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Information professionnelle sur Kadcyla®:Roche Pharma (Schweiz) AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principes actifs
Trastuzumabum emtansinum (produit par génie génétique à l'aide de cellules CHO [Chinese Hamster Ovary] et conjugué à l'agent cytotoxique DM1).
Excipients
Acidum succinum, natrii hydroxidum (E524) 2,25 mg par flacon de 100 mg et 3,6 mg par flacon de 160 mg (soit 1,29 mg de sodium par flacon de 100 mg et 2,07 mg de sodium par flacon de 160 mg), saccharum, polysorbatum 20 (produit à partir de maïs génétiquement modifié).

Indications/Possibilités d’emploi

Cancer du sein métastatique (metastatic breast cancer, MBC)
Kadcyla est indiqué en monothérapie pour le traitement de patients atteints d'un cancer du sein HER2 positif, inopérable, localement avancé ou métastatique et prétraités par le trastuzumab et un taxane.
Cancer du sein précoce (early breast cancer, EBC)
Kadcyla est indiqué en monothérapie pour le traitement adjuvant de patients atteints d'un cancer du sein HER2 positif au stade précoce qui, après une chimiothérapie préopératoire contenant un taxane en combinaison avec au moins le trastuzumab en tant que traitement HER2, présentent une maladie résiduelle dans le sein et/ou les ganglions lymphatiques.

Posologie/Mode d’emploi

Pour éviter toute erreur de médication, contrôler impérativement les étiquettes des flacons, afin de s'assurer que le médicament préparé et administré est bien Kadcyla (trastuzumab emtansine) et non le trastuzumab.
Le traitement par Kadcyla ne doit être instauré que sous le contrôle d'un médecin ayant l'expérience de la prise en charge de patients cancéreux.
Les patients traités par Kadcyla doivent présenter un statut tumoral HER2 positif, défini par un score 3+ en immunohistochimie (IHC) ou par un rapport d'hybridation in situ (ISH) ou d'hybridation in situ en fluorescence (FISH) ≥2,0 déterminé par un test validé.
Kadcyla doit être reconstitué et dilué par un professionnel de la santé (voir «Remarques particulières: Remarques concernant la manipulation et l'élimination»). Le produit doit être administré en perfusion intraveineuse et non en bolus intraveineux.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il est recommandé de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.
La dose recommandée de Kadcyla est de 3,6 mg/kg en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines (cycle de 21 jours).
La dose initiale doit être administrée en perfusion intraveineuse de 90 minutes. Les patients doivent être surveillés pendant la perfusion et pendant au moins 90 minutes après la première dose, à la recherche d'une fièvre, de frissons et d'autres réactions liées à la perfusion. Le site de perfusion doit être surveillé étroitement pendant l'administration du médicament afin de déceler toute éventuelle infiltration sous-cutanée (voir «Mises en garde et précautions: Extravasation»).
Si les perfusions précédentes ont été bien tolérées, les doses suivantes de Kadcyla peuvent être administrées en perfusion de 30 minutes. Les patients devront de nouveau être surveillés pendant les perfusions et durant au moins les 30 minutes suivantes.
Le débit de perfusion de Kadcyla doit être ralenti ou la perfusion doit être interrompue si le patient développe des symptômes liés à la perfusion (voir «Mises en garde et précautions»). Kadcyla doit être arrêté en cas de survenue de réactions liées à la perfusion potentiellement fatales.
Durée du traitement
Les patients atteints de EBC doivent être traités sur un total de 14 cycles, pour autant qu'il n'y ait pas de récidive de la maladie ni de toxicité incontrôlable.
Les patients atteints de MBC doivent être traités jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie ou d'une toxicité incontrôlable.
Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions
La prise en charge des événements indésirables symptomatiques peut nécessiter l'interruption temporaire du traitement, une réduction de la dose ou l'arrêt du traitement par Kadcyla, selon les directives données dans les tableaux 1 et 2. Une fois que la dose de Kadcyla a été réduite, elle ne doit plus être augmentée de nouveau.
Tableau 1: Plan de réduction de la dose

Plan de réduction de la dose

Palier de dose

Dose initiale

3,6 mg/kg

Première réduction de la dose

3 mg/kg

Deuxième réduction de la dose

2,4 mg/kg

Nécessité d'une autre réduction de la dose

Arrêter le traitement.

Tableau 2: Directives sur l'ajustement de la dose de Kadcyla

Directives sur l'ajustement posologique en cas d'EBC

Effet indésirable

Gravité

Ajustement du traitement

Taux d'alanine transaminase (ALT) élevé

Grade 2 ou 3
(>3,0 à ≤20× LSN le jour du traitement prévu)

Ne pas appliquer Kadcyla jusqu'à ce que le taux d'ALT se soit amélioré au grade ≤1, puis réduire la dose d'un palier.

Grade 4
(>20× LSN à n'importe quel moment)

Arrêter Kadcyla.

Taux d'aspartate transaminase (AST) élevé

Grade 2
(>3,0 à ≤5× LSN le jour du traitement prévu)

Ne pas appliquer Kadcyla jusqu'à ce que le taux d'AST se soit amélioré au grade ≤1, puis poursuivre le traitement au même palier de dose.

