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Information professionnelle sur Xyrem®:UCB-Pharma SA
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PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: oxybate de sodium.
Excipients: acide DL malique, eau.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution buvable.
1 mL de solution contient 500 mg d'oxybate de sodium; elle est claire à légèrement opalescente.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de la narcolepsie chez les patients adultes présentant une cataplexie.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être initié et suivi par un médecin spécialisé dans le domaine.
Xyrem doit être absorbé au lit au moment du coucher puis de nouveau 2,5 à 4 heures plus tard. La posologie initiale recommandée est de 4,5 g/jour, fractionnée en deux prises de 2,25 g. Jusqu'à l'obtention de l'effet, la posologie doit être adaptée par paliers de 1,5 g (soit 0,75 g/dose) jusqu'à une posologie maximale de 9 g/jour en fonction de l'efficacité et de la tolérance. Un minimum de 1 à 2 semaines est recommandé entre chaque augmentation de posologie. La posologie de 9 g/jour ne doit pas être dépassée.
Des doses uniques de 4,5 g ne devraient être administrées que lorsque la dose a été préalablement titrée à ce niveau chez le patient.
L'alimentation réduit significativement la biodisponibilité de l'oxybate de sodium. Par conséquent, les patients devraient prendre leur repas au plus tard 2 heures avant le coucher et donc avant la première prise d'oxybate de sodium. Les patients doivent toujours observer le même délai entre la prise du traitement et le repas.
Il est recommandé de préparer simultanément les deux doses de Xyrem avant d'aller se coucher. Avant l'ingestion, chaque dose doit être diluée dans 60 mL d'eau dans les deux gobelets doseurs de 90 mL prévus à cet effet.
Les doses diluées dans l'eau doivent être prises dans les 24 heures suivant la préparation ou être jetées.
Arrêt du traitement par Xyrem
Les effets à l'arrêt du traitement par Xyrem n'ont pas été évalués de façon systématique lors d'essais cliniques contrôlés. Chez certains patients, la cataplexie peut réapparaître à une fréquence plus élevée à l'arrêt du traitement par Xyrem; cependant, cela peut être dû à la variabilité normale de la maladie. L'utilisation au cours des essais cliniques de l'oxybate de sodium à doses thérapeutiques chez les patients atteints de narcolepsie/cataplexie n'a pas mis clairement en évidence de syndrome de sevrage; cependant dans de rares cas, des évènements tels que insomnie, maux de tête, anxiété, vertiges, troubles du sommeil, somnolence, hallucinations et troubles psychotiques ont été observés à l'arrêt de Xyrem.
Patients insuffisants hépatiques
Les patients insuffisants hépatiques ont une augmentation de la demi-vie d'élimination et de l'exposition systémique au Xyrem. La posologie initiale devra être réduite de moitié chez les patients insuffisants hépatiques et la réponse aux augmentations de posologie devra être étroitement surveillée. Xyrem est contre-indiqué en cas de cirrhose hépatique (voir «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).
Patients insuffisants rénaux
Les patients insuffisants rénaux devront envisager des recommandations afin de réduire leur consommation de sodium.
Sujets âgés
Les données cliniques avec Xyrem chez les sujets âgés sont très limitées. Par conséquent, les sujets âgés doivent être suivis avec attention quant à des déficiences motrices et/ou des fonctions cognitives lors d'un traitement par Xyrem.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies chez l'enfant et l'adolescent; par conséquent, l'utilisation chez les patients de moins de 18 ans n'est pas recommandée.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'oxybate de sodium ou à l'un des excipients.
L'oxybate de sodium est contre-indiqué chez les patients présentant une déficience en semi-aldéhyde succinique déshydrogénase.
Xyrem est contre-indiqué en cas de grossesse.
Xyrem est contre-indiqué chez les patients traités par des hypnotiques sédatifs ou autres médicaments dépresseurs centraux (opioïdes, barbituriques).
Xyrem est risqué chez les patients porteurs d'une porphyrie, car l'expérimentation animale et des modèles in vitro ont montré que Xyrem était porphyrogénique.
Xyrem est contre-indiqué chez les patients présentant une cirrhose hépatique.
Xyrem est contre-indiqué chez les patients atteints de dépression sévère non contrôlée.

