CompositionPrincipes actifs
Dabrafénib sous forme de mésylate de dabrafénib.
Excipients
Gélules:
Cellulose microcristalline, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre, oxyde de fer rouge (E172), dioxyde de titane (E171), hypromellose (E464), gomme-laque, oxyde de fer noir (E172), propylène glycol, hydroxyde d'ammonium.
Comprimés dispersibles:
Mannitol (E421), cellulose microcristalline (E460), crospovidone (E1202), hypromellose (E464), acésulfame potassique (E950), stéarate de magnésium (E470b), arôme artificiel de fruits rouges (maltodextrine, propylène glycol 0,036 mg [E1520], arômes artificiels, citrate de triéthyle [E1505], alcool benzylique < 0,00078 mg [E1519]), silice colloïdale anhydre (E551).
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unitéGélules à 50 mg et 75 mg.
Comprimés dispersibles à 10 mg.
Indications/Possibilités d’emploiIndication autorisée pour une durée limitée
Gliome de bas grade (GBG)
Tafinlar en association avec le tramétinib est indiqué dans le traitement des patients pédiatriques âgés de 1 an et plus atteints d'un gliome de bas grade (GBG) présentant une mutation BRAF V600E, qui nécessitent un traitement systémique.
En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande, cette/ces indication(s) est/sont autorisée(s) pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.
Indications bénéficiant d'une autorisation ordinaire
Mélanome non résécable ou métastatique
-Tafinlar en association avec le tramétinib est indiqué dans le traitement de patients adultes atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600 (V600E/K).
-Tafinlar est indiqué dans le traitement de patients adultes n'ayant jamais reçu de chimiothérapie, atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique porteur d'une mutation BRAF V600E (voir "Propriétés/Effets" ). Pour diagnostiquer la présence d'une mutation V600E, il est nécessaire de recourir à un test validé de détection des mutations de BRAF.
Traitement adjuvant du mélanome
Tafinlar en association avec le tramétinib est indiqué dans le traitement adjuvant de patients atteints d'un mélanome de stade III porteur d'une mutation BRAF V600 après résection complète.
Cancer du poumon non à petites cellules avancé ou métastatique
Tafinlar en association avec le tramétinib peut être utilisé dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique porteur d'une mutation BRAF V600E.
Tumeurs solides non résécables ou métastatiques
Tafinlar en association avec le tramétinib est indiqué dans le traitement de patients adultes présentant une tumeur solide non résécable ou métastatique porteuse d'une mutation BRAF V600E, qui a progressé après un traitement antérieur et pour laquelle il n'existe pas d'autre possibilité de traitement satisfaisante (voir "Efficacité clinique" ).
Tafinlar n'est pas indiqué chez les patients présentant des tumeurs à gène BRAF de type sauvage ou un cancer colorectal en raison de leur résistance intrinsèque connue à l'inhibition de BRAF (voir "Mécanisme d'action" ).
Posologie/Mode d’emploiLe traitement par Tafinlar doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans l'utilisation de médicaments oncologiques.
Tafinlar est disponible sous deux formes pharmaceutiques: sous forme de gélules et sous forme de comprimés dispersibles.
Avant de prendre Tafinlar, la présence d'une mutation BRAF V600 doit être confirmée au moyen d'un test validé, conformément à l'indication autorisée.
Posologie usuelle
Chez les patients adultes, la dose recommandée de Tafinlar est de 150 mg (deux gélules de 75 mg) deux fois par jour (soit une dose quotidienne totale de 300 mg), indépendamment du poids corporel, que Tafinlar soit administré en monothérapie ou en association avec le tramétinib.
Chez les patients pédiatriques, la dose recommandée de Tafinlar dépend du poids corporel (tableau 1 pour les gélules et tableau 2 pour les comprimés).
Tableau 1: Posologie recommandée en fonction du poids pour Tafinlar, gélules pour les patients pédiatriques (poids corporel ≥26 kg)
Poids corporel Dose recommandée
26 à 37 kg 75 mg (une gélule à 75 mg) deux
fois par jour
38 à 50 kg 100 mg (deux gélules à 50 mg) deux
fois par jour
≥51 kg 150 mg (deux gélules à 75 mg) deux
fois par jour
Les gélules de Tafinlar ne sont pas adaptées pour les
patients pesant moins de 26 kg.
