Interactions

Une coadministration ou une administration séquentielle prévue d’autres substances ou traitements qui peuvent augmenter la probabilité ou la gravité des effets toxiques (par le biais d’interactions pharmacodynamiques ou pharmacocinétiques) nécessite une évaluation individuelle minutieuse des avantages attendus et des risques. Les patients recevant une telle combinaison doivent être suivis de près pour détecter tout signe de toxicité et permettre une intervention rapide. Les patients traités avec du cyclophosphamide et des agents qui réduisent son activation doivent être suivis pour établir une réduction potentielle de l’efficacité thérapeutique et le besoin d’un ajustement de la dose.
Interactions affectant l’action pharmacocinétique du cyclophosphamide et de ses métabolites
L’activation réduite du cyclophosphamide peut altérer l’efficacité du traitement au cyclophosphamide. Les substances qui retardent l’activation du cyclophosphamide sont, entre autres : Aprepitant, bupropion, chloramphenicol, fluconazole, itraconazole, prasugrel, sulfonamides, busulfan, ciprofloxacine et thiotépa.
Les antifongiques azolés (fluconazole, itraconazole) sont connus pour inhiber les enzymes du cytochrome P450 (métabolisant le cyclophosphamide). Des rapports indiquent que l’exposition aux produits de dégradation toxiques du cyclophosphamide est plus grande chez les patients sous itraconazole.
Busulfan: On a rapporté une réduction de la clairance du cyclophosphamide et une prolongation de la demi-vie chez les patients qui reçoivent une dose élevée de cyclophosphamide moins de 24 heures après une dose élevée de busulfan.
Fluorochinolone: L’administration préalable de fluoroquinolones comme la ciprofloxacine (notamment lors d’un conditionnement préalable à une transplantation de moelle osseuse) peut diminuer l’efficacité du cyclophosphamide et entraîner la réapparition de la maladie sous-jacente.
Thiotépa: Une forte inhibition de la bioactivation du cyclophosphamide par thiotépa a été rapportée lors d’une chimiothérapie à haute doses, lorsque l’administration de thiotépa avait eu lieu une heure avant celle du cyclophosphamide. L’ordre de l’administration et le délai entre les administrations de ces deux substances pourraient avoir une importance critique dans un tel cas.
Le cyclophosphamide est une pro-drogue. Les inhibiteurs du CYP2B6 et du CYP3A4 comme la névirapine ou le ritonavir peuvent diminuer l’effet du cyclophosphamide. Lors d’une comédication avec des inhibiteurs, p. ex. le jus de pamplemousse, l’effet du cyclophosphamide peut être diminué ou sa toxicité peut être accentuée.
Un accroissement de la concentration des métabolites cytotoxiques est possible avec: Allopurinol, hydrate de chloral, cimétidine, disulfiram, glyceraldéhyde, inducteurs d’enzymes microsomales hépatiques et extrahépatiques humaines (p.ex. enzymes cytochrome P450) et inhibiteurs de protéase.
Lors de l’administration simultanée de cyclophosphamide et d’allopurinol ou d’hydrochlorothiazide, l’action myélosuppressive peut être renforcée.
Inducteurs d’enzymes microsomales hépatiques et extrahépatiques humaines (p.ex. enzymes cytochrome P450) : Le potentiel d’induction d’enzymes microsomales hépatiques et extrahépatiques doit être pris en considération en cas de traitement préalable ou concomitant avec des substances connues pour leur pouvoir inducteur d’une activité accrue de tels enzymes, comme la rifampine, le phenobarbital, la primidone, les benzodiazépines, la carbamazépine, le phenytoin, le millepertuis, et les corticostéroïdes.
Inhibiteurs de protéase: l’usage concomitant d’inhibiteurs de protéase peut augmenter la concentration de métabolites cytotoxiques. On a établi que l’utilisation de régimes à base d’inhibiteurs de protéase est associé à une incidence supérieure d’infections et de neutropénies chez les patients recevant cyclophosphamide, doxorubicine, et étoposide (CDE) par rapport à un régime sur base de NNRTI.
Ondansétron: On a rapporté des cas d’interaction pharmacocinétique entre l’ondansétron et le cyclophosphamide à forte dose, produisant une réduction de la surface sous la courbe du cyclophosphamide.
Interactions pharmacodynamiques et interactions de mécanismes inconnus affectant l’usage du cyclophosphamide
L’usage combiné ou séquentiel du cyclophosphamide et d’autres agents de toxicité similaire peut causer des effets toxiques combinés accrus.
