Données précliniques

Dans une étude de carcinogénicité de deux années réalisée sur des rates, une augmentation du nombre de tumeurs ovariennes, trouvant leur origine dans des cellules de la granulosa ou de la thèque, a été observée à dosage élevé (279 mg/kg/jour). La disponibilité systémique (ASC) du raloxifène était, dans ce groupe, environ 400-fois plus importante qu’après une dose de 60 mg chez les femmes postménopausées. Une étude de carcinogénicité menée sur des souris mâles pendant 21 mois a révélé une incidence accrue de tumeurs de cellules interstitielles testiculaires ainsi que d’adénomes et adénocarcinomes de la prostate après la prise de 41 ou 210 mg/kg de raloxifène, de même qu’une augmentation de l’incidence des léiomyoblastomes de la prostate après l’administration de 210 mg/kg de raloxifène à des animaux mâles. Chez les souris femelles, une incidence accrue de tumeurs ovariennes a été observée après la prise de 9 - 242 mg/kg (correspondant à 0.3 – 32-fois l’ASC chez la femme). Il s’agissait de tumeurs malignes et bénignes trouvant leur origine dans des cellules de la granulosa ou de la thèque, ainsi que de tumeurs malignes d’origine épithéliale. Lors de ces études, le traitement a été administré aux rongeurs femelles pendant la phase de reproduction, c’est-à-dire au moment où les ovaires étaient fonctionnels et les plus sensibles à la stimulation hormonale. Contrairement aux ovaires hautement sensibles dans ce modèle animal, l’ovaire humain est relativement insensible à la stimulation hormonale par des hormones sexuelles après la ménopause.
Aucun des systèmes de test complets utilisés n’a montré une génotoxicité du raloxifène.
L’effet observé sur la reproduction et le développement des animaux correspondent au profil pharmacologique établi du raloxifène. À des doses de 0.1 mg - 10 mg/kg/jour, le cycle oestrogénique des rates a été interrompu pendant le traitement, ce qui n’a cependant pas atténué le besoin d’accouplement induit par l’ovulation après la fin du traitement et n’a entrainé qu’une légère diminution du nombre de jeunes, un allongement de la durée de gestation et à un ralentissement du développement des nouveaux-nés. Administré avant la nidation, le raloxifène a ralenti et interrompu l’implantation de l’embryon dans la muqueuse, ce qui a allongé la durée de gestation et réduit le nombre de jeunes. Le développement de la progéniture jusqu’au sevrage et la fertilité des jeunes a été influencée négativement. Des études de tératologie ont été menées sur des lapins et des rates. Chez les lapins, des avortements ainsi qu’un taux peu élevé de malformations du septum ventriculaire (≥ 0.1 mg/kg) et d’hydrocéphalies (≥ 10 mg/kg) ont été observés. Chez les rates, les observations incluaient un ralentissement du développement fœtal, une déformation des côtes et une cavitation rénale (≥ 1 mg/kg).
Le raloxifène a montré une forte action anti-œstrogénique dans l’utérus de la rate et a empêché le développement de tumeurs mammaires œstrogénodépendantes tant chez la rate que chez la souris.