Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Inrebic sollte nur unter Aufsicht von Ärzten initiiert und überwacht werden, die in der Anwendung von Krebsmedikamenten erfahren sind.
Vor Beginn der Behandlung
Patienten, die vor Beginn der Inrebic-Behandlung mit Ruxolitinib behandelt werden, müssen die Ruxolitinib-Behandlung stufenweise ausschleichen und absetzen.
Folgende Blutuntersuchungen sind vor Beginn der Inrebic-Behandlung und in regelmässigen Abständen während der Behandlung sowie beim Vorliegen einer entsprechenden klinischen Indikation durchzuführen (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
-Thiamin (Vitamin B1)-Spiegel
-Vollständiges Blutbild mit Thrombozyten
-Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN) und Kreatinin
-Leberwerte
-Amylase und Lipase
Bei Patienten mit Thiaminmangel darf nicht mit Inrebic begonnen werden; Thiamin muss vor dem Behandlungsbeginn supplementiert werden. Der Beginn einer Behandlung mit Inrebic wird bei Patienten mit einem Ausgangswert der Thrombozytenzahl von < 50 x 109/l und einer ANC von < 1,0 x 109/l nicht empfohlen.
Dosierung
Bei Patienten mit einer Ausgangsthrombozytenzahl von ≥50 x 109/l beträgt die empfohlene Dosierung von Inrebic 400 mg (4 x 100 mg) oral einmal täglich.
Inrebic kann zu einer Mahlzeit oder unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden. Die Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit kann die Häufigkeit von Übelkeit und Erbrechen verringern.
Es wird empfohlen, in den ersten 8 Wochen der Behandlung prophylaktische Antiemetika gemäss lokaler Praxis zu verwenden und danach wie klinisch indiziert fortzusetzen (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" ).
Wird die Einnahme einer Dosis Inrebic versäumt, ist die nächste geplante Dosis am darauffolgenden Tag einzunehmen. Es sollten keine zusätzlichen Kapseln eingenommen werden, um die versäumte Dosis auszugleichen.
Dosisanpassung nach unerwünschten Wirkungen/Interaktionen
Dosisanpassung bei gleichzeitiger Anwendung von starken CYP3A4 Inhibitoren
Wenn die gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4 Inhibitoren nicht vermieden werden kann, sollte die Dosis von Inrebic auf 200 mg reduziert werden. Die Patienten sollten sorgfältig (z.B. mindestens wöchentlich) in Bezug auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden. In Fällen, in denen die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4 Inhibitors beendet wird, sollte die Inrebic-Dosis in den ersten zwei Wochen nach dem Absetzen des CYP3A4 Inhibitors auf 300 mg einmal täglich und anschliessend je nach Verträglichkeit auf 400 mg einmal täglich erhöht werden (siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" und "Interaktionen" ).
Dosisanpassung bei unerwünschten Wirkungen
Dosisänderungen für hämatologische Toxizitäten, nicht-hämatologische Toxizitäten und die Behandlung der Wernicke-Enzephalopathie (WE) sind in Tabelle 1 dargestellt. Bei Patienten, die eine Dosis von 200 mg täglich nicht vertragen, ist Inrebic abzusetzen. Siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" für andere Risikominderungsstrategien.
Tabelle 1: Dosisanpassungen bei hämatologischen, nicht hämatologischen behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen und Management der Wernicke-Enzephalopathie

Hämatologische        Dosisreduktion
Toxizität             
Thrombozytopenie      Unterbruch der Behandlung mit Inrebic bis die Thrombozytopenie auf ≤ Grad 2
Grad 3 mit aktiver    (Thrombozytenzahl < 75 x 109/l) oder den Ausgangswert zurückgekehrt ist.