Tableau 2: Posologie recommandée en fonction du poids pour Tafinlar, comprimés dispersibles
Dose recommandée
Poids corporel Dose journalière totale Nombre de comprimés pour la suspension orale
8 à 9 kg 20 mg deux fois par jour deux comprimés dispersibles à 10 mg deux fois par jour
10 à 13 kg 30 mg deux fois par jour trois comprimés dispersibles à 10 mg deux fois par jour
14 à 17 kg 40 mg deux fois par jour quatre comprimés dispersibles à 10 mg deux fois par jour
18 à 21 kg 50 mg deux fois par jour cinq comprimés dispersibles à 10 mg deux fois par jour
22 à 25 kg 60 mg deux fois par jour six comprimés dispersibles à 10 mg deux fois par jour
26 à 29 kg 70 mg deux fois par jour sept comprimés dispersibles à 10 mg deux fois par jour
30 à 33 kg 80 mg deux fois par jour huit comprimés dispersibles à 10 mg deux fois par jour
34 à 37 kg 90 mg deux fois par jour neuf comprimés dispersibles à 10 mg deux fois par jour
38 à 41 kg 100 mg deux fois par jour dix comprimés dispersibles à 10 mg deux fois par jour
42 à 45 kg 110 mg deux fois par jour onze comprimés dispersibles à 10 mg deux fois par jour
46 à 50 kg 130 mg deux fois par jour treize comprimés dispersibles à 10 mg deux fois par jour
≥51 kg 150 mg deux fois par jour quinze comprimés dispersibles à 10 mg deux fois par jour
Schéma d'administration
Tafinlar est pris au moins une heure avant ou au moins deux heures après un repas, en respectant un intervalle d'environ 12 heures entre les doses.
Tafinlar doit être pris chaque jour à la même heure environ.
Lorsque le tramétinib et Tafinlar sont pris en association, l'unique dose quotidienne de tramétinib doit être prise tous les jours à la même heure, soit avec la dose de Tafinlar du matin, soit avec celle du soir. La pharmacocinétique de la prise de tramétinib le soir n'a pas été étudiée, de sorte que la prise matinale doit être préférée.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
Gélules
Les gélules de Tafinlar doivent être avalées sans être mâchées. Les gélules ne doivent pas être mâchées ni écrasées.
Comprimés dispersibles
Les comprimés dispersibles de Tafinlar doivent uniquement être pris sous forme de suspension et ne doivent pas être avalés entiers, mâchés ou écrasés.
La suspension orale est préparée dans un gobelet doseur fourni. Les suspensions de Tafinlar sous forme de comprimés dispersibles peuvent être prises de trois façons: en buvant la suspension dans le gobelet doseur, en avalant la solution administrée par la seringue orale remplie de la suspension prélevée du gobelet doseur, ou en absorbant la suspension par une sonde gastrique.
Il faut veiller à prendre la totalité de la dose. Un délai de 3 minutes (ou plus long) peut s'écouler jusqu'à la dissolution complète des comprimés. Dès que ceux-ci sont dissous, la suspension doit avoir une apparence opaque blanche.
La suspension ne doit pas être prise plus de 30 minutes après la dissolution des comprimés. Si plus de 30 minutes se sont écoulées, la suspension doit être éliminée conformément aux dispositions locales et il faut recommencer la préparation.
Vous trouverez les instructions d'utilisation complètes et illustrées pour le comprimé dispersible dans la rubrique "Instructions d'utilisation" .
Durée du traitement
Le traitement est poursuivi jusqu'à constatation d'une progression de la tumeur ou jusqu'à l'apparition de symptômes de toxicité intolérables (voir tableaux 3–6). En cas de progression de la tumeur, le traitement doit être arrêté.
Dans le cas d'un traitement adjuvant du mélanome, les patients doivent être traités pendant 12 mois au maximum, sauf en cas de récurrence de la maladie ou d'une toxicité inacceptable.
