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Information professionnelle sur Emselex:CPS Cito Pharma Services GmbH
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: darifénacine (sous forme de bromhydrate)
Excipients: Excip. pro compresso

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Emselex 7,5 mg: comprimé retard à 7,5 mg de darifénacine
Emselex 15 mg: comprimé retard à 15 mg de darifénacine
Les comprimés retard d’Emselex sont de forme ronde, plate et convexe, de couleur blanche (7,5 mg), resp. pêche claire (15 mg) et portent les inscriptions «DF» sur une face et «7,5», resp. «15» sur l’autre.

Indications/possibilités d’emploi

Traitement de la vessie hyperactive avec symptômes de type mictions impérieuses, incontinence d’urgence et pollakiurie (mictions fréquentes).

Posologie/mode d’emploi

Les comprimés retard d’Emselex sont à prendre une fois par jour avec une petite quantité de liquide, pendant ou en dehors des repas. Les comprimés doivent être avalés entiers, sans les mâcher, ni les casser, ni les broyer.
Adultes (≥18 ans)
La dose initiale recommandée est de 7,5 mg par jour. Il convient de réévaluer les patients après deux semaines de traitement. Chez les patients nécessitant un meilleur contrôle des symptômes, la dose pourra être portée à 15 mg par jour en fonction de la réponse individuelle.
Posologies spéciales
Patients âgés (≥65 ans)
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients âgés.
Enfants et adolescents
Aucune étude n’a été réalisée chez les enfants. L’administration d’Emselex n’est par conséquent pas recommandée chez les enfants et les adolescents.
Insuffisance rénale
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients avec insuffisance rénale. La prudence est néanmoins conseillée lors du traitement de ces patients (cf. «Pharmacocinétique»).
Insuffisance hépatique
Il existe un risque d’exposition plus élevée (cf. «Pharmacocinétique»). Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire en cas d’insuffisance hépatique légère (Child Pugh A). Les patients présentant une insuffisance hépatique modérée (Child Pugh B) ne devraient être traités que si les bénéfices l’emportent sur le risque. La dose journalière ne devrait pas excéder 7,5 mg chez ces patients.
Child Pugh C, voir «Contre-indications».
Association avec des inhibiteurs enzymatiques
Chez les patients traités simultanément par des inhibiteurs puissants du CYP2D6 (p.ex. fluoxétine, paroxétine) ou des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p.ex. érythromycine, fluconazole, diltiazem, vérapamil), le passage à une dose de 15 mg ne sera effectué qu’avec prudence.
Emselex est contre-indiqué chez les patients traités simultanément par des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. clarithromycine, kétoconazole, itraconazole, voriconazole).

Contre-indications

Emselex est contre-indiqué chez les patients présentant:
·une rétention urinaire
·un glaucome à angle fermé non contrôlé
·une myasthénie grave
·des troubles de la vidange gastrique
·une colite ulcéreuse grave
·un mégacôlon toxique
·une insuffisance hépatique sévère (Child Pugh C)
·ou recevant un traitement simultané par de puissants inhibiteurs du CYP3A4 ou de la glycoprotéine P (cf. «Interactions»)
·une hypersensibilité à la darifénacine ou à l’un des excipients

