Pharmacocinétique

Absorption
Le cyclophosphamide est absorbé presque entièrement par le tractus gastro-intestinal.
La biodisponibilité après administration orale est proche de 100% de celle après administration intraveineuse. Après une prise orale, les concentrations plasmatiques maximales du cyclophosphamide sont obtenues en 0,25 – 3 heures et celles des métabolites actifs en 2 – 4 heures environ. Après une administration intraveineuse, les métabolites actifs du cyclophosphamide atteignent leurs concentrations plasmatiques maximales en 2 – 4 heures.
On ne dispose d’aucune donnée sur l’incidence de l’alimentation sur l’absorption du cyclophosphamide.
 
Distribution
Le cyclophosphamide et ses métabolites se distribuent dans les tissus et les organes corporels, y compris le cerveau. Le volume de distribution est de 0,5 – 0,8 l/kg.
Chez des patients atteints de tumeurs cérébrales, une partie de la substance a traversé la barrière hémato-encéphalique et a pu être détectée dans le liquide céphalo-rachidien. Les pics de concentration ont été moitié moins élevés que ceux dans le plasma.
A l’aide de la spectrométrie de masse, on a pu déceler du cyclophosphamide inchangé dans le lait maternel. Le cyclophosphamide franchit la barrière placentaire. Dans le liquide amniotique, on a mesuré une concentration correspondant à environ 25% des valeurs plasmatiques. Les concentrations dans l’ascite, la bile et la salive évoluent parallèlement aux concentrations plasmatiques.
Le cyclophosphamide est lié à environ 20% aux protéines plasmatiques et ses métabolites le sont en partie davantage. Des mesures effectuées chez un patient ont montré une liaison aux protéines respectivement de 39% et 67% pour les métabolites moutarde phosphoramide et moutarde norazotée.
 
Métabolisme
Le cyclophosphamide inactif est hydroxylé dans une première étape en 4-hydroxy-cyclophosphamide. Ce processus est essentiellement catalysé par le CYP2B6 et CYP3A4. Par ouverture du cycle, le 4-hydroxy-cyclophosphamide se transforme en aldophosphamide. Le métabolisme ultérieur de l’aldophosphamide consiste en une scission spontanée de l’acroléine en moutarde phosphoramide active. En alternative, l’aldophosphamide peut être oxydé en carboxyphosphamide inactif. Le produit final est la moutarde norazotée.
 
Élimination
Après une administration intraveineuse unique de cyclophosphamide, la concentration plasmatique du cyclophosphamide et de ses métabolites diminue très rapidement dans les premières 24 heures, bien qu’il soit possible de mesurer des concentrations plasmatiques jusqu’à 72 heures après l’injection. La demi-vie sérique du cyclophosphamide est de 6 – 9 heures et celle du métabolite, la moutarde phosphoramide, de 8,7 heures.
Le cyclophosphamide et ses métabolites sont éliminés en majeure partie par les reins. L’excrétion rénale cumulée du cyclophosphamide et de ses métabolites correspond à environ 60% de la dose administrée. Moins de 20% sont excrétés sous forme de cyclophosphamide inchangé.
La clearance rénale est de 5 – 11 ml/min.
 
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
Chez les patients insuffisants rénaux, les concentrations plasmatiques des métabolites du cyclophosphamide peuvent être augmentées et les demi-vies du cyclophosphamide et de la moutarde phosphoramide peuvent être prolongées.
Le cyclophosphamide est dialysable. Environ 70% de la dose de cyclophosphamide sont retrouvées dans le dialysat, après une dialyse de 6 heures. La clearance de dialyse est, selon les études, de 78 ml/min ou de 194 ml/min.
 
Insuffisance hépatique
Les patients insuffisants hépatiques (pseudocholinestérase < 3000 U/l) présentent en comparaison aux patients ayant une fonction hépatique normale, une biotransformation retardée du cyclophosphamide avec un allongement de la demi-vie d’élimination.