Données précliniques

Toxicité chronique
Des effets toxiques de la micafungine après administration intraveineuse répétée chez le rat et/ou le chien se sont manifestés au niveau du foie, des voies urinaires, des érythrocytes et des organes de l'appareil reproducteur masculin. Les niveaux d'exposition pour lesquels ces effets ne se sont pas produits (NOAEL) ont été du même ordre que les niveaux d'expositions en clinique ou inférieurs à ceux-ci. Par conséquent, la survenue de ces effets indésirables peut être attendu lors de l'utilisation clinique de la micafungine chez l'homme.
Mutagénicité et carcinogénicité
La micafungine n'a pas présenté d'effets mutagènes ou clastogènes dans une série de tests standards in vitro et in vivo, notamment dans une étude in vitro de synthèse non programmée de l'ADN (test UDS) sur des hépatocytes de rats.
Dans des études avec administration répétée de micafungine (≥13 semaines) chez le rat, des hépatocytes prénéoplasiques (FAH) se sont développés de manière dose-dépendante, ce qui était plus fréquent chez les femelles. Les FAH observés ne semblaient pas être réversibles avant 13 semaines après l'arrêt de la micafungine.
Des études de cancérogénicité standard n'ont pas été réalisées avec la micafungine. Toutefois, le développement de FAH a été étudié dans deux études menées sur des rats femelles recevant de la micafungine (20 ou 32 mg/kg/jour) pendant une période de traitement de 3 et 6 mois respectivement, avec une période de suivi de 20 et 18 mois après l'arrêt de la micafungine. Aux deux doses, les FAH étaient significativement plus fréquents après 6 mois de traitement (par rapport au groupe témoin). Les deux études ont également montré une augmentation de l'incidence des tumeurs hépatocellulaires à 20 (32 mg/kg/jour) et 18 (les deux doses) mois après la fin du traitement. On estime que le seuil de développement des tumeurs est inférieur à 20 mg/kg/jour. L'exposition systémique au seuil supposé de développement des tumeurs chez les rats (c'est-à-dire la dose à laquelle aucune tumeur du foie et de FAH n'a été détecté) se situait dans la plage de l'exposition clinique.
La pertinence de ces résultats pour l'utilisation thérapeutique de la micafungine chez l'homme n'est pas connue.
Toxicité sur la reproduction
Dans des études de toxicité de reproduction et de développement sur l'animal, une réduction du poids à la naissance a été observée. Un avortement s'est produit chez un lapin recevant des doses de 32/mg/kg/jour. Les rats mâles traités par voie intraveineuse pendant 9 semaines ont présenté une vacuolisation des cellules épithéliales du canal épididymaire, une augmentation de poids épididymaire et une diminution du nombre de spermatozoïdes (de 15%). Cependant ces modifications ne se sont pas produits dans les études de 13 et 26 semaines. Chez le chien adulte, une atrophie des tubes séminifères avec vacuolisation de l'épithélium séminifère et diminution du nombre de spermatozoïdes dans les épididymes ont été constatées après un traitement prolongé sur 39 semaines, mais pas après 13 semaines de traitement. Chez les chiens jeunes, les lésions testiculaires ou épididymaires ne se sont pas manifestées de manière dose-dépendante au terme d'un traitement de 39 semaines. Cependant, aux décours d'une période sans traitement de 13 semaines, une augmentation dose-dépendante de ces lésions a été relevée. Aucune altération de la fertilité masculine ou féminine n'a été observée dans les études évaluant la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat.
Jeunes animaux
Aucune différence significative n'a été constatée entre les animaux nouveau-nés/juvéniles et les animaux adultes en ce qui concerne les niveaux d'exposition à la micafungine. La sensibilité toxicologique à la micafungine s'est avérée similaire chez les rats nouveau-nés/juvéniles et adultes après une période de traitement de 4 semaines par micafungine. Dans une étude de comparaison à doses répétées de 13 semaines chez des rats juvéniles et adultes, il n'y a pas eu de différence significative dans le nombre de FAH et aucune tumeur causée par le traitement à la micafungine n'a été observée dans aucun groupe de traitement.