Mises en garde et précautions

Avant de commencer un traitement par Emselex, on exclura les autres causes de mictions fréquentes (insuffisance cardiaque ou maladie rénale). En cas d’infection des voies urinaires, on prescrira un traitement antibactérien approprié.
Emselex doit être utilisé avec prudence chez les patients traités pour un glaucome à angle fermé (cf. «Contre-indications»).
La prudence est de mise lors de l’administration d’Emselex en présence des affections ou symptômes suivants:
·glaucome à angle fermé traité (cf. aussi «Contre-indications»)
·obstruction cliniquement significative dans la région du col vésical (p.ex. suite à une hypertrophie bénigne de la prostate) ou présence d’autres facteurs de risque de rétention urinaire
·neuropathie autonome
·obstruction au niveau gastro-intestinal (p.ex. sténose du pylore)
·constipation sévère
·hernie hiatale/reflux gastro-oesophagien
·risque de diminution de la motilité gastro-intestinale
·traitement par des médicaments susceptibles de causer ou d’aggraver une oesophagite (p.ex. bisphosphonates oraux)
Le traitement simultané par la darifénacine et des inhibiteurs du CYP3A4 peut augmenter l’exposition à la darifénacine (cf. «Interactions»). Il existe notamment un risque d’augmentation significative de l’exposition à la darifénacine chez les métaboliseurs lents pour le CYP2D6, traités simultanément par des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Le polymorphisme du CYP2D6 étant habituellement inconnu en dehors d’études cliniques, il convient par principe de ne pas administrer la darifénacine en même temps que des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. kétoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycine, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir).
En cas de traitement simultané par des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p.ex. érythromycine, fluconazole, diltiazem, vérapamil), la darifénacine ne doit être utilisée qu’avec prudence, notamment à la dose élevée de 15 mg.
En cas de survenue d’un angio-oedème au niveau de la langue ou du larynx ou de troubles respiratoires, le patient doit arrêter immédiatement Emselex et consulter un médecin (cf. «Effets indésirables»).
Emselex peut éventuellement masquer les symptômes associés à une affection de la vésicule biliaire.
La sécurité et l’efficacité du traitement n’ont pas été étudiées chez les patients présentant une hyperactivité de la musculature du détrusor d’origine neurogène.

Interactions

Effets d’autres médicaments sur la pharmacocinétique de la darifénacine
La darifénacine est essentiellement métabolisée par les enzymes CYP2D6 et CYP3A4 du système du cytochrome P450. Les inhibiteurs de ces enzymes peuvent par conséquent modifier la pharmacocinétique de la darifénacine.
Inhibiteurs du CYP2D6
Les inhibiteurs puissants du CYP2D6 (p.ex. la paroxétine, la terbinafine, la quinidine et la cimétidine) peuvent conduire à une élévation des taux de darifénacine dans le plasma.
L’administration simultanée de 20 mg de paroxétine et de darifénacine à dose journalière de 30 mg (deux fois plus que la dose journalière recommandée) a entraîné une exposition (AUC) à la darifénacine de 33% plus élevée.
Inhibiteurs du CYP3A4
Les inhibiteurs puissants du CYP3A4, tels que clarithromycine, kétoconazole, itraconazole, voriconazole et les inhibiteurs de la protéase (p.ex. ritonavir, indinavir, nelfinavir) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de la darifénacine. L’administration simultanée de 7.5 mg de darifénacine et de 400 mg de kétoconazole a conduit à une exposition 5 fois supérieure de la darifénacine à l’état d’équilibre.