La durée de traitement recommandée pour les patients pédiatriques présentant un GBG s'étend jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité inacceptable. Il convient de noter que, dans les études cliniques menées auprès de patients pédiatriques présentant un GBG, des différences significatives dans l'évaluation de l'efficacité, qui incluaient également la constatation d'une progression de la maladie, ont été observées entre l'examen indépendant et les centres investigateurs (voir également "Efficacité clinique" ). Par ailleurs, les données disponibles sur l'utilisation à long terme et la durée optimale d'utilisation du traitement par Tafinlar en association avec le tramétinib dans la population pédiatrique sont limitées (voir "Mises en garde et précautions" ). La durée médiane de traitement dans les études cliniques pertinentes a été jusqu'à maintenant de 24 mois (voir "Efficacité clinique" ). De plus, les données disponibles sur les patients présentant un GBG âgés de plus de 18 ans qui nécessitent un premier traitement systémique sont limitées. La poursuite du traitement jusqu'à l'âge adulte doit donc dépendre des avantages et des risques pour chacun des patients en fonction de l'évaluation du médecin.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
En monothérapie et en association avec le tramétinib
En cas de réactions indésirables, une interruption du traitement, une réduction de la dose ou un arrêt du traitement peuvent s'avérer nécessaires (voir tableaux 3–6).
Il n'est pas recommandé d'effectuer des ajustements posologiques ou d'interrompre le traitement en cas de réactions indésirables se traduisant par l'apparition d'un carcinome épidermoïde cutané (CEC) ou d'un nouveau mélanome primitif (voir "Mises en garde et précautions" ).
Le traitement doit être interrompu lorsque la température corporelle du patient est ≥38,5 °C. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance en vue de détecter tout signe ou symptôme évocateur d'une infection (voir "Mises en garde et précautions" ).
Les recommandations sur les réductions de la dose par palier et les ajustements posologiques se trouvent respectivement dans les tableaux 3–6. Tafinlar sous forme de gélules doit être arrêté définitivement si la dose de 50 mg deux fois par jour n'est pas tolérée (tableaux 3 et 4). On arrêtera le traitement chez les patients qui ne peuvent pas augmenter leur dose sous forme de gélules à > 50 mg deux fois par jour sur plusieurs semaines. Tafinlar sous forme de comprimés dispersibles doit être arrêté définitivement s'il n'est pas toléré à une dose de 10 mg deux fois par jour ou après trois réductions de la dose au maximum (tableau 5).
Tableau 3: Recommandations relatives à la réduction par palier des doses de Tafinlar, gélules chez les patients adultes
Réductions des doses Dose/schéma d'administrat
ion
Dose thérapeutique initiale complète 150 mg par voie orale
deux fois par jour
Première réduction de la dose 100 mg par voie orale
deux fois par jour
Deuxième réduction de la dose 75 mg par voie orale
deux fois par jour
Troisième réduction de la dose 50 mg par voie orale
deux fois par jour
Arrêter définitivement si Tafinlar 50 mg sous forme de gélule par voie
orale deux fois par jour n'est pas toléré
Pour les instructions posologiques du tramétinib, consulter l'information professionnelle du tramétinib, "Posologie/Mode d'emploi" .
Tableau 4: Recommandations relatives à la réduction des doses de Tafinlar, gélules pour les patients pédiatriques
Réduction de la dose Dose initiale
recommandée
75 mg par voie 100 mg par voie 150 mg par voie
orale deux fois par orale deux fois par orale deux fois par
jour jour jour
Première réduction de la dose 50 mgpar voie orale 75 mgpar voie orale 100 mgpar voie
deux fois par jour deux fois par jour orale deux fois par
jour
Deuxième réduction de la dose - 50 mgpar voie orale 75 mgpar voie orale
deux fois par jour deux fois par jour
Troisième réduction de la dose - - 50 mgpar voie orale
deux fois par jour
Si trois réductions de la dose au
maximum ou une gélule de 50 mg de
Tafinlar par voie orale deux fois
par jour ne sont pas tolérées,
arrêter définitivement le
traitement.
