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Information professionnelle sur Nebilet® plus:A. Menarini AG
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Composition

Principes actifs
Nebivololum ut Nebivololi hydrochloridum, Hydrochlorothiazidum.
Excipients
Lactosum monohydricum, Maydis amylum, Carmellosum natricum conexum, Hypromellosum, Polysorbatum 80, Cellulosum microcristallinum, Silica colloidalis anhydrica, Magnesii stearas, Macrogolum 40 stearas, Titanii dioxidum (E171), acide carminique (E120). Un comprimé pelliculé Nebilet plus 5/12,5 contient au maximum 1,7 mg de sodium et 129,3 mg de lactose. Un comprimé pelliculé Nebilet plus 5/25 contient au maximum 1,7 mg de sodium et 116,8 mg de lactose.

Indications/Possibilités d’emploi

Nebilet plus est indiqué pour le traitement substitutif chez les patients présentant une hypertension essentielle, qui reçoivent déjà du nébivolol et de l'hydrochlorothiazide séparément en comprimés de même dosage.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle:
La posologie est de 1 comprimé filmé de Nebilet plus 5/12.5 ou 5/25 par jour, ce qui correspond à la dose administrée auparavant en comprimés séparés. A prendre de préférence chaque jour à la même heure. Les comprimés peuvent être pris avec un repas.
La rainure décorative du comprimé filmé Nebilet plus 5/12.5 sert seulement à couper les comprimés filmés en morceaux plus petits et ne permet pas de division en doses égales.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Nebilet plus est contre-indiqué pour les patients insuffisants hépatiques.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
La posologie de Nebilet plus devrait être adaptée soigneusement chez les patients avec une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine >30 ml/min). La dose journalière prescrite auparavant en cas de prise séparée de nébivolol et d'hydrochlorothiazide ne doit pas être dépassée. En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance à la créatinine <30 ml/min), voir rubrique «Contre-indications».
Patients âgés
La posologie de Nebilet plus chez les patients âgés devrait être adaptée soigneusement. La dose journalière prescrite auparavant en cas de prise séparée de nébivolol et d'hydrochlorothiazide ne doit pas être dépassée.
Enfants et adolescents
Aucune étude n'a été effectuée sur les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans, c'est pourquoi son utilisation n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans.

Contre-indications

·Hypersensibilité à l'un des principes actifs (nébivolol, hydrochlorothiazide), hypersensibilité à l'un des excipients ou aux sulfamides
·Insuffisance hépatique
·Insuffisance cardiaque aiguë
·Choc cardiogénique ou épisodes d'insuffisance cardiaque décompensée exigeant un traitement inotrope
·Maladie du sinus y compris bloc atrio-ventriculaire
·Bloc AV de 2e et 3e degré (sans stimulateur cardiaque)
·Bradycardie (battements du cœur en dessous de 60/minute avant le début du traitement)
·Hypotension (tension artérielle systolique <90 mmHg)
·Graves troubles de la circulation périphérique
·Anurie
·Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min)
·Bronchospasmes et asthme bronchique à l'anamnèse
·Phéochromocytome non traité
·Acidose métabolique
·Hypokaliémie résistante au traitement
·Hyponatrémie et hypercalcémie
·Hyperuricémie symptomatique (goutte ou calculs urinaires à l'anamnèse)
·Grossesse et allaitement