Mises en garde et précautions

L'oxybate de sodium peut provoquer une dépression respiratoire.
En raison du risque plus élevé d'apnée du sommeil, les patients présentant un IMC >40 kg/m2 devraient être étroitement surveillés lors de la prise d'oxybate de sodium
Au cours des essais cliniques, environ 80% des patients traités par l'oxybate de sodium recevaient un stimulant du SNC. Les effets sur la respiration pendant la nuit ne sont pas connus. Avant d'augmenter la posologie de Xyrem (voir «Posologie/Mode d'emploi»), les patients doivent être interrogés sur les signes associés à une dépression du système nerveux central ou de l'appareil respiratoire. Une attention particulière devra être portée aux patients ayant une atteinte respiratoire sous-jacente. Le médecin prescripteur devrait être averti que des apnées du sommeil surviennent chez environ 50% des patients narcoleptiques.
Le principe actif de Xyrem, l'oxybate de sodium, également connu comme gamma hydroxybutyrate (GHB), est un dépresseur du système nerveux central (SNC) présentant un risque d'abus bien connu. Les médecins devront rechercher chez les patients un antécédent d'abus médicamenteux et les suivre avec attention et arrêter le traitement par Xyrem en cas de supposition d'abus.
L'usage concomitant de Xyrem et de l'alcool ou de tout produit dépresseur du SNC peut conduire à une potentialisation des effets dépresseurs centraux de l'oxybate de sodium. Par conséquent, les patients devront être avertis sur les risques de la prise d'alcool ou d'autres produits dépresseurs du SNC avec l'oxybate de sodium.
Topiramate
Coma et augmentations de la concentration plasmatique de la GHB ont été observés en clinique après l'administration concomitante d'oxybate de sodium et de topiramate. Par conséquent, les patients doivent être mis en garde contre l'utilisation du topiramate en association avec l'oxybate de sodium (voir «Interactions»).
Inhibiteurs de la GHB-déshydrogénase
La prudence est recommandée chez les patients traités de manière concomitante par le valproate ou d'autres inhibiteurs de la GHB-déshydrogénase, car des interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ont été observées lors de la co-administration d'oxybate de sodium et de valproate (voir «Interactions»).
Si une administration concomitante est souhaitée, un ajustement posologique doit être envisagé (voir «Interactions»). Il convient par ailleurs de surveiller étroitement la réaction du patient et la tolérance et d'ajuster la posologie en conséquence.
Il y a eu des cas rapportés de dépendance après utilisation illicite de GHB à doses répétées et fréquentes (18 à 250 g/jour) supérieures aux doses thérapeutiques. La survenue d'une dépendance chez les patients traités par l'oxybate de sodium aux doses thérapeutiques n'a pas été clairement démontrée; néanmoins, cette possibilité ne peut être exclue.
Les patients traités par Xyrem peuvent présenter une confusion. Dans ce cas, ces patients devront être évalués de façon approfondie et une surveillance appropriée sera effectuée individuellement. D'autres manifestations neuropsychiatriques telles que psychose, paranoïa, hallucinations et agitation peuvent survenir. La survenue de troubles de la pensée, y compris celle de commettre des actes de violence (y compris de blesser autrui) et/ou d'anomalies du comportement lors d'un traitement par Xyrem nécessite une évaluation minutieuse et immédiate.
La survenue d'une dépression lors d'un traitement par Xyrem nécessite une évaluation minutieuse et immédiate. Chez les patients avec un antécédent dépressif et/ou suicidaire, il faudra surveiller particulièrement, et avec attention, l'apparition de symptômes dépressifs au cours du traitement par Xyrem.
En cas d'incontinence urinaire ou fécale chez un patient traité par Xyrem, le prescripteur devra poursuivre les investigations afin d'éliminer des étiologies sous-jacentes.
Des cas de somnambulisme ont été rapportés au cours des essais cliniques avec Xyrem. Il n'est pas possible de déterminer si tous les épisodes ou seulement certains d'entre eux correspondent à du vrai somnambulisme (parasomnie survenant pendant le sommeil non paradoxal) ou à un autre trouble médical spécifique. Un patient somnambule risque de se blesser; par conséquent, les épisodes de somnambulisme doivent être minutieusement évalués et faire l'objet d'une surveillance appropriée.
Les patients sous Xyrem auront un apport sodé supplémentaire journalier compris entre 0,82 g (pour une dose de 4,5 g/jour de Xyrem) à 1,64 g (pour une dose de 9 g/jour de Xyrem), ce qui doit être minutieusement respecté lors du traitement de patients présentant une insuffisance cardiaque, une hypertension artérielle ou une altération de la fonction rénale. Chez les patients en insuffisance rénale, il faut envisager des recommandations pour réduire l'apport sodé (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Surdosage»).
Des crises convulsives ont été observées chez des patients traités par l'oxybate de sodium. Chez les patients épileptiques, la sécurité d'emploi et l'efficacité de Xyrem n'ayant pas été établies, son utilisation n'est donc pas recommandée.