Tableau 5: Recommandations relatives à la réduction des doses de Tafinlar, comprimés dispersibles par palier en fonction du poids
Poids corporel (kg) (dose Première réduction Deuxième réduction Troisième réduction
initiale recommandée) de la dose de la dose de la dose
Comprimés pour suspension orale
deux fois par jour
8 à 9 kg (20 mg deux fois par 20 mg deux fois par N/A N/A
jour) jour
10 à 13 kg (30 mg deux fois par 20 mg deux fois par 10 mg deux fois par N/A
jour) jour jour
14 à 17 kg (40 mg deux fois par 30 mg deux fois par 20 mg deux fois par 10 mg deux fois par
jour) jour jour jour
18 à 21 kg (50 mg deux fois par 30 mg deux fois par 20 mg deux fois par 10 mg deux fois par
jour) jour jour jour
22 à 25 kg (60 mg deux fois par 40 mg deux fois par 30 mg deux fois par 20 mg deux fois par
jour) jour jour jour
26 à 29 kg (70 mg deux fois par 50 mg deux fois par 40 mg deux fois par 20 mg deux fois par
jour) jour jour jour
30 à 33 kg (80 mg deux fois par 50 mg deux fois par 40 mg deux fois par 30 mg deux fois par
jour) jour jour jour
34 à 37 kg (90 mg deux fois par 60 mg deux fois par 50 mg deux fois par 30 mg deux fois par
jour) jour jour jour
38 à 41 kg (100 mg deux fois par 70 mg deux fois par 50 mg deux fois par 30 mg deux fois par
jour) jour jour jour
42 à 45 kg (110 mg deux fois par 70 mg deux fois par 60 mg deux fois par 40 mg deux fois par
jour) jour jour jour
46 à 50 kg (130 mg deux fois par 90 mg deux fois par 70 mg deux fois par 40 mg deux fois par
jour) jour jour jour
≥51 kg (150 mg deux fois par jour) 100 mg deux fois 80 mg deux fois par 50 mg deux fois par
par jour jour jour
Arrêter définitivement Tafinlar
s'il n'est pas toléré à la dose
de 10 mg deux fois par jour sous
forme de comprimés dispersibles
ou après trois réductions de la
dose maximum.
Tableau 6: Recommandations de modifications de la dose de Tafinlar en cas d'effets indésirables
Sévérité de l'effet indésirable [voir Mises en garde et Modification de la dose de
précautions]a Tafinlarb
Nouvelles tumeurs malignes primitives
Tumeurs malignes non cutanées à mutation RAS Arrêter définitivement Tafinlar
Cardiomyopathie
-Insuffisance cardiaque congestive symptomatique -Diminution Suspendre la prise de Tafinlar
absolue de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) de jusqu'à ce que la FEVG se soit
plus de 20% par rapport à la valeur initiale, qui est inférieure améliorée à au moins la LIN
à la limite inférieure de la normale (LIN). institutionnelle et que la
réduction absolue de la FEVG
soit rétablie à 10% ou moins
par rapport à la valeur
initiale, puis poursuivre le
traitement avec la même dose.
Uvéite
-Uvéite, y compris iritis et iridocyclite En cas d'uvéite légère ou
modérée qui ne répond pas à un
traitement, ou en cas d'uvéite
sévère, suspendre la prise de
Tafinlar jusqu'à 6 semaines.
-En cas d'amélioration au
grade 0–1, reprendre Tafinlar
à la même dose ou à une dose
inférieure. -En l'absence
d'amélioration, arrêter
définitivement Tafinlar.
Réactions fébriles
-Fièvre de 38 °C à 40 °C (ou premiers symptômes en cas de Interrompre le traitement par
récidive) Tafinlar jusqu'à ce que la
fièvre soit tombée, puis
poursuivre le traitement à la
même dose ou à une dose
inférieure.
-Fièvre supérieure à 40 °C -Fièvre, compliquée par des frissons, -Interrompre le traitement par
une hypotension, une déshydratation ou une insuffisance rénale Tafinlar jusqu'à ce que les
réactions fébriles aient
disparu pendant au moins 24
heures, puis poursuivre le
traitement à une dose
inférieure. Ou -Arrêter
définitivement Tafinlar.
Toxicités cutanées
-Sévérité de grade 2, si non tolérable -Sévérité de grade 3 ou 4 Interrompre Tafinlar pour une
durée allant jusqu'à 3
semaines. -En cas d'amélioratio
n, reprendre Tafinlar à une
dose inférieure. -En l'absence
d'amélioration, arrêter
définitivement Tafinlar.
-Réactions indésirables cutanées sévères (SCAR) Arrêter définitivement
Tafinlar.
Autres effets indésirables, y compris hémorragies
-Sévérité de grade 2, si non tolérable -Sévérité de grade 3 Suspendre la prise de
Tafinlar. -En cas d'amélioratio
n au grade 0–1, reprendre
Tafinlar à une dose
inférieure. -En l'absence
d'amélioration, arrêter
définitivement Tafinlar.
-Première apparition d'une sévérité de grade 4 -Interrompre le traitement par
Tafinlar jusqu'à l'amélioration
du traitement au grade 0–1,
puis poursuivre le traitement
à une dose inférieure. Ou
-Arrêter définitivement
Tafinlar.