Mises en garde et précautions

Nébivolol
Les interactions suivantes concernent en général les antagonistes des récepteurs bêta.
Anesthésie:
Le maintien du bêtablocage diminue les risques d'arythmie pendant l'induction et l'intubation. Si l'administration de bêtabloquants est interrompue pour la préparation à une intervention chirurgicale, l'antagoniste du bêtarécepteur doit être supprimé au minimum 24 heures avant le début de l'anesthésie.
Il faut être prudent en cas d'utilisation d'anesthésiants provoquant un ralentissement du myocarde, comme le cyclopropane, l'éther ou le trichloréthylène. Une réaction vagale peut être évitée en administrant par voie intraveineuse de l'atropine au patient.
Cardio-vasculaires:
D'une manière générale, les bêtabloquants ne devraient pas être administrés aux patients présentant une insuffisance cardiaque non traitée, jusqu'à la stabilisation de leur état.
Chez les patients avec une pathologie cardiaque ischémique, l'arrêt du traitement aux bêtabloquants doit se faire progressivement – sur une ou deux semaines. Au besoin, une thérapie de substitution doit être initiée simultanément, afin d'éviter une aggravation de l'angine de poitrine.
Les bêtabloquants peuvent causer une bradycardie. Si le pouls au repos passe en dessous de 50 à 55 battements/minute et/ou que le patient présente des symptômes suspects (vertiges debout et couché, troubles visuels), la posologie doit être réduite.
Les bêtabloquants doivent être utilisés avec prudence chez les patients ayant les maladies et perturbations suivantes: troubles circulatoires périphériques (maladie ou syndrome de Raynaud, claudication intermittente), bloc AV du premier degré, angor de type Prinzmetal.
La combinaison du nébivolol avec des inhibiteurs des canaux calciques du type vérapamil ou diltiazem, avec des anti-arythmiques de classe I ou des antihypertenseurs à action centrale n'est en général pas recommandée (voir «Interactions»).
Métaboliques/endocrinologiques:
Nebilet n'a pas d'influence sur la glycémie. Les patients diabétiques doivent cependant être traités avec prudence parce que le nébivolol peut masquer certains symptômes de l'hypoglycémie (tachycardie, palpitations).
Les bêtabloquants peuvent masquer des symptômes de tachycardie en cas d'hyperthyroïdie. Une interruption brusque de la thérapie peut renforcer ces symptômes.
Respiratoires:
Les bêtabloquants doivent être utilisés avec prudence chez les patients avec maladies obstructives chroniques des voies respiratoires, car la constriction des voies respiratoires peut être renforcée.
Autres précautions:
Les patients ayant des antécédents de psoriasis ne devraient être traités avec des bêtabloquants qu'après avoir bien pesé les avantages et les inconvénients.
Les bêtabloquants peuvent renforcer la sensibilité aux allergènes et renforcer les réactions anaphylactiques.
Hydrochlorothiazide
Limitation de la fonction rénale:
Chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale, les thiazidiques peuvent entraîner une azotémie. En cas de d'insuffisance rénale, le principe actif peut s'accumuler dans l'organisme. Si une élévation des valeurs d'azote non protéinogène indique une progression de l'aggravation de la fonction rénale, une réévaluation soigneuse du traitement devrait être faite ou en tout cas il convient d'interrompre le traitement diurétique (voir également «Posologie/Mode d'emploi» et «Contre-indications»).
Métaboliques/endocriniennes:
Les thiazidiques peuvent diminuer la tolérance au glucose. Le cas échéant, la posologie de l'insuline ou des antidiabétiques oraux doit être adaptée. Un diabète latent peut devenir manifeste.
Des élévations des taux sériques de cholestérol et de triglycérides ont été mises en rapport avec les diurétiques thiazidiques. Chez certains patients, les diurétiques thiazidiques peuvent déclencher une hyperuricémie ou une attaque de goutte.
Electrolytes:
Comme chez tous les patients sous traitement diurétique, un dosage des électrolytes sériques doit être effectué à intervalles appropriés.
Les thiazidiques, y compris l'hydrochlorothiazide, peuvent provoquer un déséquilibre dans la balance hydrique ou électrolytique (hypokaliémie, hyponatrémie, alcalose hypochlorémique, hypercalcémie, hypomagnésémie). Les signes annonciateurs d'un trouble de l'équilibre hydrique ou électrolytique sont: sécheresse buccale, soif, sensation de faiblesse, léthargie, somnolence, agitation, douleurs ou crampes musculaires, fatigue musculaire, hypotension, oligurie, tachycardie et troubles gastro-intestinaux tels que nausée et vomissement.
Le risque d'hypokaliémie est augmenté chez les patients présentant une cirrhose hépatique, une diurèse très importante, chez les patients dont la supplémentation en électrolytes est insuffisante ou chez les patients traités de manière concomitante par des corticoïdes ou par l'ACTH.
Une hyponatrémie peut survenir en période de chaleur chez les patients présentant des œdèmes. La déficience en chlorure est en général légère et ne nécessite habituellement aucun traitement spécifique.
Les thiazidiques peuvent réduire l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une élévation légère et transitoire de la calcémie. L'apparition d'une hypercalcémie marquée peut être le signe d'une hyperparathyroïdie sous-jacente. Le traitement aux thiazidiques devra être interrompu avant de réaliser des tests de la fonction parathyroïdienne.
