Données précliniques

Un allongement de l'intervalle QT à l'ECG, vraisemblablement dû à une inhibition du canal potassique à rectification retardée (IKr, HERG), a été observé dans les études animales. Cependant, le sertindole n'entraîne pas l'apparition de post-dépolarisations précoces sur les fibres cardiaques de lapin et sur les fibres de Purkinje de chien. Les post-dépolarisations précoces sont considérées comme le facteur essentiel de déclenchement des torsades de pointes. Le sertindole n'a pas induit d'arythmies ventriculaires à type de torsades de pointes sur le cœur de lapin après ablation du noeud auriculo-ventriculaire, même en présence d'une sévère hypokaliémie induite expérimentalement (1,5 mmol/l) et d'une bradycardie.
Toxicité sur la reproduction
Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Des anomalies viscérales et squelettiques du lapin ont été observées à des doses toxiques pour la mère de 3 mg/kg.
L'administration orale de sertindole à des souris et des rats a résulté en une diminution de la fertilité des mâles adultes, après des doses de ≥ 0,14 mg/kg, soit une exposition systémique plus faible que/égale à celle attendue chez l'être humain. La baisse de la fertilité des mâles adultes, réversible en l'espace de sept semaines, est probablement due à un effet antagoniste sur l'adrénorécepteur alpha1 ainsi qu'à des interactions supplémentaires avec des récepteurs de la sérotonine et à une sécrétion de prolactine.
Dans une étude péri/postnatale chez le rat, on a constaté une mortalité accrue, une croissance réduite et des retards de développement chez les petits à des doses (≥ 0,6 mg/kg) qui étaient liés à un effet sur la mère et qui correspondaient ou étaient inférieures à la dose recommandée sur une base mg/m2. Le no-observed-adverse-effect level (NOAEL) calculé s'est élevé à moins de 0,2 mg/kg. On a également observé une diminution de la fréquence d'accouplement et de la fertilité de la progéniture des rates ayant reçu du sertindole.
Le sertindole n'a pas montré de toxicité au cours des études de génotoxicité in vitro et in vivo.
Carcinogénicité
Les études de carcinogénicité menées chez la souris et le rat n'ont pas mis en évidence d'effet carcinogène pertinent pour l'utilisation clinique du sertindole.