En raison de la forte participation du CYP3A4 au métabolisme après administration de doses plus élevées de darifénacine, on doit s’attendre à un renforcement supplémentaire de l’effet en cas d’administration d’un inhibiteur puissant du CYP3A4 avec une dose de 15 mg de darifénacine.
Lors de l’administration d’une dose de 30 mg de darifénacine une fois par jour avec de l’érythromycine, la Cmax était augmentée de 128% et l’AUC de 95%. Il faut s’attendre à ce que d’autres inhibiteurs modérés du CYP3A4 entraînent une augmentation comparable de la concentration de darifénacine.
Inhibiteurs de la glycoprotéine P
La darifénacine est un substrat de la glycoprotéine P (Pgp), un transporteur. L’administration simultanée d’inhibiteurs puissants de la Pgp (tels que ciclosporine ou vérapamil) peut donc augmenter l’exposition à la darifénacine. Aucune étude clinique correspondante n’est cependant disponible.
Inducteurs enzymatiques
Il faut s’attendre à une diminution des concentrations plasmatiques de darifénacine en cas d’administration concomitante d’inducteurs du CYP3A4, notamment la rifampicine, la carbamazépine, les barbituriques ou le millepertuis (Hypericum perforatum).
Effets de la darifénacine sur la pharmacocinétique d’autres médicaments
Substrats du CYP2D6
La darifénacine est un inhibiteur modéré du CYP2D6. La prudence est de mise lorsque la darifénacine est donnée simultanément avec des médicaments dont le métabolisme passe essentiellement par le CYP2D6 et ne possédant qu’une faible marge thérapeutique, tels que le flécaïnide, la thioridazine et les antidépresseurs tricycliques (p.ex. imipramine). La majorité des effets cliniquement significatifs de la darifénacine sur le métabolisme de tels substrats du CYP2D6 concerne des cas où la posologie de ces derniers a été définie individuellement.
Substrats du CYP3A4
La darifénacine est un inhibiteur faible du CYP3A4. L’administration simultanée de midazolam a entraîné une augmentation modérée des concentrations plasmatiques de midazolam. Cette interaction est sans signification clinique.
Autres médicaments
Warfarine
Lors d’une administration simultanée de warfarine, la darifénacine n’a eu aucun effet sur le temps de prothrombine. On ne dispose actuellement d’aucune étude avec l’acénocoumarol ou la phenprocoumone. Lors d’un traitement par des coumarines, la surveillance standard de l’IRN doit être poursuivie comme d’habitude.
Digoxine
Le traitement par la digoxine doit être surveillé au début et à la fin d’un traitement par la darifénacine, de même qu’en cas de changement de la posologie de cette dernière. L’administration d’une dose de darifénacine de 30 mg par jour (c.-à-d. deux fois plus que la dose journalière recommandée) a entraîné une légère augmentation de l’exposition à la digoxine (AUC: +16% et Cmax +20%) à l’état d’équilibre. L’augmentation de l’exposition à la digoxine pourrait également être le fait d’une action compétitive entre la darifénacine et la digoxine pour la glycoprotéine P. D’autres interactions avec des transporteurs ne sont pas exclues. Le traitement par la digoxine doit être surveillé notamment au début et à la fin d’un traitement par la darifénacine, de même qu’en cas de changements de la posologie de cette dernière.
Substances antimuscariniques
L’administration simultanée de darifénacine et d’autres médicaments possédant des propriétés anticholinergiques (p.ex. flavoxate, ipratropium, oxybutynine, scopolamine, antiparkinsoniens ou antidépresseurs tricycliques) peut augmenter la fréquence et/ou la sévérité des effets pharmacodynamiques antimuscariniques comme sécheresse buccale, constipation et vision floue.