Interactions

Hypnotiques sédatifs ou d'autres dépresseurs du SNC (voir «Contre-indications»).
L'association de l'alcool et de l'oxybate de sodium peut provoquer une potentialisation des effets dépresseurs centraux de l'oxybate de sodium. Les patients devront être mis en garde contre l'utilisation de boissons alcoolisées avec l'oxybate de sodium.
Les études d'interactions médicamenteuses menées chez des adultes sains n'ont pas montré d'interactions pharmacocinétiques entre l'oxybate de sodium et le chlorhydrate de protriptyline, la duloxétine (des antidépresseurs), le tartrate de zolpidem (un hypnotique), le lorazépam (un anxiolytique), le tramadol (un analgésique central), l'ibuprofène (un anti-inflammatoire non stéroïdien), le diclofénac (un anti-inflammatoire non stéroïdien) et le modafinil (un stimulant). L'administration concomitante d'oméprazole (un médicament modifiant le pH du suc gastrique) n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'oxybate de sodium. Il n'est donc pas nécessaire d'ajuster la posologie de l'oxybate de sodium lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs de la pompe à protons.
Lors de la comparaison d'une dose unique d'oxybate de sodium seule (2,25 g) et d'oxybate de sodium (2,25 g) en association avec soit la duloxétine (60 mg) ou le tramadol (100 mg), aucun effet supplémentaire sur la somnolence n'a été observé. Une somnolence accrue a été observée après l'administration concomitante d'oxybate de sodium (2,25 g) et de lorazépam (2 mg).
Des études in vitro réalisées sur microsomes hépatiques humains poolés montrent que l'oxybate de sodium n'inhibe pas significativement les activités des iso-enzymes humaines (voir «Pharmacocinétique»).
Xyrem étant métabolisé par la gamma hydroxybutyrate déshydrogénase, il y a donc un risque potentiel d'interaction avec les médicaments stimulants ou inhibiteurs de cette enzyme (p.ex. valproate, phénytoïne ou éthosuximide).
L'administration concomitante d'oxybate de sodium (6 g/jour) et de valproate (1250 mg/jour) a augmenté d'environ 25% l'exposition systémique à l'oxybate de sodium et n'a pas modifié significativement la Cmax. Aucun effet sur la pharmacocinétique du valproate n'a été observé. Les effets pharmacodynamiques en résultant, y compris l'augmentation des troubles cognitifs et de la somnolence, ont été plus importants lors de la co-administration que lors de l'administration de chaque médicament seul.
Si une administration concomitante est justifiée, la réponse du patient et la tolérance doivent être surveillées et la posologie ajustée si nécessaire.
En cas d'administration concomitante d'oxybate de sodium et de valproate, une diminution de la dose d'oxybate de sodium de 20% est recommandée. La dose initiale recommandée d'oxybate de sodium en association au valproate est de 3,6 g/nuit, administrée par voie orale en deux doses identiques, une dose d'env. 1,8 g au coucher et une dose d'env. 1,8 g, 2,5 à 4 heures plus tard. Si une prise concomitante est souhaitée, il convient de surveiller la réaction du patient et la tolérance.
D'éventuelles interactions pharmacodynamiques et pharmacocinétiques ne peuvent être exclues lors de l'administration concomitante d'oxybate de sodium et de topiramate, car un cas de coma et des augmentations de la concentration plasmatique de GHB ont été observées en clinique chez un/des patient(s) ayant reçu simultanément de l'oxybate de sodium et du topiramate (voir «Mises en garde et précautions»).
Les antidépresseurs ont été utilisés dans le traitement de la cataplexie. Un possible effet additif de Xyrem et des antidépresseurs ne peut être exclu. La fréquence des effets indésirables a été augmentée lorsque Xyrem a été co-administré avec des antidépresseurs tricycliques.
L'oxybate de sodium a été administré avec des médicaments stimulants du SNC chez environ 80% des patients au cours des essais cliniques. L'effet sur la respiration pendant la nuit n'est cependant pas connu.

Grossesse/Allaitement

Il n'y a pas de données cliniques pour Xyrem chez la femme enceinte exposée. Des études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène (voir «Données précliniques»), mais un effet embryolétal a été observé. Le risque potentiel pour l'homme n'étant pas connu, Xyrem ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
Utilisation pendant l'allaitement
L'oxybate de sodium et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Des modifications de la structure du sommeil ont été observées chez les nourrissons allaités de mères exposées, ce qui pourrait être compatible avec les effets de l'oxybate de sodium sur le système nerveux. Par conséquent, l'allaitement n'est pas recommandé au cours du traitement par Xyrem.
Si l'utilisation de l'oxybate de sodium est absolument nécessaire, il est recommandé d'interrompre l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Pendant une durée minimale de 6 heures après la prise de Xyrem, les patients ne doivent pas entreprendre d'activités nécessitant vigilance ou coordination motrice, telles que l'utilisation de machines ou la conduite automobile.
Quand les patients commencent à prendre Xyrem et jusqu'à ce qu'ils sachent si le médicament a toujours des effets le jour suivant, ils devront être très prudents lors de la conduite d'un véhicule, la manipulation d'une machine lourde ou la réalisation d'une tâche pouvant être dangereuse ou nécessitant une vigilance complète.

