Flasche fest verschlossen ist, und schütteln Sie sie gründlich 15 Sekunden lang (siehe Abbildung F).
Warten Sie 10 Minuten. Dann sollte eine klare Lösung vorliegen. Wenn nicht, schütteln Sie die Flasche noch einmal gründlich 15 Sekunden lang.

Abbildung G

Schritt 6
Berechnen Sie das «Nicht mehr verwenden nach»-Datum
64 Tage nach der Zubereitung der Lösung. (Anmerkung: Der Tag der Zubereitung der Lösung gilt hierbei als Tag 0. Wenn Sie beispielsweise die Lösung am 1. April zubereiten, ist das «Entsorgen am»-Datum der 4. Juni.).
Schreiben Sie das «Gebrauchsfertige Lösung zum Einnehmen. Nicht mehr verwenden nach»-Datum der Lösung auf das dafür vorgesehene Feld auf dem Etikett der Flasche (siehe Abbildung G) und auf dem Umkarton.
Legen Sie die Flasche zusammen mit den Spritzen (in Beuteln), der Information für Patientinnen und Patienten und der Gebrauchsanleitung wieder in den Umkarton. Bewahren Sie alles (Flasche aufrecht stehend!) im Kühlschrank auf.

Stand der Information: April 2021.

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