Pharmakokinetik

Talimogen laherparepvec ist ein genetisch modifiziertes, replikationsfähiges HSV-1-Virus. Deshalb werden dessen Pharmakokinetik und Biodistribution durch die intraläsionale Injektionsstelle, die tumor-selektive Replikation und die Freisetzung aus Tumorgewebe gesteuert.
Absorption
Die zelluläre Aufnahme von Talimogen laherparepvec erfolgt durch HSV-1-Rezeptoren auf Tumor- und nicht-tumorösen Zellen nach lokaler Injektion in Tumore. Da Talimogen laherparepvec injiziert wird und intratumoral repliziert, sind die Bioverfügbarkeit und die systemische Konzentration von Talimogen laherparepvec nicht prädiktiv für die Wirkstoffaktivität und wurden deshalb nicht berechnet.
Metabolismus und Elimination
Talimogen laherparepvec wird durch generelle Wirtsabwehrmechanismen (z.B. Autophagie, adaptive Immunantworten) eliminiert. Talimogen laherparepvec wird durch die für Proteine und DNA typischen endogenen katabolen Stoffwechselwege abgebaut. Wie bei anderen Wildtyp-HSV-1-Infektionen kann ein latenter Pool an Talimogen laherparepvec-DNA in neuronalen Zellkörpern persistieren, welche die Injektionsstellen innervieren. Das Auftreten einer latenten Infektion mit Talimogen laherparepvec ist deshalb nicht auszuschliessen.
Biodistribution (im Körper) und Virusausscheidung (Exkretion/Sekretion)
Die DNA von Talimogen laherparepvec wurde mit einem hoch sensitiven und spezifischen qPCR-Assay quantifiziert, der nicht mit dem viralen Infektionsrisiko korrelieren muss. In klinischen Studien wurde Talimogen laherparepvec bei ausgewählten Patienten auch mittels Assays zur viralen Infektiosität an der Injektionsstelle und in einigen Fällen an potenziellen Herpesläsionen quantifiziert.
Klinische Biodistribution, Elimination und Ausscheidung
Die Biodistribution und Ausscheidung von intraläsional verabreichtem Talimogen laherparepvec wurden in einer klinischen Studie untersucht, bei der die Konzentration von Talimogen laherparepvec-DNA im Blut, im Urin, an der Injektionsstelle, an der Aussenseite der Okklusivverbände, in der Mundschleimhaut und Anogenitalregion und an den mutmasslichen Herpesläsionen gemessen wurde. 60 Patienten mit Melanom erhielten IMLYGIC als intraläsionale Injektion mit derselben Dosierung und demselben Behandlungsschema wie in der pivotalen Studie (siehe «Klinische Wirksamkeit und Sicherheit»). Während der Behandlung wurden Proben der Okklusivverbände gesammelt. Blut- und Urinproben wurden während der Behandlung und bis zu 30 Tage nach Ende der Behandlung gesammelt. Proben von Injektionsstelle, Mundschleimhaut und Anogenitalregion wurden während der Behandlung und bis zu 60 Tage nach Ende der Behandlung entnommen. Proben von mutmasslichen Herpesläsionen wurden immer dann entnommen, wenn beim Patienten Läsionen auftraten, die möglicherweise durch Herpes verursacht wurden. Wenn die qPCR Untersuchung für Talimogen laherparepvec positiv war, wurde ein TCID50-Assay durchgeführt, um die virale Infektiosität zu messen. Bei den 60 behandelten Patienten zeigten die Daten, dass die Talimogen laherparepvec-DNA während der Studie an allen Stellen vorhanden war (siehe Tabelle 5).
Tabelle 5: Patienten mit nachweisbarer DNA während der Behandlung

aFür die Anogenitalregion wurden 26 Patienten auf IMLYGIC-DNA getestet.
Der Anteil der Proben und Probanden mit Talimogen laherparepvec-DNA war im Behandlungszyklus 2 am höchsten für Blut, Urin, Injektionsstelle und Okklusivverbände, im Behandlungszyklus 1 am höchsten für die Mundschleimhaut und in den Zyklen 1 und 2 am höchsten für die Anogenitalregion. Bei den Patienten mit nachweisbarer Talimogen laherparepvec-DNA in Blut, Urin, Mundschleimhaut und Anogenitalregion enthielt 30 Tage nach Ende der Behandlung keine der Proben nachweisbare Talimogen laherparepvec-DNA. Bei Patienten mit nachweisbarer DNA in den behandelten Läsionen war 60 Tage nach Ende der Behandlung in keiner Probe Talimogen laherparepvec-DNA nachweisbar.
Insgesamt wiesen 3 von 19 Patienten mit Läsionen, die möglicherweise durch Herpes verursacht wurden, zu jeder Zeit während der Studie Talimogen laherparepvec-DNA auf.
Bei Talimogen laherparepvec-DNA-positiven Proben von Injektionsstelle, Okklusivverbänden, Mundschleimhaut, Anogenitalregion und mutmasslichen Herpesläsionen wurde die Virenaktivität gemessen. In keiner der Proben von Okklusivverbänden, Mundschleimhaut, Anogenitalregion und mutmasslichen Herpesläsionen war eine Virenaktivität nachweisbar. Ein infektiöses Talimogen laherparepvec-Virus wurde bei 7 (11% der) Patienten zu mehreren Zeitpunkten der Studie an der Injektionsstelle festgestellt; nach dem Behandlungszyklus 2 oder nach Ende der Behandlung war keine der Proben positiv für eine virale Infektiosität.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es wurden keine pharmakokinetischen Studien zur Anwendung von Talimogen laherparepvec in speziellen Patientengruppen durchgeführt.