Effets indésirables

Les effets indésirables rapportés sont les vertiges, les nausées et les céphalées, survenant chez 10 à 20% des patient(e)s.
Estimation de la fréquence des effets secondaires
Très fréquent (≥1/10), fréquent (de ≥1/100 à <1/10); peu fréquent (de ≥1/1000 à <1/100), rare (de ≥1/10'000 à <1/1000), très rare (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations
Fréquent: rhinopharyngite, sinusite.
Affections du système immunitaire
Peu fréquent: réactions d'hypersensibilité.
Fréquence indéterminée: œdème de Quincke.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: anorexie, diminution de l'appétit.
Fréquence indéterminée: déshydratation, augmentation de l'appétit.
Affections psychiatriques
Fréquent: rêves anormaux, état confusionnel, désorientation, cauchemars, somnambulisme, dépression, troubles du sommeil, cataplexie, anxiété, insomnie, nervosité.
Peu fréquent: psychose, paranoïa, pensée anormale, hallucination, agitation, tentative de suicide, troubles de l'endormissement.
Fréquence indéterminée: idées suicidaires, envies de meurtre, agressivité, troubles alimentaires liés au somnambulisme, euphorie, crises de panique, troubles maniaques/bipolaires, idées délirantes, bruxisme, irritabilité, libido augmentée.
Affections du système nerveux
Très fréquent: vertiges (14%), céphalées (12%).
Fréquent: paralysie du sommeil, somnolence, tremblements, troubles de l'équilibre, chutes, troubles de l'attention, hypoesthésie, paresthésie, sédation, dysgueusie.
Peu fréquent: myoclonies, amnésie, syndrome des jambes sans repos.
Fréquence indéterminée: convulsions, perte de connaissance, dyskinésies.
Affections de l'oreille et du labyrinthe
Fréquent: vertiges.
Fréquence indéterminée: acouphènes.
Affections oculaires
Fréquent: vision trouble.
Affections cardiaques
Fréquent: palpitations.
Affections vasculaires
Fréquent: hypertension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: dyspnée, ronflements, respiration nasale entravée.
Fréquence indéterminée: dépression respiratoire, apnées du sommeil.
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: nausées (18%).
Fréquent: vomissement, douleur abdominale supérieure, diarrhée.
Peu fréquent: incontinence fécale.
Fréquence indéterminée: xérostomie.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: hyperhidrose, éruption.
Fréquence indéterminée: urticaire, séborrhée.
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquent: spasmes musculaires, arthralgie, douleurs dorsales.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent: énurésie, incontinence urinaire.
Fréquence indéterminée: pollakiurie/impériosité mictionnelle, nycturie.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquent: asthénie, fatigue, sensation d'ébriété, œdème périphérique.
Investigations
Peu fréquent: élévation de la tension artérielle, diminution du poids.
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Fréquent: chutes.
Arrêt du traitement voir «Posologie/Mode d'emploi».

Surdosage

Les données sur les signes et les symptômes associés à un surdosage avec Xyrem sont limitées. La plupart des données proviennent de l'usage illicite du gammahydroxybutyrate (GHB). Xyrem est le sel sodique du GHB.
Les patients ont présenté des degrés divers d'altération de la conscience pouvant fluctuer rapidement entre un état confusionnel agité, agressif avec ataxie et un coma. Des vomissements (même avec une conscience altérée), une transpiration profuse, des maux de tête, et des aptitudes psychomotrices déficientes peuvent être observés. Une vision trouble a été rapportée. Un coma profond a été observé aux fortes doses. Des myoclonies et des crises tonico-cloniques ont été rapportées. Des cas d'altérations du rythme et de l'amplitude de la respiration et de dépression respiratoire mettant en jeu le pronostic vital, nécessitant intubation et ventilation, ont été rapportés. Une respiration de Cheyne-Stokes et une apnée ont été observées. Une bradycardie et une hypothermie peuvent accompagner la perte de conscience et l'hypotonie musculaire, mais les réflexes tendineux restent intacts. La bradycardie a bien réagi à une administration intraveineuse d'atropine.
Des cas d'hypernatrémie avec alcalose métabolique ont été signalés en rapport avec l'administration concomitante de NaCl en perfusion.
Le lavage gastrique est envisageable en cas d'ingestion d'autres médicaments.
Il peut y avoir des vomissements avec une perte de conscience, par conséquent une position adéquate (en décubitus latéral gauche) et une protection des voies aériennes par intubation peuvent être appropriées. Malgré la possibilité d'absence de réflexe pharyngé chez les patients en coma profond, les patients inconscients peuvent être agressifs au moment de l'intubation, une séquence d'induction rapide (sans l'usage de sédatifs) doit être envisagée.
Aucune disparition des effets dépressifs centraux de l'oxybate de sodium n'est attendue avec l'administration de flumazénil. Les données sont insuffisantes pour recommander l'utilisation de naloxone dans le traitement d'un surdosage avec le GHB. Une hémodialyse ainsi que les autres formes d'épuration extracorporelle n'ont pas été étudiées en cas de surdosage par l'oxybate de sodium. Cependant en raison du métabolisme rapide de l'oxybate de sodium, ces mesures ne sont pas justifiées.