Grossesse, allaitement

Utilisation pendant la grossesse
Aucune étude n’a été réalisée avec la darifénacine chez des femmes enceintes. L’expérimentation animale a révélé une toxicité qui s’exprimait par des mises bas plus difficiles et des troubles du développement péri- et postnatal. Emselex n’est pas recommandé durant la grossesse.
Utilisation au cours de l’allaitement
La darifénacine passe dans le lait maternel chez le rat. On ignore en revanche si la darifénacine passe dans le lait maternel de la femme. La prudence est donc de rigueur en cas d’administration d’Emselex à une femme qui allaite.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n’a été faite pour examiner les effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Comme avec les autres substances antimuscariniques, la prudence est de mise lors de la conduite de véhicules et de l’utilisation de machines en raison de la survenue possible d’effets indésirables, telles que vision floue, torpeur et somnolence. Ces effets indésirables ont été occasionnellement rapportés sous Emselex.

Effets indésirables

Dans les études cliniques réalisées avec la darifénacine aux doses de 7,5 mg et 15 mg, les effets indésirables suivants ont été rapportés. Chez 84,7% des patients ayant présenté des effets indésirables, ceux-ci ont été légers à modérés. Au cours des études de phase III, les effets indésirables n’ont conduit à un arrêt du traitement que chez 4% des patients. Comme le laissait prévoir le profil pharmacologique, les effets indésirables les plus fréquents observés dans 3 études cliniques de phase III (n= 1069) ont été une sécheresse buccale (20,2% sous 7,5 mg et 35,0% sous 15 mg, vs 8,0% sous placebo) et une constipation (14,8% sous 7,5 mg et 21,0% sous 15 mg, vs 5,4% sous placebo). Les effets anticholinergiques sont en règle générale dose-dépendants.
L’incidence des effets indésirables sous des doses d’Emselex de 7,5 mg et 15 mg a diminué au cours de la période de traitement allant jusqu’à 6 mois. Une tendance comparable a également été observée pour la fréquence des interruptions de traitement.
L’incidence des effets indésirables graves a été comparable sous darifénacine 7,5 mg et 15 mg une fois par jour et sous placebo.
Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous selon les classes d’organes et la fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents ≥10%, fréquents ≥1% à <10%, occasionnels ≥0,1% à <1%.
Infections
Occasionnels: infection urinaire
Troubles psychiatriques
Occasionnels: pensées anormales
Système nerveux
Fréquents: céphalées
Occasionnels: insomnie, somnolence, vertiges, dysgueusie
Troubles oculaires
Fréquents: yeux secs
Occasionnels: troubles visuels (p.ex. vue floue)
Troubles vasculaires
Occasionnels: hypertension
Organes respiratoires
Fréquents: sécheresse nasale
Occasionnels: rhinite, toux, dyspnée
Troubles gastro-intestinaux
Très fréquents (entre parenthèses: incidences pour 7,5 mg resp. 15 mg): sécheresse buccale (20%, resp. 35%), constipation (15%, resp. 21%).
Fréquents: dyspepsie, nausées, douleurs abdominales
Occasionnels: diarrhées, flatulences, stomatite ulcéreuse
Troubles hépatobiliaires
Occasionnels: augmentation des paramètres hépatiques (SGPT et SGOT)
Troubles cutanés
Occasionnels: peau sèche, éruption cutanée, prurit, hyperhidrose
Troubles rénaux et urinaires
Occasionnels: affections des voies urinaires, douleurs de la vessie, rétention urinaire
Troubles des organes de reproduction et des seins
Occasionnels: dysfonction érectile, vaginite
Troubles généraux et accidents liés au site d’administration
Occasionnels: oedèmes (p.ex. oedèmes périphériques, oedème facialoe), asthénie
Expérience post-marketing
Dans le cadre de l’expérience post-marketing mondiale, des réactions d’hypersensibilité généralisées, incluant un angio-oedème avec ou sans obstruction des voies respiratoires et des palpitations, ont été rapportées en rapport avec la darifénacine. Comme ces événements spontanément rapportés proviennent de l’expérience post-marketing mondiale, leur fréquence et leur lien de causalité avec la darifénacine ne peuvent pas être établis de manière fiable.

Surdosage

Un surdosage de darifénacine peut produire des effets anticholinergiques marqués (p.ex. sécheresse buccale, troubles visuels, vertiges, tachycardie). Une surveillance médicale étroite s’impose et le traitement est principalement symptomatique.
Par ailleurs, les symptômes anticholinergiques peuvent être traités de la manière suivante:
Effets anticholinergiques centraux sévères (p.ex. hallucinations, forte excitation): physostigmine (titration de la dose jusqu’à obtention de l’effet thérapeutique souhaité).
Convulsions ou autres états d’excitation marqués: benzodiazépines.
·Insuffisance respiratoire: ventilation artificielle
·Tachycardie: bêtabloquants
·Rétention urinaire: cathétérisme
·Forte gêne liée à une mydriase: placer le patient dans une pièce sombre, le cas échéant collyre de pilocarpine

Propriétés/effets

Code ATC: G04BD10
Mécanisme d’action
In vitro, la darifénacine s’est avérée être un antagoniste sélectif du récepteur M3 de la muscarine. Le récepteur M3 est le sous-type le plus important dans la régulation de la contraction de la musculature vésicale.
On ne sait pas si cette sélectivité pour le récepteur M3 présente un intérêt clinique dans l’optique du traitement des symptômes de la vessie hyperactive.
Pharmacodynamie
Les études cystométriques avec la darifénacine chez des patients souffrant de contractions involontaires de la vessie ont mis en évidence une augmentation de la capacité de la vessie, une augmentation du volume seuil de déclenchement de contractions instables et une diminution de la fréquence des contractions instables du détrusor.
Efficacité clinique
Le traitement d’Emselex 7,5 mg et 15 mg par jour a été testé dans le cadre de quatre études cliniques contrôlées de phase III, randomisées en double aveugle, chez des hommes et des femmes présentant les symptômes d’une vessie hyperactive. Comme le montre le tableau ci-dessous, l’analyse globalisée des résultats versus placebo du traitement d’Emselex 7,5 mg et 15 mg tirés de trois de ces études a révélé une amélioration statistiquement significative du critère primaire d’efficacité représenté par la réduction des épisodes d’incontinence.