Une hématotoxicité et/ou une immunosuppression accrue peut être le résultat d’un effet combiné du cyclophosphamide et de, par exemple : Inhibiteurs ACE, natalizumab, paclitaxel, diurétiques thiazidiques, ou zidovudine.
Une hématotoxicité accrue a été rapportée lorsque le cyclophosphamide est administré après une perfusion de paclitaxel. Les inhibiteurs ACE peuvent causer une leucopénie.
Une cardiotoxicité accrue peut être causée par l’effet combiné du cyclophosphamide et, par exemple, anthracyclines, cytarabine, pentostatine, ou trastuzumab.
On suppose qu’une radiothérapie préalable de la région cardiaque renforce également l’effet cardiotoxique. L’administration le même jour de cyclophosphamide à hautes doses et de cytarabine (à intervalle très court) peut potentialiser les effets cardiotoxiques des deux substances.
Une toxicité pulmonaire accrue peut être causée par un effet combiné du cyclophosphamide et, par exemple, amiodarone, G-CSF, GM-CSF (voir «Mises en gardes et précautions»).
Une néphrotoxicité accrue peut être le résultat d’un effet combiné du cyclophosphamide et, par exemple, amphotéricine B ou indométacine. L’administration simultanée d’indométacine ne doit être faite qu’avec la plus grande prudence car une intoxication aiguë par l’eau a été observée dans un cas isolé.
Accroissement d’autres toxicités
Azathioprine: Une interaction possible avec l’azathioprine qui a provoqué un risque d’hépatotoxicité (nécrose hépatique) a été observée chez 3 patients prétraités par l’azathioprine après l’administration de cyclophosphamide.
Busulfane: Chez les patients traités par cyclophosphamide à hautes doses, la clairance et la demi-vie d’élimination du cyclophosphamide sont plus longues s’ils ont été traités moins de 24 heures auparavant par du busulfane à hautes doses. Cet effet peut conduire à une incidence accrue de VOD (veno occlusive disease) et d’inflammation des muqueuses.
Inhibiteurs de protéase : incidence accrue de mucosites.
Autres interactions
Alcool: Une activité antitumorale réduite a été observée chez les animaux ayant des tumeurs en cas de consommation d’éthanol (alcool) et d’administration orale à faible dose concomitante de cyclophosphamide.
Chez certains patients, l’alcool peut augmenter les vomissements et nausées induites par le cyclophosphamide.
Etanercept: Chez les patients atteints de granulomatose de Wegener, l’addition d’étanercept au traitement standard, y compris le cyclophosphamide, est associé à une incidence accrue de malignités solides non-cutanées.
Métronidazole : Un cas d’encéphalopathie aiguë a été rapporté chez un patient recevant du cyclophosphamide et du métronidazole. Le lien de cause à effet n’est pas clair. Dans une étude animale, la combinaison de cyclophosphamide et de métronidazole a été associée à une toxicité accrue du cyclophosphamide.
Tamoxifène: L’usage concomitant du tamoxifen et de la chimiothérapie peut accroître le risque de complications thrombo-emboliques.
Interactions affectant la pharmacocinétique et/ou les effets d’autres médicaments
Bupropione: La métabolisation du cyclophosphamide par CYP2B6 peut inhiber la métabolisation du bupropione.
Coumarines: Un effet accru ainsi qu’un effet réduit de la warfarine ont été rapportés chez des patients recevant warfarine et cyclophosphamide.
Cyclosporine: Les patients qui ont reçu simultanément du cyclophosphamide et de la cyclosporine ont une concentration sérique de cyclosporine plus faible que les patients qui ont reçu uniquement de la cyclosporine. Cette interaction peut entraîner une incidence accrue de réactions du greffon contre l’hôte.
Relaxants musculaires dépolarisants: L’administration concomitante de myorelaxants dépolarisants (par ex. chlorure de suxaméthonium) peut conduire à une apnée durable, le cyclophosphamide diminuant la concentration de pseudocholinestérase. Si un patient a été traité avec du cyclophosphamide dans les 10 jours d’une anesthésie générale, l’anesthésiste doit être prévenu.
Digoxine, βacétyldigoxine: On a rapporté un affaiblissement de l’absorption intestinale de comprimés de digoxine et de βacétyldigoxine par le traitement cytotoxique.
Vaccins: L’effet immunosuppresseur du cyclophosphamide peut réduire la réaction aux vaccins. L’usage de vaccins vivants peut provoquer des infections induites par le vaccin (voir «Mises en gardes et précautions»).
Vérapamil: On a rapporté un affaiblissement de l’absorption intestinale de vérapamil administré oralement par le traitement cytotoxique.
Sulfonylurées: Lors de l’administration simultanée de sulfonylurées, la baisse de la glycémie peut être renforcée.