Propriétés/Effets

Code ATC: N07XX04
Mécanisme d'action/Pharmacodynamie
L'oxybate de sodium est un dépresseur du système nerveux central qui réduit la somnolence diurne excessive et la cataplexie chez les patients narcoleptiques et modifie l'architecture du sommeil en diminuant le sommeil de nuit fragmenté. Le mécanisme d'action précis de l'oxybate de sodium n'est pas connu, cependant Xyrem agirait en favorisant le sommeil à ondes lentes (delta) et en consolidant la durée du sommeil nocturne. L'oxybate de sodium administré avant le sommeil nocturne augmente la durée du sommeil de stades 3 et 4, ainsi que la latence du sommeil, tandis qu'il réduit les endormissements en sommeil paradoxal (SOREMPs). D'autres mécanismes restant à élucider pourraient également être impliqués.
Selon les données des études cliniques, plus de 80% des patients inclus prenaient des stimulants du SNC en association.
L'efficacité de l'oxybate de sodium dans le traitement des symptômes de la narcolepsie a été établie au cours de quatre études multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo en groupes parallèles (études 1, 2, 3 et 4) chez des patients narcoleptiques présentant une cataplexie, sauf pour l'étude 2 où la cataplexie n'était pas un critère d'inclusion. L'association d'un stimulant était autorisée dans toutes les études (sauf pour la phase de traitement actif de l'étude 2). Les antidépresseurs étaient supprimés avant le traitement actif dans toutes les études, sauf dans l'étude 2. Dans chaque étude, la dose quotidienne était divisée en deux doses égales. Chaque soir, la première dose était prise au moment du coucher et la deuxième dose 2,5 à 4 heures plus tard.
Tableau 1
Résumé des études cliniques réalisées avec l'oxybate de sodium pour le traitement de la narcolepsie

Étude

Efficacité primaire

N

Efficacité secondaire

Durée

Traitement actif et dose
(g/jour)

Étude 1

EDS (ESS); CGIc

246

MWT/architecture du sommeil/cataplexie/sommes/FOSQ

8 semaines

Xyrem 4,5-9

Étude 2

EDS (MWT)

231

Architecture du sommeil/ESS/CGIc/sommes

8 semaines

Xyrem 6–9
Modafinil 200-600 mg

Étude 3

Cataplexie

136

EDS (ESS)/CGIc/sommes

4 semaines

Xyrem 3-9

Étude 4

Cataplexie

55

Aucune

4 semaines

Xyrem 3-9

EDS – somnolence diurne excessive (Excessive Daytime Sleepiness).
ESS – échelle de sommeil d'Epworth (Epworth Sleepiness Scale).
MWT – maintien du test de veille-sommeil (Maintenance of Wakefulness Test).
Sommes – nombre de sommes inattendus pendant la journée (Number of inadvertent daytime naps).
CGIc – impression clinique globale de changement (Clinical Global Impression of Change).
FOSQ – résultats fonctionnels du questionnaire sur le sommeil (Functional Outcomes of Sleep Questionnaire).
L'étude 1 a inclus 246 patients narcoleptiques avec une période d'une semaine de titration. Les mesures primaires de l'efficacité étaient des modifications de la somnolence diurne excessive mesurées par l'échelle de sommeil d'Epworth (Epworth Sleepiness Scale, ESS) et la modification de la sévérité globale des symptômes de narcolepsie du patient évaluée par le médecin-investigateur utilisant l'impression clinique globale de changement (Clinical Global Impression of Change, CGIc).
Tableau 2
Résumé des résultats de l'ESS dans l'étude 1
Échelle de sommeil d'Epworth (Epworth Sleepiness Scale, ESS de 0 à 24)