Blutung (Thrombozyte  Wiederaufnahme der Behandlung mit einer täglichen Dosierung, die 100 mg
nzahl < 50 x 109/l)   unter der zuletzt verabreichten Dosis liegt.
oder Thrombozytopeni  
e Grad 4 (Thrombozyt  
enzahl < 25 x 109/l)  
Neutropenie Grad      Unterbruch der Behandlung mit Inrebic bis die Neutropenie auf ≤ Grad 2 (ANC
4(absolute Neutrophi  < 1,5 x 109/l) oder den Ausgangswert zurückgekehrt ist. Wiederaufnahme der
lenzahl [ANC] < 0,5   Behandlung mit einer täglichen Dosierung, die 100 mg unter der zuletzt
x 109/l)              verabreichten Dosis liegt. Granulozyten-Wachstumsfaktoren können nach
                      Ermessen des Arztes verwendet werden.
Anämie ≥ Grad 3,      Unterbruch der Behandlung mit Inrebic bis der Hämoglobinwert auf ≤ Grad 2
Transfusion angezeig  (Hämoglobinwert < 10,0 g/dl) oder den Ausgangswert zurückgekehrt ist.
t (Hämoglobinwert <   Wiederaufnahme der Behandlung mit einer täglichen Dosierung, die 100 mg
8,0 g/dl)             unter der zuletzt verabreichten Dosis liegt.
Wiederauftreten       Abbruch der Behandlung mit Inrebic nach Ermessen des Arztes.
einer hämatologische  
n Toxizität Grad 4    
Nicht-hämatologische  Dosisreduktion
 Toxizität            
Übelkeit, Erbrechen   Unterbruch der Behandlung mit Inrebic bis zum Abklingen auf ≤ Grad 1 oder
oder Durchfall (je    der Ausgangszustand erreicht ist. Wiederaufnahme der Behandlung mit einer
≥ Grad 3), die        täglichen Dosierung, die 100 mg unter der zuletzt verabreichten Dosis liegt.
nicht innerhalb von   
48 Stunden auf        
unterstützende        
Massnahmen reagieren  
.                     
ALT/ AST ≥ Grad 3     Unterbruch der Behandlung mit Inrebic bis die Werte von ALT/ AST oder
(> 5,0 bis 20,0 x     Bilirubin auf ≤ Grad 1 (AST/ALT (> ULN*-3,0 x ULN*)) oder Bilirubin (>
ULN*) oder Bilirubin  ULN*-1,5 x ULN*) oder den Ausgangswert zurückgekehrt ist. Wiederaufnahme der
 ≥ Grad 3 (> 3,0      Behandlung mit einer täglichen Dosierung, die 100 mg unter der zuletzt
bis 10,0 x ULN*)      verabreichten Dosis liegt. Überprüfung der Werte für ALT, AST oder Bilirubin
                      (gesamt und direkt) alle 2 Wochen für mindestens 3 Monate nach der
                      Dosisreduktion. Bei erneutem Anstieg auf ≥ Grad 3 ist die Behandlung mit
                      Inrebic abzubrechen.
Amylase / Lipase ≥    Unterbruch der Behandlung mit Inrebic bis die Werte für Amylase / Lipase auf
Grad 3 (> 2,0 bis     Grad 1 (> ULN* - 1,5 x ULN*) oder den Ausgangswert zurückgekehrt sind.
5,0 x ULN*)           Wiederaufnahme der Behandlung mit einer täglichen Dosierung, die 100 mg
                      unter der zuletzt verabreichten Dosis liegt. Überprüfung der Werte für
                      Amylase / Lipase alle 2 Wochen für mindestens 3 Monate nach der
                      Dosisreduktion. Bei erneutem Anstieg auf ≥ Grad 3 ist die Behandlung mit
                      Inrebic abzubrechen.
Andere nicht-hämatol  Unterbruch der Behandlung mit Inrebic bis zum Abklingen auf ≤ Grad 1 oder
ogische Toxizitäten   der Ausgangszustand erreicht ist. Wiederaufnahme der Behandlung mit einer
≥ Grad 3              täglichen Dosierung, die 100 mg unter der zuletzt verabreichten Dosis liegt.