Il a été montré que les thiazidiques peuvent augmenter l'excrétion urinaire du magnésium.
Lupus érythémateux:
Des cas d'exacerbation ou d'activation de lupus érythémateux disséminé ont été rapportés lors de l'utilisation de diurétiques thiazidiques.
Tumeurs malignes non mélanocytaires de la peau
Deux études épidémiologiques sur la base du registre national danois des cancers ont permis de constater une augmentation du risque de tumeurs malignes non mélanocytaires de la peau (NMSC) sous forme de carcinomes basocellulaires et spinocellulaires (BCC et SCC) lors d'une exposition cumulée accrue à l'hydrochlorothiazide (HCTZ). L'effet photosensibilisateur de l'HCTZ pourrait être un mécanisme potentiel impliqué dans le développement des NMSC.
Il convient d'expliquer le risque de NMSC aux patients traités par HCTZ et de leur demander de contrôler régulièrement leur peau pour signaler immédiatement toute lésion nouvelle et toute modification suspecte de la peau. Les patients doivent être informés des mesures préventives telles que l'exposition limitée au soleil et aux rayons UV et l'utilisation d'une protection solaire adéquate en cas d'exposition afin de réduire le risque de cancer de la peau. Les modifications suspectes de la peau doivent être examinées immédiatement, si nécessaire grâce à l'analyse histologique de biopsies. Chez les patients ayant des antécédents de NMSC, l'utilisation de l'HCTZ doit éventuellement être reconsidérée (voir également sous «Effets indésirables»).
Tests anti-dopage:
En raison de la présence d'hydrochlorothiazide dans Nebilet plus, un contrôle anti-dopage peut donner des résultats positifs.
Autres précautions
Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir chez les patients ayant ou non des antécédents d'allergie ou d'asthme bronchique.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par comprimé filmé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».
Lactose
Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Nébivolol
Les interactions suivantes peuvent se produire de façon générale pour les bêtabloquants.
Anti-arythmiques: l'administration concomitante avec des anti-arythmiques de la classe I ou l'amiodarone doit être faite avec prudence, à cause du renforcement possible de son action sur le temps de passage auriculaire et son action inotrope négative.
Antihypertenseurs à action centrale (clonidine, moxonidine, méthyldopa):
l'utilisation concomitante avec des bêtabloquants peut augmenter le risque de défaillance cardiaque par dépression centrale (réduction de la fréquence et du débit cardiaque, vasodilatation).
Les bêtabloquants augmentent le risque d'hypertension rebond en cas d'arrêt brutal du traitement de longue durée avec la clonidine.
Antagonistes du calcium du type vérapamil/diltiazem: la prudence est recommandée en cas d'administration simultanée de vérapamil ou de diltiazem à cause de leur influence négative sur la contractilité et la conduction auriculo-ventriculaire. L'administration intraveineuse de vérapamil est contre-indiquée chez les patients traités aux bêtabloquants en raison du risque d'hypotension grave et de bloc auriculo-ventriculaire.
Antagonistes du calcium du type dihydropyridine (amlodipine, félodipine, lacidipine, nifédipine, nimodipine, nitrendipine): l'utilisation concomitante peut augmenter le risque d'hypotension. Le risque d'une détérioration de la fonction ventriculaire chez les patients ayant une défaillance cardiaque ne peut être exclu.
Glycosides digitaliques: l'utilisation concomitante de bêtabloquants peut ralentir la conduction auriculo-ventriculaire. Les études cliniques menées sur le nébivolol n'ont pas mis en évidence de manifestation clinique d'une interaction. Le nébivolol n'influe pas la cinétique de la digoxine.
Anesthésiques (halogénés): l'administration concomitante de bêtabloquants peut réduire la tachycardie réflexe et augmenter le risque d'hypotension. De façon générale, il convient d'éviter l'arrêt brutal d'un traitement par bêtabloquant. Il convient d'avertir l'anesthésiste lorsque le patient est traité par Nebilet plus.
Antipsychotiques, antidépresseurs (tricycliques, barbituriques, phénothiazines): l'utilisation concomitante peut augmenter l'effet hypotenseur.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS): il n'y a pas d'interaction avec l'effet antihypertenseur du nébivolol.
Les agents sympathomimétiques peuvent neutraliser l'effet des bêtabloquants. Les bêtabloquants peuvent contribuer à la potentialisation de l'activité alpha-adrénergique non inhibée des agents sympathomimétiques par des effets alpha- et bêta-adrénergiques (risques d'hypertension, de bradycardie grave et de bloc cardiaque).
Baclofène (antispasmodique), amifostine: L'association de baclofène oral et d'un bétabloquant risque d'augmenter la chute tensionnelle. Il peut donc s'avérer nécessaire de mesurer la tension artérielle et de réajuster la posologie du bétabloquant.
Insuline et antidiabétiques oraux: bien que le nébivolol n'affecte pas la glycémie, certains symptômes de l'hypoglycémie peuvent être masqués.
Le nébivolol est métabolisé par l'isoenzyme CYP2D6. L'administration concomitante d'inhibiteurs de cette isoenzyme telles que la paroxétine, la fluoxétine, la thioridazine et la quinidine peut augmenter les taux plasmatiques de nébivolol, et conduire ainsi à une augmentation du risque de bradycardie excessive et à d'autres effets indésirables.