Groupe de dose
[g/jour (n)]

Valeur de base

Endpoint

Changement médian par rapport à la valeur de base

Changement par rapport à la valeur de base comparativement au placebo
(valeur de p)

Placebo (60)

17,3

16,7

-0,5

-

4,5 (68)

17,5

15,7

-1,0

0,119

6 (63)

17,9

15,3

-2,0

0,001

9 (55)

17,9

13,1

-2,0

<0,001

Tableau 3
Résumé de l'impression clinique globale de changement (Clinical Global Impression of Change, CGIc) dans l'étude 1
Impression clinique globale de changement (Clinical Global Impression of Change, CGIc)

Groupe de dose
[g/jour (n)]

Répondeurs*
n (%)

Changement par rapport à la valeur de base comparativement au placebo
(valeur de p)

Placebo (60)

13 (21,7)

-

4,5 (68)

32 (47,1)

0,002

6 (63)

30 (47,6)

<0,001

9 (55)

30 (54,4)

<0,001

* Les données de la CGIc ont été analysées en définissant les répondeurs comme étant les patients très améliorés ou bien améliorés.
L'étude 2 a comparé les effets de l'administration orale de l'oxybate, du modafinil et de l'association oxybate de sodium + modafinil au placebo dans le traitement de la somnolence diurne de la narcolepsie. Durant les 8 semaines de double aveugle, les patients prenaient du modafinil à une dose déterminée ou l'équivalent placebo. La dose d'oxybate de sodium ou de placebo était de 6 g/jour pendant les 4 premières semaines et était augmentée à 9 g/jour pendant les 4 semaines restantes. Le principal critère d'efficacité était la somnolence diurne excessive mesurée par une réponse objective au MWT.
Tableau 4
Résumé des résultats du MWT dans l'étude 2

ÉTUDE 2

Groupe de dose
[g/jour (n)]

Valeur de base

Endpoint

Changement moyen par rapport à la valeur de base

Endpoint comparé au placebo

Placebo (56)

9,9

6,9

- 2,7

-

Oxybate de sodium (55)

11,5

11,3

0,16

<0,001

Modafinil (63)

10,5

9,8

- 0,6

0,004

Oxybate de sodium + modafinil (57)

10,4

12,7

2,3

<0,001

L'étude 3 a inclus 136 patients narcoleptiques présentant une cataplexie modérée à sévère (médiane de 21 attaques de cataplexie par semaine) à la valeur de base. Dans cette étude, le principal critère d'efficacité était la fréquence des attaques de cataplexie.
Tableau 5
Résumé des résultats de l'étude 3

Dose

Nombre de patients

Attaques de cataplexie

Étude 3

Valeur de base

Changement médian par rapport à la valeur de base

Changement par rapport à la valeur de base comparativement au placebo
(valeur de p)

Valeur médiane des attaques/semaine

Placebo

33

20,5

-4

-

3,0 g/jour

33

20,0

-7

0,5235

6,0 g/jour

31

23,0

-10

0,0529

9,0 g/jour

33

23,5

-16

0,0008

L'étude 4 a inclus 55 patients narcoleptiques qui avaient pris de l'oxybate de sodium en ouvert pendant 7 à 44 mois. Les patients ont été randomisés pour poursuivre le traitement soit par l'oxybate de sodium à la dose stable atteinte soit par placebo. L'étude 4 était destinée à évaluer spécifiquement l'efficacité en continu de l'oxybate de sodium après une longue utilisation. Dans cette étude, le principal critère d'efficacité était la fréquence des attaques de cataplexie.
Tableau 6
Résumé des résultats de l'étude 4

Étude 4

Nombre de patients

Valeur de base

Changement médian par rapport à la valeur de base

Changement par rapport à la valeur de base comparativement au placebo
(valeur de p)

Valeur médiane des attaques/2 semaines

Placebo

29

4,0

21,0

-

Oxybate de sodium

26

1,9

0

<0,001

Dans l'étude 4, la réponse était similaire en nombre pour ce qui est des patients traités aux doses de 6 à 9 g/jour, mais aucun effet n'a été mis en évidence chez des patients traités à des doses inférieures à 6 g/jour.