-Récidive du grade 4 Arrêter définitivement
Tafinlar.
a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for
Adverse Events (NCI CTCAE) Version 4.0. b Voir tableaux 3 à 5
pour les recommandations de réductions des doses de Tafinlar. c
Pour les effets indésirables suivants, aucun ajustement
posologique de Tafinlar n'est recommandé lorsqu'il est administré
avec le tramétinib: occlusion veineuse rétinienne (OVR),
décollement de l'épithélium pigmentaire de la rétine (DEP),
pneumopathie interstitielle diffuse/pneumopathie inflammatoire et
thromboembolie veineuse non compliquée. Un ajustement posologique
de Tafinlar n'est pas nécessaire en cas de nouvelles tumeurs
malignes primitives.
Veuillez respecter l'information professionnelle du tramétinib pour les ajustements posologiques en cas d'effets indésirables associés au tramétinib.
Lorsque les effets indésirables d'un patient sont efficacement contrôlés, une nouvelle augmentation progressive de la dose peut être envisagée en respectant les paliers utilisés au moment de la réduction de la dose. La dose initiale recommandée ne doit pas être dépassée, voir les tableaux 3 et 4 pour les recommandations relatives à la réduction des doses de Tafinlar, gélules et le tableau 5 pour les recommandations relatives à la réduction des doses de Tafinlar, comprimés dispersibles.
Lorsque des réactions de toxicité liées au traitement surviennent au cours du traitement concomitant par Tafinlar et le tramétinib, il convient de réduire simultanément les doses des deux médicaments, ou d'interrompre ou d'arrêter complètement les deux traitements, à l'exception des cas suivants.
Exceptions pour lesquelles seule une modification de la posologie de Tafinlar est nécessaire:
-Uvéite
Traitement de la pyrexie
Le traitement doit être interrompu (Tafinlar lorsque celui-ci est utilisé en monothérapie ou Tafinlar et le tramétinib lorsque ceux-ci sont utilisés en association) si la température corporelle d'un patient est ≥38 °C (≥100,4 °F). En cas de récidive, le traitement peut également être interrompu dès l'apparition du premier symptôme d'une pyrexie. Un traitement antipyrétique, par exemple par l'ibuprofène ou le paracétamol, sera initié. Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes d'une infection (voir "Mises en garde et précautions" ). Le traitement par Tafinlar ou le traitement par Tafinlar et le tramétinib, lorsque ceux-ci sont utilisés en association, doit être repris si le patient ne présente pas de symptômes depuis au moins 24 heures, à savoir:
au même palier de dose
ou à une dose réduite d'un palier si la pyrexie réapparaît et/ou s'accompagne de symptômes sévères tels qu'une déshydratation, une hypotension ou une insuffisance rénale.
L'utilisation de corticostéroïdes doit être envisagée dans les cas où les antipyrétiques sont insuffisants.
Traitement de l'uvéite
Il convient d'essayer de maîtriser l'uvéite par un traitement local dans l'œil sans modifier la posologie de Tafinlar. Si l'uvéite ne répond pas à un traitement oculaire local, il faut interrompre le traitement par Tafinlar jusqu'à guérison de l'inflammation oculaire, puis le reprendre à une dose de Tafinlar réduite d'un palier. Aucun ajustement de la posologie du tramétinib n'est nécessaire lorsque Tafinlar est pris en association avec le tramétinib.
Pour les ajustements recommandés de la posologie du tramétinib, voir l'information professionnelle de Mekinist.
Traitement associé
En cas d'administration de Tafinlar en association avec le tramétinib, consulter l'information professionnelle de Mekinist pour les instructions posologiques de Mekinist (voir "Posologie/Mode d'emploi" de l'information professionnelle de Mekinist).