La co-administration de cimétidine augmente les taux plasmatiques de nébivolol sans modifier l'effet clinique. La co-administration de ranitidine n'affecte pas la pharmacocinétique du nébivolol. La co-prescription d'un antiacide est possible sous réserve que Nebilet plus soit administré pendant le repas et que l'antiacide soit pris entre les repas.
L'association du nébivolol et de la nicardipine augmente légèrement les taux plasmatiques de ces deux substances sans changer leur effet clinique.L'administration concomitante d'alcool, de furosémide ou d'hydrochlorothiazide n'influence pas la pharmacocinétique du nébivolol.
Le nébivolol n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique et la pharmacodynamique de la warfarine.
Hydrochlorothiazide
Lithium: comme les thiazidiques réduisent l'excrétion rénale du lithium, le risque d'effet secondaire toxique d'un traitement concomitant au lithium est majoré. Toutefois, si l'association des deux substances s'avère nécessaire, une surveillance stricte de la lithémie est recommandée.
Médicaments modifiant la kaliémie (par ex. les diurétiques hypokalémiants, les laxatifs, les corticostéroïdes, l'ACTH, l'amphotéricine, les dérivés de l'acide salicylique): la déplétion potassique des thiazidiques peut être potentialisée par l'administration concomitante d'autres médicaments qui induisent une perte potassique et une hypokaliémie.
Médicaments pouvant être affectés par les déséquilibres de la kaliémie: une surveillance périodique de la kaliémie et un ECG sont recommandés en cas d'association aux médicaments suivants: les glycosides digitaliques et les anti-arythmiques; les médicaments pouvant induire des torsades de pointes (tachycardies ventriculaires), pour lesquels une hypokaliémie peut être un facteur prédisposant à la survenue de torsades de pointes; les anti-arythmiques de classe III (par exemple: amiodarone, sotalol, ibutilide), certains antipsychotiques, chlorpromazine, lévomépromazine, sulpiride, amisulpride, tiapride, halopéridol, dropéridol); autres médicaments (par ex. diphémanil, érythromycine, mizolastine, pentamidine, vincamine).
Glucosides digitaliques: une hypokaliémie ou une hypomagnésémie induite éventuellement par les thiazidiques favorise l'apparition d'arythmies cardiaques induites par les digitaliques.
Autres antihypertenseurs: l'effet antihypertenseur peut être augmenté voire potentialisé.
Bêtabloquants et diazoxide: l'effet hyperglycémiant des bêtabloquants (autres que le nébivolol) et du diazoxide peut être augmenté par les thiazidiques.
Antidiabétiques oraux et insuline): l'utilisation de thiazidiques peut modifier la tolérance au glucose. Un ajustement posologique du traitement antidiabétique peut être nécessaire.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS, par ex. acide acétylsalicylique >3 g/jour, inhibiteurs sélectifs de la COX-2, AINS non sélectifs): les AINS peuvent diminuer l'effet antihypertenseur des diurétiques thiazidiques.
Salicylés: l'hydrochlorothiazide peut augmenter l'effet toxique des salicylés sur le système nerveux central lorsque ceux-ci sont utilisés à forte dose.
Médicaments utilisés dans le traitement de la goutte (probénécide, allopurinol): l'hydrochlorothiazide pouvant entraîner une élévation des taux sériques d'acide urique, une éventuelle adaptation de la posologie des médicaments uricosuriques peut être nécessaire. Une augmentation des doses de probénécide peut être nécessaire. L'administration concomitante d'un thiazidique peut accroître l'incidence de réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.
Ciclosporine: le risque d'hyperuricémie et de complications de type goutte est augmenté.
Tétracycline: il y a un risque accru d'une augmentation de l'urée induite par les tétracyclines. Cette interaction ne s'applique probablement pas à la doxycycline.
Amantadine: Les thiazidiques peuvent augmenter le risque d'effets indésirables liés à l'amantadine.
Barbituriques, stupéfiants, alcool: il existe un risque d'hypotension orthostatique.
Colestyramine, colestipol: l'absorption d'hydrochlorothiazide est entravée en présence de résines échangeuses d'anions.
Sels de calcium: en réduisant l'élimination du calcium, les diurétiques thiazidiques peuvent augmenter la calcémie. Dans le cas où une supplémentation calcique doit être prescrite, il est nécessaire de surveiller le taux de calcium sérique et d'adapter la posologie du calcium.
Metformine: la metformine doit être utilisée avec précaution en raison du risque d'acidose lactique pouvant être induit par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée aux thiazidiques.
Méthyldopa: il y a eu des rapports isolés d'anémie hémolytique lors d'utilisation concomitante avec l'hydrochlorothiazide.
Myorelaxants non-dépolarisants (de type curare): l'effet des myorelaxants non-dépolarisants peut être potentialisé par les thiazidiques.
Noradrénaline: L'effet des amines vasopressives peut être diminué.
Agents cytostatiques: l'administration concomitante d'hydrochlorothiazide et d'agents cytostatiques (par ex. la cyclophosphamide, le fluorouracile, le méthotrexate) peut potentialiser leurs effets myélosuppressifs (avec en particulier une granulocytopénie).