Pharmacocinétique

L'absorption de Xyrem est rapide mais incomplète après administration orale; elle est retardée et diminuée par un repas riche en graisses. Il est éliminé principalement par métabolisme avec une demi-vie de 0,5 à 1 heure. La pharmacocinétique n'est pas linéaire; l'aire sous la courbe (AUC) est multipliée par 3,8 lorsque la dose est doublée de 4,5 g à 9 g. La pharmacocinétique n'est pas modifiée lors de prises répétées.
Absorption
Après administration orale, Xyrem est absorbé rapidement, la biodisponibilité absolue est de 25%. Les pics plasmatiques moyens (1er et 2e pic) ont été respectivement de 78 et 142 µg/mL, après administration d'une dose quotidienne de 9 g répartie en deux prises équivalentes à 4 heures d'intervalle. Dans 8 études pharmacocinétiques, le temps moyen d'atteinte du pic plasmatique (Tmax) a varié de 0,5 à 2 heures. Après administration orale, les taux plasmatiques en oxybate de sodium augmentent plus que proportionnellement avec la dose. Des doses uniques supérieures à 4,5 g n'ont pas été étudiées. L'administration de Xyrem immédiatement après un repas riche en graisses provoque une absorption retardée (augmentation du Tmax moyen de 0,75 h à 2,0 h) ainsi qu'une réduction du pic plasmatique (Cmax) de 58% en moyenne et de l'exposition systémique (AUC) de 37%.
Distribution
L'oxybate de sodium est un composé hydrophile avec un volume apparent de distribution moyen de 190–384 mL/kg. Pour des concentrations en oxybate de sodium allant de 3 à 300 µg/mL, moins de 1% est lié aux protéines plasmatiques.
Métabolisme
Les études chez l'animal montrent que le métabolisme est la principale voie d'élimination de l'oxybate de sodium; il y a formation de gaz carbonique et d'eau par le cycle de l'acide tricarboxylique (Krebs) et secondairement par β-oxydation. La voie principale fait intervenir une enzyme cytosolique liée au NADP+, la GHB-déshydrogénase catalysant la transformation de l'oxybate de sodium en semi-aldéhyde succinique qui est métabolisé ensuite en acide succinique par la déshydrogénase semi-aldéhyde succinique. L'acide succinique entre dans le cycle de Krebs où il est métabolisé en gaz carbonique et en eau. Une seconde enzyme d'oxydo-réductase mitochondriale, une transhydrogénase, catalyse également la transformation de l'oxybate de sodium en semi-aldéhyde succinique en présence d'α-cétoglutarate. Une voie alternative fait intervenir une β-oxydation et le 3,4-hydroxybutyrate pour conduire à la formation d'acétyl-CoA qui entre dans le cycle de l'acide citrique pour conduire à la formation de gaz carbonique et d'eau. Aucun métabolite actif n'a été identifié.
Des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains «poolés» ont montré que l'oxybate de sodium n'inhibe pas de façon significative les activités des iso-enzymes humaines CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ou CYP3A jusqu'à une concentration de 3 mM (378 µg/mL). Ces taux sont bien supérieurs aux taux atteints avec des doses thérapeutiques.
Élimination
L'élimination de l'oxybate de sodium se fait presque entièrement par biotransformation en gaz carbonique, éliminé ensuite par expiration. En moyenne, moins de 5% est éliminé sous forme inchangée dans l'urine humaine 6 à 8 heures après administration. L'excrétion fécale est négligeable.
Cinétique pour certains groupes de patients
Sujets âgés: la pharmacocinétique de Xyrem chez les patients de plus de 65 ans n'a pas été étudiée.
Enfants et adolescents: la pharmacocinétique de Xyrem chez les patients de moins de 18 ans n'a pas été étudiée.
Insuffisance hépatique: l'oxybate de sodium subit un métabolisme pré-systémique significatif (premier passage hépatique). Après administration d'une dose orale unique de 25 mg/kg, l'AUC est multipliée par deux chez le patient cirrhotique, la clairance orale apparente passe de 9,1 chez le volontaire sain à 4,5 mL/min/kg chez le patient de classe A (sans ascite) et à 4,1 mL/min/kg chez le patient de classe C (avec ascite). La demi-vie d'élimination est significativement augmentée chez les patients de classe A et de classe C par comparaison aux sujets témoins (t½ moyen de 59 et 32 versus 22 minutes). Chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique, la dose initiale de Xyrem sera réduite de moitié par précaution (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Il y a une contre-indication en cas de cirrhose hépatique.
Insuffisance rénale: aucune étude pharmacocinétique n'a été menée chez des patients présentant une atteinte rénale. Il convient d'envisager des recommandations diététiques pour réduire la consommation de sodium.