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère. Une analyse pharmacocinétique de population indique qu'une insuffisance hépatique légère n'a pas d'effet significatif sur la clairance orale du dabrafénib ni sur la concentration de ses métabolites (voir "Pharmacocinétique" ). Aucune donnée clinique n'est disponible chez des sujets présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère. Il n'est donc pas possible de donner des indications sur la nécessité d'un ajustement posologique. Le métabolisme hépatique et la sécrétion biliaire sont les principales voies d'élimination du dabrafénib et de ses métabolites. Par conséquent, il est possible que les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère soient plus fortement exposés et présentent un risque plus élevé d'effets indésirables en raison d'une plus forte exposition au dabrafénib. La prudence est de mise lors de l'administration de Tafinlar à des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. Une analyse pharmacocinétique de population indique qu'une insuffisance rénale légère à modérée n'a pas d'effet significatif sur la clairance orale du dabrafénib ni sur la concentration de ses métabolites (voir "Pharmacocinétique" ). Aucune donnée clinique n'est disponible chez des sujets présentant une insuffisance rénale sévère. Il n'est donc pas possible de donner des indications sur la nécessité d'un ajustement posologique. La prudence est de mise lors de l'administration de Tafinlar à des patients atteints d'insuffisance rénale sévère.
Patients âgés
Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés de plus de 65 ans (voir "Pharmacocinétique" ).
Population pédiatrique
L'administration de Tafinlar aux patients pédiatriques âgés de moins de 1 an n'est pas autorisée. En raison de la toxicité rénale de Tafinlar dans les études de toxicité juvénile réalisées chez le rat, ces patients ont été exclus des études cliniques avec Tafinlar (voir "Toxicité générale" ). Pour les enfants âgés de 1 à 2 ans, les données disponibles sur la sécurité et l'efficacité sont limitées (voir "Mises en garde et précautions" ).
Génotype/polymorphismes génétiques
L'efficacité et la sécurité de Tafinlar n'ont pas été établies chez les patients atteints d'un mélanome à gène BRAF de type sauvage ou d'un CPNPC à gène BRAF de type sauvage; par conséquent, Tafinlar ne doit pas être utilisé chez les patients atteints d'un mélanome ou d'un CPNPC à gène BRAF de type sauvage (voir "Propriétés/Effets" ).
Prise retardée
Une dose oubliée de Tafinlar ne doit pas être rattrapée s'il reste moins de 6 heures avant la prise de la dose suivante prévue.
Contre-indicationsHypersensibilité au principe actif ou à l'un des autres excipients.
Mises en garde et précautionsÉvénements fébriles graves non infectieux
Des cas de fièvre ont été rapportés dans les études cliniques réalisés avec Tafinlar en monothérapie ou en association avec le tramétinib (voir "Effets indésirables" ).
La fréquence et la sévérité de la pyrexie étaient accrues avec le traitement combiné. La majorité des événements de pyrexie est survenue au cours du premier mois de traitement. Trois événements ou plus sont survenus chez environ un tiers des patients traités par l'association qui ont présenté une pyrexie.
La pyrexie peut s'accompagner de frissons, de déshydratation et d'hypotension sévères, ce qui peut entraîner une insuffisance rénale aiguë dans certains cas. Pendant et après un épisode de fièvre sévère, contrôler les taux sériques de créatinine et vérifier si le patient présente d'autres signes d'une insuffisance rénale.
Des événements fébriles, graves, non infectieux ont été observés. Dans les études cliniques, ces événements ont bien répondu à une interruption du traitement et/ou à une réduction de la dose et à des mesures de soutien (incluant l'administration d'antipyrétiques non stéroïdiens et stéroïdiens).
Une comparaison effectuée au moyen de plusieurs études chez 1810 patients ayant été traités par l'association a montré une diminution de l'incidence d'une pyrexie sévère et d'autres événements indésirables en rapport avec une pyrexie lorsque le traitement par Tafinlar et par le tramétinib a été interrompu, en comparaison avec une interruption de Tafinlar uniquement. Par conséquent, il est recommandé d'interrompre Tafinlar et le tramétinib si la température corporelle du patient est ≥38 °C (≥100,4 °F). En cas de récidive, le traitement peut également être interrompu dès l'apparition du premier symptôme d'une pyrexie (voir "Posologie/Mode d'emploi" et "Efficacité clinique" ).
Pour le traitement de la pyrexie, voir les directives relatives à la modification de la dose (voir "Posologie/Mode d'emploi" ).
Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase
Tafinlar, qui contient des sulfonamides, présente un risque potentiel d'anémie hémolytique chez les patients ayant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase (G6PD). Pendant le traitement par Tafinlar, surveiller les patients qui ont un déficit en G6PD pour détecter les signes d'une anémie hémolytique.
Hyperglycémie
Des glycémies élevées ont été mesurées dans des études cliniques chez quelques patients traités par Tafinlar. Chez les patients diabétiques ou atteints d'hyperglycémie, la glycémie doit être étroitement surveillée pendant le traitement par Tafinlar.