Grossesse, allaitement

Grossesse
Nebilet plus est contre-indiqué pendant la grossesse. Le nébivolol possède des propriétés pharmacologiques susceptibles d'entraîner des effets nocifs sur la grossesse et/ou le fœtus ou le nouveau-né.
D'une manière générale, les bêtabloquants diminuent la perfusion placentaire; cet effet a été associé à des retards de croissance, des morts intra-utérines, des avortements ou un travail précoce. Des effets indésirables (par exemple hypoglycémie et bradycardie) peuvent survenir chez le fœtus et le nouveau-né.
L'hydrochlorothiazide peut réduire aussi bien le volume plasmatique que la perfusion utéroplacentaire. Les thiazidiques traversent la barrière placentaire et sont retrouvés dans le cordon ombilical. Ils peuvent entraîner chez le fœtus un déséquilibre électrolytique et éventuellement d'autres réactions observées chez les adultes. Des cas de thrombocytopénie ont été rapportés chez des nouveau-nés et des fœtus ou des cas d'ictère chez des nouveau-nés, dont les mères avaient été traitées aux thiazidiques.
Allaitement
Des études sur l'animal ont montré que le nébivolol est excrété dans le lait maternel; chez l'être humain, il n'y a pas encore eu d'analyse. La plupart des bêtabloquants, avant tout les substances lipophiles comme le nébivolol et ses métabolites actifs, se retrouvent – en concentrations diverses – dans le lait maternel. L'hydrochlorothiazide est excrété dans le lait maternel et peut inhiber la lactation.
C'est pourquoi Nebilet plus est contre-indiqué pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les études pharmacodynamiques n'ont pas montré d'influence de Nebilet sur les fonctions psychomotrices. Comme Nebilet plus peut entraîner des vertiges et une sensation de fatigue, la préparation influe sur la capacité à conduire ou à utiliser des machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables sont listés séparément pour chaque principe actif. Ils sont listés selon le système de classification par type d'organes et par ordre de fréquence: très fréquent (≥1/10), fréquent (>1/100, <1/10), peu fréquent (>1/1000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000).
Nébivolol
Les effets secondaires observés, qui étaient dans la plupart des cas légers ou modérés, ont été classés en fonction du système organique et de leur incidence:
Affections du système immunitaire
Cas isolés: angioedème, hypersensibilité
Affections psychiatriques
Peu fréquent: cauchemars, dépressions.
Affections du système nerveux
Fréquent: céphalée, vertiges, paresthésies.
Très rare: syncope.
Affections oculaires
Peu fréquent: troubles visuels.
Affections cardiaques
Peu fréquent: bradycardie, défaillance cardiaque, insuffisance cardiaque, transmission AV ralentie/ bloc AV.
Affections vasculaire
Peu fréquent: hypotension, (exacerbation d'une) claudication intermittente.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: dyspnée.
Peu fréquent: bronchospasmes.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: constipation, nausées, diarrhées.
Peu fréquent: dyspepsie, flatulences, vomissements.
Affections cutanées et du tissu sous-cutané
Peu fréquent: prurit, éruption cutanée.
Très rare: aggravation d'un psoriasis.
Cas isolés: urticaria
Affections des organes de reproduction et du sein
Peu fréquent: impuissance.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration Fréquent: fatigue, œdème.
En outre, les effets secondaires suivants observés avec d'autres bêtabloquants peuvent également survenir sous Nebilet plus: hallucinations, psychoses, confusion, extrémités froides/cyanosées, syndrome de Raynaud, yeux secs et toxicité oculo-muco-cutanée de type practolol.
Hydrochlorothiazide
Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (y compris kystes et polypes)