                N     Valeur    Changement Diffé-   
                      initiale  par rap-   rence par
                      (médiane) port à     rapport  
                                la ligne   au       
                                de base    placebo  
                                (médiane)  (médiane)
Nombre d’épisodes d’incontinence par semaine        
Placebo                                             
(1002 + 1041)   271   16,6      –7,0       –        
Darifénacine                                        
7,5 mg 1×/jour  335   16,0      –8,8       –2,0*    
Placebo                                             
(1002, 1001 +                                       
1041)           384   16,6      –7,5       –        
Darifénacine                                        
15 mg 1×/jour   330   16,9      –10,6      –3,2*    
                             Intervalle de    Valeur
                             confiance à 95%  de p  
Nombre d’épisodes d’incontinence par semaine        
Placebo (1002 + 1041)        –                –     
Darifénacine 7,5 mg 1×/jour  (–3,6–0,7)       0,004 
Placebo (1002, 1001 + 1041)  –                –     
Darifénacine 15 mg 1×/jour   (–4,5–2,0)       <0,001

* La différence entre la darifénacine et le placebo était statistiquement significative (p <0,05, test de Wilcoxon stratifié).
Emselex 7,5 mg et 15 mg a réduit le degré de sévérité et le nombre des épisodes d’urgences mictionnelles et le nombre de mictions avec augmentation significative du volume mictionnel moyen par rapport aux valeurs initiales.
Emselex 7,5 mg et 15 mg est associé à une amélioration statistiquement significative par rapport au placebo de certains aspects de la qualité de vie, mesurés par le Questionnaire King’s Health et dont font partie la gêne liée à l’incontinence, certains problèmes fonctionnels, les limitations imposées à la vie sociale et le degré de sévérité.
Les pourcentages de la réduction médiane du nombre d’épisodes d’incontinence par semaine par rapport à la valeur initiale étaient comparables chez les hommes et les femmes avec les deux dosages (7,5 mg et 15 mg). La différence par rapport au placebo du nombre d’épisodes d’incontinence était plus faible chez les hommes que chez les femmes, tant en pourcentage qu’en valeur absolue.
Intervalle QT
Une étude comparative réalisée chez n= 288 sujets (dont 20% étaient des métaboliseurs lents pour le CYP2D6) a évalué l’effet de 15 mg et 75 mg de darifénacine sur la durée de l’intervalle QT par rapport au placebo et à 400 mg de moxifloxacine comme contrôle positif. La durée du traitement a été de 4 semaines. Un allongement de l’intervalle QTcF n’a été observé sous aucun des deux dosages de darifénacine.
Dans une autre étude réalisée chez n= 179 adultes en bonne santé (44% d’hommes et 56% de femmes) âgés de 18 à 65 ans, l’influence d’un traitement par 7,5 mg et 15 mg de darifénacine pendant 6 jours (c.-à-d. jusqu’à l’obtention de l’état d’équilibre) sur l’intervalle QT/QTc a été évaluée. Aucun des deux dosages n’a entraîné, par comparaison au placebo, d’allongement de l’intervalle QT ou QTc par rapport à la valeur initiale.