Carcinome épidermoïde cutané (CEC)
Des cas de CEC (incluant les cas classés comme appartenant au kératoacanthome ou au sous-type, le kératoacanthome mixte) ont été rapportés aussi bien chez des patients traités par Tafinlar en monothérapie que chez des patients traités par l'association de Tafinlar et de tramétinib (voir "Effets indésirables" ).
Dans l'étude de phase III MEK115306, un CEC est survenu chez 10% (22/211) des patients ayant reçu Tafinlar en monothérapie, le délai médian jusqu'au diagnostic de la première apparition ayant été d'environ 8 semaines. Un CEC est survenu chez 3% (6/209) des patients ayant reçu Tafinlar en association avec le tramétinib; les événements sont apparus plus tard ici, le délai médian jusqu'au diagnostic de la première apparition ayant été de 20 à 32 semaines. Plus de 90% des patients traités par Tafinlar et ayant présenté un CEC ont poursuivi le traitement par Tafinlar sans modification de la dose. Dans l'étude de phase III du traitement adjuvant du mélanome, un carcinome épidermoïde cutané (CEC) est survenu chez 1% (6/435) des patients sous traitement par Tafinlar en association avec le tramétinib contre 1% (5/432) des patients ayant reçu un placebo. Le délai médian jusqu'à la première apparition d'un CEC était d'environ 18 semaines dans le bras traité par l'association.
Un examen dermatologique est recommandé avant l'instauration d'un traitement par Tafinlar, puis tous les 2 mois au cours du traitement. Jusqu'à six mois après l'arrêt du traitement par Tafinlar ou jusqu'à l'instauration d'un autre traitement anti-néoplasique, les contrôles dermatologiques doivent être poursuivis régulièrement tous les 2 à 3 mois.
Les CEC devront être retirés par exérèse chirurgicale et le traitement par Tafinlar sera poursuivi à la même dose. Les patients doivent être informés de la nécessité de signaler immédiatement à leur médecin l'apparition de toute nouvelle lésion.
Nouveau mélanome primitif
L'apparition de nouveaux mélanomes primitifs a été rapportée au cours du traitement par Tafinlar dans les études cliniques. Ces mélanomes ont été observés au cours des 5 premiers mois de traitement et ont été traités par exérèse sans nécessiter aucune modification du traitement. Dans l'étude clinique de phase III du traitement adjuvant du mélanome, des nouveaux mélanomes primitifs sont survenus chez < 1% (1/435) des patients sous traitement combiné par Tafinlar et le tramétinib contre 1% (6/432) des patients ayant reçu un placebo.
Comme pour le carcinome épidermoïde cutané, les patients doivent être contrôlés afin d'identifier toute apparition de lésions cutanées.
Pour toute information supplémentaire concernant les mises en garde et précautions en rapport avec un traitement par le tramétinib, consulter l'information professionnelle de Mekinist.
Tumeurs malignes non cutanées secondaires/récidivantes
Des expérimentations in vitro ont montré une activation paradoxale de la voie de signalisation de la protéine kinase MAPK lors de l'exposition des cellules à gène BRAF de type sauvage présentant des mutations NRAS à des inhibiteurs de BRAF. Chez les patients sous Tafinlar, cela peut entraîner un risque accru de tumeurs malignes non cutanées. Des cas de tumeurs malignes associées à RAS ont été observés sous inhibiteurs de BRAF.
Lors de la comparaison de l'association de Tafinlar et du tramétinib avec le placebo, des tumeurs malignes secondaires non cutanées ou des tumeurs malignes récidivantes ont été observées dans l'étude de phase III du traitement adjuvant du mélanome chez 1% (5/435) des patients sous traitement actif contre 1% (3/432) des patients ayant reçu un placebo.
Les patients doivent être surveillés en fonction de l'état clinique. Chez les patients atteints d'une malignité non cutanée caractérisée par une mutation RAS, les risques et les bénéfices doivent être évalués avant de poursuivre le traitement par Tafinlar. Aucun ajustement de la posologie du tramétinib n'est nécessaire au cours du traitement combiné par Tafinlar et le tramétinib.