Fréquence inconnue: tumeur maligne non mélanocytaire de la peau [NMSC] (carcinome basocellulaire [BCC] et carcinome spinocellulaire [SCC]).
Affections du système sanguin et lymphatique
Rares: thrombocytopénie, isolée avec purpura.
Très rare: leucopénie, agranulocytose, anémie aplasique, anémie hémolytique.
Affections du système immunitaire
Très rare: hypersensibilité.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: augmentation des graisses dans le sang.
Peu fréquent: hypomagnésémie.
Rare: hyperglycémie, glucosurie, aggravation de l'état métabolique diabétique.
Très rare: alcalose hypochlorémique.
Affections psychiatriques
Rare: dépression.
Affections du système nerveux
Rare: confusion.
Affections cardiaques
Rare: arythmies.
Affections respiratoires, thoracique et médiastinales
Très rare: pneumonie, œdème pulmonaire.
Affections gastro-intestinales
Peu fréquent: diminution de l'appétit.
Rare: constipation.
Très rare: pancréatite.
Affections hépatobiliaires
Rare: cholestase intra-hépatique, ictère.
Affections cutanées et du tissu sous-cutané
Peu fréquent: éruptions, urticaire.
Rare: réactions de photosensibilité.
Très rare: réaction cutanée semblable au lupus érythémateux, réactivation d'un lupus érythémateux cutané, angéite nécrosante et nécrolyse épidermique.
Description des effets indésirables sélectionnés
Tumeurs malignes non mélanocytaires de la peau (BCC et SCC): d'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association dose-dépendante cumulative a été observée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) et le développement de NMSC (voir également sous «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe pas de données spécifiques concernant le surdosage de Nebilet plus.
Les symptômes d'un surdosage de bêtabloquants sont les suivants: bradycardie, hypotension, bronchospasmes et insuffisance cardiaque aiguë.
Les symptômes suivants d'un surdosage d'hydrochlorothiazide peuvent apparaître: vertiges, nausées, somnolence, hypovolémie, hypotension, troubles électrolytiques. Des crampes musculaires peuvent apparaître à la suite d'une hypokaliémie, lors de la prise simultanée de glycosides digitaliques ou de certains anti-arythmiques, les arythmies peuvent se renforcer.
En cas de surdosage, il faut surveiller constamment le patient et le traiter en médecine intensive. Le taux de glucose dans le sang, les électrolytes sériques et la créatinine doivent être contrôlés fréquemment.
Un lavage d'estomac et l'administration de charbon actif et de laxatifs peuvent éviter la résorption de la substance active se trouvant encore dans le tractus gastro-intestinal. Mettre le patient sous respiration artificielle peut s'avérer nécessaire. La bradycardie ou une augmentation du tonus vagal doit être traitée par l'administration d'atropine ou de méthylatropine. Choc et hypotension peuvent être traités avec du plasma ou des substitutifs du plasma et si nécessaire par des catécholamines. Les déséquilibres électrolytiques doivent être corrigés. L'effet bêtabloquant peut être antagonisé par l'administration intraveineuse lente de chlorhydrate d'isoprénaline, en débutant avec une dose d'environ 5 µg/min, ou de dobutamine avec une dose de départ de 2.5 µg/min jusqu'à ce que l'effet attendu se fasse sentir. Pour les cas réfractaires, l'isoprénaline peut être combinée avec la dopamine.
Si cette procédure n'est pas suivie de la réaction attendue, on peut éventuellement administrer une dose intraveineuse de 50 à 100 µg de glucagon/kg. En cas de nécessité, répéter l'injection après une heure et enfin, si nécessaire, donner une perfusion intraveineuse de 70 µg de glucagon/kg/h. Dans les cas extrêmes de bradycardie résistante à cette thérapie, un stimulateur cardiaque pourrait être placé.