Pharmacocinétique

La darifénacine est métabolisée par le CYP3A4 et le CYP2D6. En raison de différences génétiques, l’enzyme CYP2D6 fait défaut chez environ 7% des individus dans la population caucasienne; ceux-ci sont appelés métaboliseurs lents («poor metabolisers»). Inversement, une faible partie de la population présente une activité accrue du CYP2D6 (appelés métaboliseurs ultrarapides). Après l’administration de 15 mg de darifénacine une fois par jour, le rapport entre les métaboliseurs lents et métaboliseurs ultrarapides pour la Cmax et l’AUC a été de 1,9 et de 1,7 à l’état d’équilibre. Si rien d’autre n’est mentionné, les indications suivantes s’appliquent aux personnes dont l’activité du CYP2D6 est normale (métaboliseurs rapides).
Absorption
En raison d’un métabolisme de premier passage prononcé, la darifénacine a une biodisponibilité de 15% resp. 19% à l’état d’équilibre après administration d’une dose journalière de 7,5 mg resp. 15 mg.
Le taux plasmatique maximal est atteint environ 7 h après la prise du comprimé retard. Les concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre sont obtenues après six jours de traitement. Les fluctuations des taux de la darifénacine entre les valeurs maximales et minimales à l’état d’équilibre sont faibles (PTF: 0,87 pour 7,5 mg et 0,76 pour 15 mg), si bien que le maintien de la concentration thérapeutique est assuré durant la totalité de l’intervalle de temps entre deux prises. La prise de nourriture n’a eu aucune influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique de la darifénacine.
Distribution
La darifénacine est une base lipophile, qui se lie à 98% à des protéines plasmatiques (essentiellement l’alpha-1-acide-glycoprotéine). Le volume de distribution à l’état d’équilibre (Vss [steady state]) est estimé à 163 litres.
Métabolisme
La darifénacine est largement métabolisée dans le foie après administration orale.
Ce métabolisme passe par les enzymes CYP3A4 et CYP2D6 du cytochrome P450 au niveau du foie et par l’enzyme CYP3A4 dans la paroi intestinale. Les trois voies métaboliques principales sont:
·la monohydroxylation du cycle dihydrobenzofurane
·l’ouverture du cycle du dihydrobenzofurane
·la Ndésalkylation de l’azote de la pyrrolidine
Les produits initiaux de l’hydroxylation et la Ndésalkylation sont des métabolites circulants principaux, dont cependant aucun ne participe de manière significative à l’action clinique globale de la darifénacine.
La pharmacocinétique de la darifénacine à l’état d’équilibre est dose-dépendante en raison de la saturation de l’enzyme CYP2D6.
Le doublement de la dose de 7,5 mg à 15 mg entraîne une augmentation de 150% de l’exposition à l’état d’équilibre. Cette dose-dépendance est probablement provoquée par la saturation du métabolisme catalysé par le CYP2D6, peut-être aussi par une certaine saturation du CYP3A4 dans la paroi intestinale.
Elimination
Après administration orale d’une solution de darifénacine marquée au 14C à des volontaires sains, environ 60% de la radioactivité sont retrouvés dans l’urine et 40% dans les selles. Seule une faible proportion de la dose excrétée (3%) était de la darifénacine inchangée. La clairance de la darifénacine est estimée à 40 l/h. La demi-vie d’élimination de la darifénacine après administration chronique est de 13–19 h environ.
Cinétique pour certains groupes de patients
Sexe
Une analyse de population des données pharmacocinétique des patients a montré que l’exposition à la darifénacine est inférieure de 23% chez les hommes par rapport aux femmes.
Patients âgés
Une analyse de population des données pharmacocinétique des patients a mis en évidence une tendance à la diminution de la clairance avec l’âge (19% par décennie, selon une analyse pharmacocinétique dans une population de phase III dont les sujets étaient âgés de 60 à 89 ans).
Patients pédiatriques
La pharmacocinétique de la darifénacine n’a pas été étudiée chez l’enfant et l’adolescent.
Métaboliseurs CYP2D6 lents
Le métabolisme de la darifénacine chez les métaboliseurs CYP2D6 lents passe principalement par le CYP3A4. Dans une étude de pharmacocinétique, l’exposition à l’état d’équilibre était augmentée de 164% resp. de 99% chez les métaboliseurs lents sous traitement de 7,5 mg resp. 15 mg une fois par jour. Une analyse pharmacocinétique des données d’une population de phase III a cependant montré que l’exposition à l’état d’équilibre n’est en moyenne supérieure que de 66% chez les métaboliseurs lents par rapport aux métaboliseurs rapides. Il existe une importante superposition des plages de concentration plasmatique dans ces deux populations.
Insuffisance rénale
Une petite étude menée chez des patients (n= 24) avec insuffisance rénale de gravité variable (clairance de la créatinine entre 10 et 136 ml/min) ayant reçu 15 mg de darifénacine une fois par jour pour atteindre l’état d’équilibre n’a pas montré d’influence de la fonction rénale sur la clairance de la darifénacine.
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique de la darifénacine a été examinée chez des patients avec insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) ou modérée (Child Pugh B), traités par 15 mg de darifénacine une fois par jour jusqu’à l’obtention de l’état d’équilibre. Une insuffisance hépatique légère n’avait aucune influence sur la pharmacocinétique de la darifénacine.
La concentration plasmatique de darifénacine libre était environ 4,7 fois plus élevée chez les patients atteints d’une insuffisance hépatique modérée que chez les sujets ayant une fonction hépatique normale. Ceci repose sur des modifications de la liaison aux protéines.