Management des        Dosisreduktion
Thiaminspiegels und   
der Wernicke Enzepha  
lopathie              
Bei Thiamin-Werten    Unterbruch der Behandlung mit Inrebic. Täglich 100 mg Thiamin oral
< Normbereich aber    verabreichen, bis der Thiaminwert wieder im Normalbereich liegt.
≥30 nmol/l ohne       Wiederaufnahme der Behandlung mit Inrebic erwägen, wenn der Thiaminwert im
Anzeichen oder        Normalbereich liegt.
Symptome von WE       
Bei Thiamin-Werten    Unterbruch der Behandlung mit Inrebic. Behandlung mit parenteralem Thiamin
< 30 nmol/l ohne      in therapeutischen Dosierungen einleiten, bis der Thiaminwert wieder im
Anzeichen oder        Normalbereich liegt. Wiederaufnahme der Behandlung mit Inrebic erwägen, wenn
Symptome von WE       der Thiaminwert im Normalbereich liegt.
Bei Anzeichen oder    Unterbruch der Behandlung mit Inrebic und sofortige Verabreichung von
Symptomen von WE      parenteralem Thiamin in therapeutischer Dosierung.
unabhängig vom        
Thiaminwert           

 
*ULN (Upper Limit of Normal; obere Normgrenze)
Schrittweise Steigerung nach (vorheriger) Dosisreduktion
Falls es unter der Behandlung mit Inrebic zu einer Dosisreduktion aufgrund einer unerwünschten Wirkung kommt, sollte die unerwünschte Wirkung zuerst effektiv behandelt werden. Vor einer erneuten Behandlungsaufnahme sollte die unerwünschte Wirkung für mindestens 28 Tage beseitigt sein. Die Dosis kann schrittweise erhöht werden, das heisst pro Monat wird um eine Dosisstufe erhöht bis die ursprüngliche Dosierung wieder erreicht ist. Eine schrittweise Dosissteigerung wird nicht empfohlen, wenn die Dosisreduktion auf eine nicht-hämatologische Toxizität mit Grad 4, oder ≥ Grad 3 ALT, AST oder eine Erhöhung des Gesamtbilirubins, oder das Wiederauftreten einer hämatologischen Toxizität mit Grad 4 zurückzuführen ist.
Patienten mit Einschränkung der Leberfunktion
Die Pharmakokinetik von Inrebic wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Gesamtbilirubin > 3 x oberer Normalwert (ULN) und beliebigem AST-Wert) nicht untersucht. Die Anwendung von Inrebic ist bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion zu vermeiden (Child-Pugh Class C oder Gesamtbilirubin > 3-Fachen des ULNs und jegliche Erhöhung des AST Wertes). Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Änderung der Ausgangsdosis erforderlich. Siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
Patienten mit Einschränkung der Nierenfunktion
Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance (CLcr) 15 ml/min bis 29 ml/min nach der Schätzung anhand der Cockcroft-Gault (C-G)-Gleichung) ist die Inrebic-Dosis auf 200 mg einmal täglich zu reduzieren.
Keine Anpassung der Anfangsdosis wird bei Patienten mit leichter bis mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (CLcr 30 ml/min bis 89 ml/min nach C-G) empfohlen. Aufgrund einer möglichen Verstärkung der Exposition ist bei Patienten mit vorbestehender mässiger Einschränkung der Nierenfunktion eine intensivere Sicherheitsüberwachung erforderlich und bei Bedarf sind Dosisanpassungen auf der Grundlage von unerwünschten Wirkungen vorzunehmen. Siehe Rubrik "Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen" .
Ältere Patienten
Für ältere Patienten (> 65 Jahre) werden keine zusätzlichen Dosisanpassungen empfohlen. Die Erfahrung in der Altersgruppe von 75 Jahren und älter ist begrenzt. In klinischen Studien waren 13,8 % (28/203) der mit Inrebic behandelten Patienten 75 Jahre und älter, wobei schwerwiegende Nebenwirkungen und Nebenwirkungen, die zum Abbruch der Behandlung führten, häufiger auftraten.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Inrebic bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahren) ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.