Données précliniques

Chez les rongeurs, le bélatacept a une action plus faible que l'abatacept, protéine de fusion qui diffère du bélatacept par deux acides aminés dans les domaines de liaison CD80/86. En raison de la similitude de la structure et du mécanisme d'action de l'abatacept et du bélatacept et du fait de son action plus importante chez les rongeurs, l'abatacept a été utilisé en tant qu'homologue plus actif du bélatacept chez les rongeurs. Par conséquent, les études précliniques conduites avec l'abatacept ont été utilisées pour démontrer la sécurité du bélatacept, en plus des études menées avec le bélatacept.
Mutagénicité
Aucun potentiel mutagène ni clastogène n'a été observé avec l'abatacept dans une série de tests in vitro.
Carcinogénicité
Dans une étude de carcinogenèse chez la souris, des augmentations de l'incidence de lymphomes malins et de tumeurs mammaires (chez les femelles) ont été observées.
L'incidence accrue des lymphomes et des tumeurs mammaires observés chez les souris traitées par l'abatacept pourrait être associée à une diminution du contrôle du virus de la leucémie murine et du virus de la tumeur mammaire respectivement, dans le cadre d'une immunomodulation à long terme. Aucune toxicité significative n'a été observée dans une étude de toxicité à six mois et à un an avec le bélatacept et l'abatacept chez le singe cynomolgus. Les effets pharmacologiques réversibles comportaient une diminution minime de l'IgG sérique et une déplétion minime à sévère des centres germinaux de la rate et/ou des nodules lymphatiques.
Aucun signe de lymphomes ou de modifications morphologiques prétumorales n'a été observé lors des études, en dépit de la présence dans l'étude sur l'abatacept d'un virus, le lymphocryptovirus, connu pour causer des lésions chez les singes immunodéprimés au cours de ces études. Le statut viral n'a pas été déterminé dans l'étude sur le bélatacept. Ce virus étant toutefois répandu chez le singe, il était vraisemblablement présent chez ces singes également.
Toxicité sur la reproduction
Chez le rat, aucun effet indésirable du bélatacept n'a été mis en évidence sur la fertilité des mâles et des femelles. Le bélatacept n'a pas eu d'effet tératogène lors de l'administration chez des rates et des lapines gravides à des doses journalières allant respectivement jusqu'à 200 mg/kg et 100 mg/kg, soit environ 16 et 19 fois l'exposition à la dose maximale recommandée (DMR) chez l'être humain de 10 mg/kg sur la base de l'aire sous la courbe (AUC). Le bélatacept, administré quotidiennement aux rates pendant la gestation et pendant la période de lactation, était associé à des infections chez un faible pourcentage des mères à toutes les doses (≥20 mg/kg, ≥3 fois la DMR chez l'être humain sur la base de l'AUC) et n'a pas induit d'effets indésirables sur la progéniture à des doses atteignant 200 mg/kg (soit 19 fois la DMR chez l'être humain sur la base de l'AUC). Chez les rates et les lapines, le bélatacept a traversé la barrière placentaire. L'abatacept administré à des rates tous les trois jours durant la gestation et la période de lactation n'a produit aucun effet indésirable sur la progéniture à des doses atteignant 45 mg/kg, ce qui représente 3 fois l'exposition à la DMR chez l'être humain de 10 mg/kg, sur la base de l'AUC. Toutefois, à 200 mg/kg – soit 11 fois l'exposition à la DMR chez l'être humain – des altérations de la fonction immunitaire ont été observées, entraînant une augmentation multipliée par 9 de la réponse des anticorps dépendant des lymphocytes T chez des femelles de la portée et une inflammation de la thyroïde chez une femelle de la portée. On ignore si ces résultats indiquent un risque de maladies auto-immunes chez l'être humain exposé in utero à l'abatacept ou au bélatacept.
Autres données
Les études chez les rats exposés à l'abatacept ont révélé des anomalies du système immunitaire, dont une faible fréquence d'infections d'évolution fatale (chez les rats juvéniles), ainsi que des cas d'inflammation de la thyroïde et du pancréas (à la fois chez les rats juvéniles et adultes). Des études menées chez des souris et des singes adultes n'ont pas démontré de résultats similaires. Il est probable que la sensibilité accrue aux infections opportunistes observée chez les rats juvéniles soit liée à l'exposition à l'abatacept avant le développement d'une réponse immunitaire mémoire (memory response).