Avant le début du traitement, les patients doivent être soumis à un examen de la région de la tête et du cou avec inspection visuelle de la muqueuse buccale et palpation des ganglions lymphatiques (comme contrôle minimal) ainsi qu'à un examen tomodensitométrique du thorax/de l'abdomen. Au cours du traitement, les patients doivent être surveillés comme cliniquement indiqué, y compris examens de la tête et du cou tous les 3 mois et TDM du thorax/abdomen tous les 6 mois. Il est recommandé de procéder à un examen par toucher rectal et, chez la femme, à un examen du bassin, avant le début du traitement et à la fin du traitement ou chaque fois que ces examens sont cliniquement indiqués. Un hémogramme complet doit être fait lorsqu'il est cliniquement indiqué.
Jusqu'à 6 mois après la fin du traitement par Tafinlar ou jusqu'à l'instauration d'un autre traitement anti-néoplasique, le patient doit encore être contrôlé régulièrement quant à l'apparition de tumeurs malignes non cutanées secondaires/récidivantes.
Uvéite
Le traitement par Tafinlar a été associé au développement d'uvéites (y compris d'iritis). Les patients doivent être surveillés régulièrement pendant le traitement afin de détecter des signes et symptômes visuels (tels que des troubles de la vision, une photophobie et des douleurs oculaires) (voir "Posologie/Mode d'emploi" ). Des cas de panuvéite bioculaire ou d'iridocyclite bioculaire, suggérant un syndrome de type Vogt-Koyanagi-Harada, ont été rapportés chez les patients traités par Tafinlar en association avec Mekinist. Dans de tels cas, une corticothérapie systémique peut être envisagée.
Pancréatite
Une pancréatite a été observée chez < 1% des participants à l'étude atteints d'un mélanome métastatique et traités par Tafinlar. Une pancréatite aiguë a été observée chez 1% des participants à l'étude atteints d'un CPNPC et traités par Tafinlar. Un de ces événements s'est produit le premier jour du traitement, puis à nouveau après la reprise du traitement à dose réduite. Dans l'étude du traitement adjuvant du mélanome, une pancréatite a été rapportée chez 1% des patients sous traitement par Tafinlar en association avec le tramétinib ainsi que < 1% des patients ayant reçu un placebo.
Toute douleur abdominale inexpliquée doit rapidement faire l'objet d'examens incluant un dosage de l'amylase et de la lipase sériques. Les patients doivent être étroitement surveillés lors de la reprise du traitement par Tafinlar après un épisode de pancréatite.
Hémorragies
Des événements hémorragiques, dont des événements hémorragiques sévères dans des zones corporelles et organes critiques, sont survenus chez des patients traités par Tafinlar en association avec le tramétinib (voir "Effets indésirables" ). Dans le cadre d'études cliniques évaluant cette association, des hémorragies ont été signalées chez 17% des patients; 3% des patients ont eu des hémorragies gastro-intestinales. Sur 559 patients présentant un mélanome non résécable ou métastatique qui ont reçu Tafinlar en association avec le tramétinib, six (1%) ont présenté des événements hémorragiques intracrâniens mortels. Trois cas ont été observés dans le cadre de l'étude MEK115306 (COMBI-d) et trois dans le cadre de l'étude MEK116513 (COMBI-v). Dans le cas du traitement adjuvant du mélanome, aucun événement hémorragique d'issue fatale n'est survenu dans le cadre de l'étude de phase III.
Deux des 93 participants (2%) qui ont reçu Tafinlar en association avec le tramétinib dans le cadre d'une étude de phase II portant sur le cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) ont présenté des événements hémorragiques d'issue fatale (un cas d'hémorragie sous-arachnoïdienne et un cas d'hémorragie rétropéritonéale).
Les patients développant des symptômes d'une hémorragie intracrânienne requièrent une prise en charge médicale immédiate.
L'administration concomitante d'un traitement antiplaquettaire ou anticoagulant peut augmenter le risque d'événements hémorragiques. En cas d'hémorragies, les patients doivent être traités en fonction de l'indication clinique.
En cas d'hémorragies de grade 4, Tafinlar doit être définitivement arrêté; il en est de même pour les hémorragies de grade 3 qui ne s'améliorent pas.
Thromboembolies veineuses (TEV)
Lors de l'administration de Tafinlar en association avec le tramétinib, des thromboembolies veineuses (TEV), y compris une thrombose veineuse profonde (TVP) et une embolie pulmonaire (EP), peuvent survenir. Les patients doivent être informés de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de symptômes d'une TEV. En cas d
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