Données précliniques

Les données précliniques provenant des études standards (pharmacologie de la sécurité, toxicité en cas de doses répétées, génotoxicité et action carcinogène) n’ont révélé aucun risque particulier pour l’être humain.
In vitro, la darifénacine a entraîné une inhibition concentration-dépendante du hERG tail current (IC50 = 77 nM) et a bloqué la liaison du dofétilide tritié au canal hERG (IC50 = 1100 nM).
Mutagénicité et cancérogénicité
Dans les tests in vitro avec ou sans activation métabolique, la darifénacine n’a pas eu d’effets mutagènes (essai de mutations de cellules bactériennes et de mammifères) ni clastogènes (essai sur lymphocytes humains). Après exposition systémique à la darifénacine avec des taux de plus de 32 fois l’exposition chez l’homme (MHRD), aucune aberration chromosomique n’a été observée dans le test cytogénétique in vivo sur la moelle osseuse de la souris.
Des études de carcinogénicité sur deux ans avec administration diététique de darifénacine ont été réalisées chez la souris et le rat. Ni chez la souris (jusqu’à 100 mg/kg/jour), ni chez le rat (jusqu’à 15 mg/kg/jour), on n’a observé d’indice parlant en faveur d’une action carcinogène du médicament. Par rapport à l’exposition obtenue chez l’être humain avec la dose maximale recommandée (Maximum Human Recommended Dose (MHRD) soit 15 mg), ces posologies correspondent à une exposition à la darifénacine libre supérieure d’un facteur de 32 environ chez la souris, d’un facteur de 12 chez le rat femelle et d’un facteur de 8 chez le rat mâle.
Toxicité de reproduction
L’expérimentation animale n’a pas montré d’effets délétères directs ni indirects sur la fertilité, la grossesse ou le développement embryonnaire/foetal. En cas d’exposition systémique jusqu’à 11 fois supérieure à l’exposition clinique normalement attendue, on a observé dans des études en phase péri- et postnatales des difficultés lors de la mise bas et une toxicité sur le développement postnatal chez le rat (poids et développement de l’animal en bas âge).
Dans une étude chez des chiens anesthésiés, on a observé des modifications de la durée des potentiels d’action à des taux plasmatiques de darifénacine libre de 25 nM, auxquelles s’ajoutaient des allongements des intervalles A-H, PR et QRS à des concentrations plasmatiques libres de 101 nM.
Des études précliniques ont montré un allongement de la repolarisation ventriculaire à des concentrations de darifénacine au moins 90 fois supérieures à celles observées après administration de doses thérapeutiques dans des études cliniques.

Remarques particulières

Remarques concernant le stockage
Conserver le médicament à l’abri de la lumière dans l’emballage original et pas au-dessus de 30°C.
Les médicaments doivent être tenus hors de la portée des enfants.
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP :» sur le récipient.

Numéro d’autorisation

56871 (Swissmedic)

Présentation

Emselex comprimés retard 7,5 mg 14 comprimés (B)
Emselex comprimés retard 7,5 mg 56 comprimés (B)
Emselex comprimés retard 15 mg 14 comprimés (B)
Emselex comprimés retard 15 mg 56 comprimés (B)

Titulaire de l’autorisation

CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster

Mise à jour de l’information

Juillet 2012

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