Interactions

L'évérolimus est principalement métabolisé dans le foie et, également en partie, au niveau de la paroi intestinale par le CYP3A4. L'évérolimus est également un substrat de la glycoprotéine P (P-gp), pompe servant à l'efflux de nombreux médicaments. Par conséquent, l'absorption et l'élimination consécutive de l'évérolimus absorbé par voie systémique peuvent être influencées par les médicaments qui agissent sur le CYP3A4 et/ou la P-gp.
Interactions observées en raison desquelles l'administration concomitante n'est pas recommandée
Inducteurs enzymatiques
Rifampicine (inducteur du CYP3A4): le traitement préalable de participants sains par des doses répétées de rifampicine, suivies d'une dose unique de Certican, a presque triplé la clairance de l'évérolimus et a diminué la Cmax de 58% et l'ASC de 63%. L'association avec la rifampicine n'est pas recommandée (cf. "Mises en garde et précautions" ).
Inhibiteurs enzymatiques
Kétoconazole (inhibiteur du CYP3A4): le traitement préalable de patients sains par des doses répétées de kétoconazole, suivies d'une dose de Certican, a augmenté la Cmax de l'évérolimus d'un facteur 3.9 et son ASC d'un facteur 15 (cf. "Mises en garde et précautions" ).
Interactions attendues en raison desquelles l'administration concomitante n'est pas recommandée
Inhibiteurs et/ou inducteurs puissants du CYP3A4/de la P-gp
Le traitement concomitant par des inhibiteurs puissants du CYP3A4/de la P-gp n'est pas recommandé (p.ex. itraconazole, voriconazole, clarithromycine, télithromycine, ritonavir) (cf. "Mises en garde et précautions" ).
Les inducteurs puissants du CYP3A4/de la P-gp, dont on s'attend à ce qu'ils augmentent le métabolisme de l'évérolimus et réduisent le taux sanguin de l'évérolimus, sont entre autres la rifabutine, le millepertuis (Hypericum perforatum) et les anticonvulsifs (p.ex. carbamazépine, phénytoïne). Un traitement concomitant par des inducteurs puissants du CYP3A4/de la P-gp n'est pas recommandé. Leurs effets n'ont toutefois pas été étudiés en détail (cf. "Mises en garde et précautions" ).
Interactions observées devant être prises en considération
Interactions influençant l'utilisation de Certican
Ciclosporine (inhibiteur du CYP3A4/de la Pgp): la biodisponibilité de l'évérolimus est significativement augmentée par l'administration concomitante de ciclosporine. Au cours d'une étude à dose unique chez des participants sains la ciclosporine sous forme de microémulsion (Sandimmun Neoral) a entraîné une augmentation de l'aire sous la courbe (ASC) de l'évérolimus de 168% (fourchette de 46% à 365%) et de sa Cmax de 82% (fourchette de 25% à 158%), comparé à l'administration d'évérolimus seul. Un ajustement de la dose d'évérolimus peut être nécessaire en cas de modification de la dose de ciclosporine (cf. "Suivi des concentrations thérapeutiques" ).
Érythromycine (inhibiteur du CYP3A4): le traitement préalable de patients sains par des doses répétées d'érythromycine, suivies d'une dose de Certican, a augmenté la Cmax de l'évérolimus d'un facteur 2 et son ASC d'un facteur 4.4.
Vérapamil (inhibiteur du CYP3A4): le traitement préalable de patients sains par des doses répétées de vérapamil, suivies d'une dose de Certican, a augmenté la Cmax de l'évérolimus d'un facteur 2.3 et son ASC d'un facteur 3.5.
Effet de Certican sur d'autres médicaments
Ciclosporine (inhibiteur du CYP3A4/de la Pgp): lorsque Certican est utilisé simultanément à une microémulsion de ciclosporine, une légère réduction de la dose de ciclosporine (de 9–20%) peut s'avérer nécessaire pour obtenir la concentration sanguine résiduelle recommandée de ciclosporine (C0).
Octréotide: l'administration concomitante d'évérolimus et d'octréotide à libération prolongée a augmenté la Cmin de l'octréotide d'un facteur 1.47 (rapport des moyennes géométriques évérolimus/placebo).
Atorvastatine (substrat du CYP3A4) et pravastatine (substrat de la P-gp): l'administration concomitante d'une dose unique de Certican et d'atorvastatine ou de pravastatine chez des participants sains n'a pas montré d'influence pertinente sur la pharmacocinétique de l'atorvastatine, de la pravastatine ou de l'évérolimus, ni sur la réactivité biologique totale de l'HMG-CoA réductase dans le plasma. Cependant, ces résultats ne permettent pas l'extrapolation à d'autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase.
Les patients doivent être suivis quant à l'apparition d'une rhabdomyolyse et d'autres effets indésirables tels que ceux décrits dans l'information professionnelle des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase.
Midazolam (substrat du CYP3A4):
Dans une étude de type croisé portant sur les interactions, 25 participants sains ont reçu une dose orale unique de 4 mg de midazolam au cours de la phase 1. Au cours de la phase 2, ils ont reçu 10 mg d'évérolimus une fois par jour pendant 5 jours ainsi qu'une dose unique de 4 mg de midazolam avec la dernière dose d'évérolimus. La Cmax du midazolam a augmenté d'un facteur 1.25 (IC à 90% 1.14–1.37) et son ASCinf d'un facteur 1.30 (1.22–1.39). La demi-vie du midazolam n'a pas subi de modification. Cette étude suggère que l'évérolimus est un inhibiteur faible du CYP3A4.
Interactions attendues devant être prises en considération
Inducteurs modérés du CYP3A4: les inducteurs modérés du CYP3A4 peuvent augmenter le métabolisme de l'évérolimus et diminuer les concentrations sanguines d'évérolimus (p.ex. phénobarbital, éfavirenz, névirapine).
Inhibiteurs modérés du CYP3A4: les inhibiteurs modérés du CYP3A4 peuvent augmenter les concentrations sanguines d'évérolimus (p.ex. agents antifongiques: fluconazole; antibiotiques de la famille des macrolides: érythromycine; inhibiteurs calciques: vérapamil, nicardipine, diltiazem; inhibiteurs des protéases: ritonavir, nelfinavir, indinavir, amprénavir).
Inhibiteurs de la Pgp: les inhibiteurs de la Pgp peuvent diminuer l'efflux de l'évérolimus des cellules intestinales et augmenter les concentrations sanguines d'évérolimus. (p.ex. cannabidiol [Cmax et ASC de l'évérolimus augmentées d'un facteur 2.5]).
Substrats du CYP3A4 et du CYP2D6: in vitro, l'évérolimus est un inhibiteur compétitif du CYP3A4 et du CYP2D6 pouvant potentiellement augmenter les concentrations des médicaments éliminés par ces enzymes. Par conséquent, la prudence est recommandée en cas d'administration concomitante d'évérolimus et de substrats du CYP3A4 et du CYP2D6 ayant une fenêtre thérapeutique étroite. Toutes les études d'interaction in vivo ont été réalisées sans administration concomitante de ciclosporine.
Inhibiteurs de l'ECA: l'administration concomitante de Certican et d'inhibiteurs de l'ECA peut augmenter le risque d'angio-œdème.
Vaccination: les immunosuppresseurs peuvent modifier la réponse vaccinale; c'est pourquoi la vaccination au cours d'un traitement par Certican peut s'avérer moins efficace. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée (cf. "Mises en garde et précautions" ).
Aliments: le pamplemousse et le jus de pamplemousse modifient l'activité du cytochrome P450 et de la P-gp et doivent par conséquent être évités.