Propriétés/Effets

Code ATC
C07BB12
Mécanisme d'action
Nebilet plus est un médicament combinant un bêtabloquant, le nébivolol, et un diurétique thiazidique, l'hydrochlorothiazide. Les deux substances combinées agissent de façon additive. La combinaison produit un effet hypotenseur plus fort que les composés séparés.
Nébivolol
Le nébivolol est un bêtabloquant 1 compétitif et sélectif possédant également de légères propriétés vasodilatatrices. Le nébivolol est un mélange racémique et les deux actions additives proviennent de chacun des deux énantiomères: l'action de blocage des récepteurs-bêta 1 étant principalement attribuée à la forme D (énantiomère SRRR), et l'action vasodilatatrice par modulation NO principalement à la forme L (énantiomère RSSS).
Hydrochlorothiazide
L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique. Les thiazidiques modifient le mécanisme de réabsorption électrolytique au niveau des tubules rénaux, avec une action directe sur l'excrétion du sodium et des chlorures dans des proportions équivalentes.
Pharmacodynamique
Nébivolol
Le nébivolol diminue la fréquence cardiaque et la tension au repos et à l'effort, tant pour les patients normotendus que pour les hypertendus. L'action antihypertensive persiste même en cas de traitements de longue durée. Le fonctionnement du ventricule gauche est maintenu lors du traitement d'attaque et le traitement de longue durée avec le nébivolol.
Il n'y a pas d'antagonisme alpha-adrénergique aux doses thérapeutiques. Chez les sujets sains, le nébivolol n'a pas d'effet significatif sur la capacité d'effort maximale ou sur la capacité de résistance.
Pendant le traitement d'attaque et le traitement chronique de patients hypertendus, la résistance vasculaire systémique est diminuée. En dépit d'une fréquence cardiaque abaissée, une diminution du débit cardiaque au repos ou à l'effort peut être limitée grâce à une augmentation du volume d'éjection. La pertinence clinique de cet effet hémodynamique n'a pas encore pu être complètement établie par rapport aux autres bêtabloquants.
Chez les patients hypertendus, le nébivolol augmente la sensibilité vasculaire médiée par le NO vis-à-vis à l'acétylcholine (Ach), qui est diminuée chez les patients avec une dysfonction endothéliale.
Des études chez des patients hypertendus ayant suivi un traitement avec le nébivolol pendant trois mois n'ont montré aucune influence sur le métabolisme des lipides.
Des expérimentations animales in vitro et in vivo ont montré que le nébivolol ne présente pas d'activité sympathomimétique intrinsèque. Ces expériences ont également montré que le nébivolol n'a pas d'activité stabilisatrice sur la membrane aux doses pharmacologiques.
Hydrochlorothiazide
L'action diurétique de l'hydrochlorothiazide provoque une baisse du volume plasmatique, une augmentation de l'activité de la rénine plasmatique, une augmentation de la sécrétion d'aldostérone, ce qui a pour conséquence d'augmenter la perte de potassium et de bicarbonate dans l'urine et d'abaisser le taux sérique de potassium. La diurèse apparaît environ 2 heures après administration et le pic est observé environ 4 heures après, l'effet persistant pendant environ 6 à 12 heures.
Tumeur maligne non mélanocytaire de la peau (NMSC): d'après les données disponibles provenant d'études épidémiologiques, une association dose-dépendante cumulative a été observée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide (HCTZ) et le développement de NMSC. Une étude comprenait une population de 71 553 patients atteints de BCC et 8 629 atteints de SCC, et de 1 430 883 et 172 462 témoins correspondants, respectivement. Une exposition élevée à l'HCTZ (dose cumulée ≥50 000 mg) était associée à un odds ratio (OR) corrigé de 1,29 (IC 95%: 1,23-1,35) pour le BCC et 3,98 (IC 95%: 3,68-4,31) pour le SCC. Une relation dose-effet cumulative claire a été observée à la fois pour le BCC et le SCC. Une autre étude a révélé une association possible entre l'exposition à l'HCTZ et le carcinome de la lèvre (SCC): 633 cas de carcinomes de la lèvre ont été comparés à 63 067 témoins correspondants grâce à un «Risk Set Sampling». Une relation dose-effet cumulative a été démontrée avec une augmentation de l'OR corrigé à 2,1 (IC 95%: 1,7-2,6) à 3,9 (IC 95%: 3,0-4,9) pour une dose cumulée élevée (≥25 000 mg) et à 7,7 (IC 95%: 5,7-10,5) pour la dose cumulée la plus élevée (≥100 000 mg). (Voir également sous «Mises en garde et précautions»).
Efficacité clinique
Aucune donnée.