Données précliniques

L'administration répétée d'oxybate de sodium chez le rat (90 jours et 26 semaines) et chez le chien (52 semaines) n'a pas mis en évidence de modifications significatives des paramètres biochimiques et d'altérations micro et macroscopiques. Les signes cliniques attribuables au traitement ont été principalement une sédation, une diminution de la consommation alimentaire, ainsi que des modifications secondaires du poids corporel (augmentation du poids corporel). L'exposition des rats et des chiens à la NOEL était plus faible (~50%) que chez l'homme.
L'oxybate de sodium n'est ni mutagène ni clastogène dans les études in vitro et in vivo.
La gamma butyrolactone (GBL), un des précurseurs du GHB, a été testée chez le rat à des doses équivalentes aux doses attendues chez l'homme (1,21–1,64 fois); cette substance a été considérée (classification NTP) comme non-carcinogène chez le rat et est suspectée d'être carcinogène chez la souris, en raison d'une faible augmentation du nombre des phéochromocytomes, difficilement interprétable à cause de la forte mortalité dans le groupe exposé aux fortes doses. Dans une étude de carcinogénicité chez le rat, aucune tumeur attribuée à l'oxybate n'a été mise en évidence.
Le GHB n'a pas eu d'effet sur l'accouplement, la fertilité et sur le spermogramme; il n'a pas provoqué de toxicité embryofœtale chez des rates exposées à des doses allant jusqu'à 1000 mg/kg/jour de GHB (1,64 fois l'exposition humaine calculée chez des rates non gestantes). La mortalité périnatale a été augmentée et le poids moyen des petits exposés à la plus forte dose durant la lactation a été diminué. La relation entre ces effets sur le développement et une maternotoxicité n'a pas pu être établie. Chez le lapin, une légère fœtotoxicité a été observée.
L'oxybate de sodium étant métabolisé par la GHB-déshydrogénase, il y a donc un risque potentiel d'interaction avec les médicaments inhibiteurs de cette enzyme. Ces médicaments sont par exemple valproate, phénytoïne, éthosuximide, salicylate, amobarbital, disulfirame, cyanide et triaméthadione. L'interaction entre l'oxybate de sodium et les médicaments qui inhibent la GHB-déshydrogénase n'a pas été examinée chez l'homme, les effets cliniques d'une administration concomitante de ces médicaments ne sont donc pas connus (p.ex. chez des patients traités par des médicaments anticonvulsifs). On a montré que la L-dopa, un précurseur de la dopamine qui augmente la concentration en dopamine, potentialise l'effet hypnotique de l'oxybate de sodium, bien que des études menées sur des primates aient montré que l'administration concomitante de L-dopa et de GHB peut conduire à une réduction de la concentration sérique en GHB.
Des études d'auto-administration menées sur des rats, des souris et des singes ont fourni des résultats contradictoires, mais la tolérance au GHB, ainsi que la tolérance croisée à l'alcool ont pu être formellement démontrées chez les rongeurs.
Dans des études menées sur des rats, à des doses situées entre 400 et 1000 mg/kg, on a montré après un certain temps une tolérance à la faiblesse motrice due à l'oxybate de sodium. En outre, ces rats ont reçu une dose aiguë d'éthanol et l'oxybate de sodium a été étudié chez des rats tolérants à l'éthanol. Le développement d'une résistance croisée entre les deux substances a pu être démontré.
Des études non cliniques ont montré que l'oxybate de sodium agit sur la respiration, en particulier chez les jeunes animaux (baisse de la ventilation-minute et de la fréquence respiratoire). Chez les rats, une dose de 187–750 mg/kg i.p. a fait baisser la ventilation-minute de base et la fréquence respiratoire de manière dose-dépendante en comparaison à une pré-injection de contrôle. La baisse de la fréquence respiratoire était surtout due à un prolongement du temps d'expiration. Le volume respiratoire n'était pas concerné. L'oxybate de sodium a antagonisé, également de manière dose-dépendante, l'augmentation due au CO2 de la ventilation-minute et de la fréquence respiratoire.

Remarques particulières

Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Xyrem dilué dans de l'eau ne doit pas être conservé pendant plus de 24 heures.
À utiliser dans les 40 jours après ouverture du flacon.
Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15–25 °C) et hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Avant l'ingestion, chaque dose de Xyrem doit être diluée dans 60 mL d'eau dans le gobelet doseur fourni dans l'emballage et doté d'une sécurité enfants.

Numéro d’autorisation

57184 (Swissmedic).

Présentation

Bouteille de solution Xyrem 500 mg/mL, 1× 180 mL (A+)
Chaque emballage de Xyrem contient une bouteille ovale ambrée en PET de 180 mL dotée d'une fermeture sécurisée et d'un couvercle encliqueté avec sécurité enfants, d'un adaptateur à enfoncer, d'une mesurette de 4,5 g [seringue-doseuse en plastique] et de deux gobelets doseurs de 90 mL avec couvercle encliqueté avec sécurité enfants.

Titulaire de l’autorisation

UCB-Pharma SA, Bulle.

Mise à jour de l’information

Avril 2019.

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