Pharmacocinétique

L'administration simultanée de nébivolol et d'hydrochlorothiazide n'a pas d'influence sur la biodisponibilité des deux composés séparés. Le comprimé filmé combiné est bioéquivalent aux principes actifs administrés simultanément sous forme de médicaments séparés.
Nebivolol
Absorption
La biodisponibilité varie fortement entre individus selon la rapidité ou la lenteur de leur métabolisation. La biodisponibilité orale absolue du nébivolol est de 12% chez les métaboliseurs rapides et elle est pratiquement complète chez les métaboliseurs lents, les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 0.5 à 2 heures ou en 3 à 6 heures respectivement après la prise du comprimé filmé.
Chez les métaboliseurs rapides, le taux plasmatique de l'énantiomère RSSS est légèrement supérieur à celui de l'énantiomère SRRR, chez les métaboliseurs lents, la différence est plus marquée.
À l'équilibre, la concentration plasmatique maximale du nébivolol chez les métaboliseurs lents est environ 23 fois plus élevée que chez les métaboliseurs rapides, pour la substance inchangée et les métabolites actifs ensemble, l'augmentation n'est que de 1.3 à 1.4 fois.
La concentration plasmatique à l'équilibre du nébivolol est atteinte chez la plupart des patients (métaboliseurs rapides) en l'espace de 24 heures, celle des hydroxymétabolites, en l'espace de quelques jours.
Les taux plasmatiques sont dose-linéaires entre 1 et 30 mg de nébivolol.
La résorption du nébivolol n'est pas influencée par l'absorption de nourriture.
Distribution
Les deux énantiomères du nébivolol se lient principalement à l'albumine plasmatique. La liaison aux protéines plasmatiques est de 98% pour les deux formes. Le volume de distribution est de 681 l (Vdss) en moyenne.
Métabolisme
Le nébivolol est métabolisé par hydroxylation alicyclique et aromatique, N-déalkylation et glucuronisation, en donnant parfois des métabolites actifs. L'hydroxylation aromatique est catalysée en partie par l'isoenzyme CYP2D6, pour laquelle il existe un polymorphisme génétique (environ 10% de la population sont des métaboliseurs lents). Comme les hydroxymétabolites sont actifs, le traitement au nébivolol permet d'atteindre un résultat semblable chez les patients à métabolisation lente et chez ceux à métabolisation rapide.
Élimination
Le temps de demi-vie des énantiomères du nébivolol est de 10 heures en moyenne pour les patients à métabolisation rapide, il est 3 à 5 fois plus long pour ceux à métabolisation lente. Chez les métaboliseurs rapides, le temps de demi-vie des hydroxymétabolites des deux énantiomères est de 24 heures en moyenne, soit deux fois plus long que chez les patients à métabolisation lente.
Une semaine après la prise, les patients à métabolisation rapide ont éliminé 38% de la dose par les reins et 48% par les fèces. L'élimination rénale du nébivolol non métabolisé est inférieure à 0.5% de la dose.
Hydrochlorothiazide
Absorption
Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en l'espace de 1 à 5 heures après l'administration.
Après administration orale, l'hydrochlorothiazide est résorbé à 65-75%.
L'absorption du principe actif est dépendante du temps de résidence dans le tractus gastro-intestinal et est augmentée, lorsque le médicament est pris pendant les repas.
Les concentrations plasmatiques atteintes sont dose-linéaires.
Distribution
L'hydrochlorothiazide est lié à 68% aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution apparent se situe entre 4 et 8 l/kg.
Métabolisme
L'hydrochlorothiazide n'est pratiquement pas métabolisé.
Élimination
L'hydrochlorothiazide est éliminé principalement par les reins, 95% le sont sous forme inchangée. Le temps de demi-vie se situe entre 9.5 et 13 heures.
Cinétique pour certains groupes de patients
Nébivolol
Troubles de la fonction hépatique
Il n'existe que des données limitées sur des patients avec des troubles de la fonction hépatique. C'est pourquoi Nebilet plus est contre-indiqué chez ces patients.
Troubles de la fonction rénale
Quoique le niveau plasmatique des énantiomères et des hydroxymétabolites soit augmenté de façon significative, la tension, la fréquence cardiaque et les paramètres de l'ECG ne montrent aucune différence clinique importante.
Patients âgés
La pharmacocinétique du nébivolol n'est pas influencée par l'âge.
Hydrochlorothiazide
Troubles de la fonction hépatique
Les maladies hépatiques ne modifient pas fondamentalement la pharmacocinétique de l'hydrochlorothiazide.
Troubles de la fonction rénale
En cas de troubles de la fonction rénale, les concentrations moyennes maximales dans le plasma et les valeurs des AUC de l'hydrochlorothiazide sont élevées et l'excrétion urinaire diminuée. En raison de la nette diminution de la clairance rénale, le temps de demi-vie est presque doublé chez les patients avec une insuffisance rénale (clairance à la créatinine: 30–70 ml/min).
L'hydrochlorothiazide peut être éliminée par dialyse.
Patients âgés
En comparaison aux jeunes gens, la concentration d'hydrochlorothiazide à l'équilibre chez les patients plus âgés est plus élevée et la clairance systémique considérablement plus lente.

Données précliniques

Il n'existe pas de données précliniques pertinentes sur la combinaison fixe des deux substances.

Remarques particulières

Stabilité
La préparation ne doit pas être utilisée au-delà de la date figurant sur l'emballage après «EXP» (= péremption).
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

59262 (Swissmedic).

Présentation

Nebilet plus 5/12.5: 28 et 98 comprimés filmés (avec rainure décorative) [B]
Nebilet plus 5/25: 28 et 98 comprimés filmés [B]

Titulaire de l’autorisation

A. Menarini SA, Zurich.

Mise à jour de l’information

Mars 2020.

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