Grade 3
(>5 à ≤20× LSN le jour du traitement prévu)

Ne pas appliquer Kadcyla jusqu'à ce que le taux d'AST se soit amélioré au grade ≤1, puis réduire la dose d'un palier.

Grade 4
(>20× LSN à n'importe quel moment)

Arrêter Kadcyla.

Hyperbilirubinémie

TBILI
>1,0 à ≤2,0× LSN le jour du traitement prévu

Ne pas appliquer Kadcyla avant que la bilirubine totale ne se soit améliorée à ≤1,0× LSN, puis réduire la dose d'un palier.

TBILI
>2× LSN à n'importe quel moment

Arrêter Kadcyla.

Hyperplasie nodulaire régénérative (HNR)

Tous les grades

Arrêter définitivement Kadcyla.

Thrombocytopénie

Grade 2 ou 3 le jour du traitement prévu
(25'000 à <75'000/mm3)

Ne pas appliquer Kadcyla jusqu'à ce que la numération plaquettaire soit revenue au grade ≤1 (≥75'000/mm3). Poursuivre ensuite le traitement au même palier de dose. Si un patient a besoin de deux pauses de traitement en raison d'une thrombocytopénie, une réduction de la dose d'un palier doit être envisagée.

Grade 4 en tout temps
<25'000/mm3

Ne pas appliquer Kadcyla jusqu'à ce que la numération plaquettaire soit revenue au grade ≤1 (≥75'000/mm3), puis réduire la dose d'un palier.

Dysfonction ventriculaire gauche

FEVG <45%

Ne pas appliquer Kadcyla.
Réévaluer la FEVG dans les 3 semaines. S'il se confirme que la FEVG est <45%, arrêter Kadcyla.

FEVG de 45% à <50% et baisse de ≥10 points de % par rapport à la valeur initiale*

Ne pas appliquer Kadcyla.
Réévaluer la FEVG dans les 3 semaines. Si la FEVG reste à <50% et ne s'améliore pas à <10 points de % par rapport à la valeur initiale, arrêter Kadcyla.

FEVG de 45% à <50% et baisse de <10 points de % par rapport à la valeur initiale*

Poursuivre le traitement par Kadcyla.
Réévaluer la FEVG dans les 3 semaines.

FEVG ≥50%

Poursuivre le traitement par Kadcyla.

Insuffisance cardiaque

CHF symptomatique, dysfonction ventriculaire gauche de grade 3 ou 4, ou insuffisance cardiaque de grade 3 ou 4, ou insuffisance cardiaque de grade 2 avec une FEVG <45%

Arrêter Kadcyla.

Neuropathie périphérique

Grade 3 ou 4

N'appliquer Kadcyla que lorsqu'une amélioration jusqu'au grade ≤2 s'est produite.

Toxicité pulmonaire

Pneumopathie interstitielle (ILD) ou pneumonie

Arrêter définitivement Kadcyla.

Pneumonie d'irradiation

Grade 2

Arrêter Kadcyla si la pneumonie n'est pas réversible sous traitement standard.

Grade 3 ou 4

Arrêter Kadcyla.

Ajustement posologique chez les patients atteints de MBC

Effet indésirable

Gravité

Ajustement du traitement

Taux de transaminases (AST/ALT) élevés

Grade 2
(2,5 à ≤5× LSN)

Poursuivre le traitement au même palier de dose.

Grade 3
(>5 à ≤20× LSN)

Ne pas appliquer Kadcyla jusqu'à ce que les taux d'AST/ALT se soient améliorés au grade ≤2, puis réduire la dose d'un palier.

Grade 4
(>20× LSN)

Arrêter Kadcyla.

Hyperbilirubinémie

Grade 2
(1,5 à ≤3× LSN)

Ne pas appliquer Kadcyla jusqu'à ce que la bilirubine totale se soit améliorée au grade ≤1, puis poursuivre le traitement au même palier de dose.

Grade 3
(3 à ≤10× LSN)

Ne pas appliquer Kadcyla jusqu'à ce que la bilirubine totale se soit améliorée au grade ≤1, puis réduire la dose d'un palier.

Grade 4
(>10× LSN)

Arrêter Kadcyla.

Hépatotoxicité induite par les médicaments (DILI)

Transaminases sériques >3× LSN et simultanément bilirubine totale >2× LSN

Arrêter définitivement Kadcyla, en l'absence d'autre cause probable d'augmentation des enzymes hépatiques et de la bilirubine, p.ex. métastases hépatiques ou médications concomitantes.

Thrombocytopénie

Grade 3
(25'000 à 50'000/mm³)

Ne pas appliquer Kadcyla jusqu'à ce que la numération plaquettaire soit revenue au grade ≤1 (≥75'000/mm³), puis poursuivre le traitement au même palier de dose.

Grade 4
(<25'000/mm³)

Ne pas appliquer Kadcyla jusqu'à ce que la numération plaquettaire soit revenue au grade ≤1 (≥75'000/mm³), puis réduire la dose d'un palier.

Dysfonction systolique ventriculaire gauche

CHF symptomatique

Arrêter Kadcyla.

FEVG <40%

Ne pas appliquer Kadcyla.
Réévaluer la FEVG dans les 3 semaines. S'il se confirme que la FEVG est <40%, arrêter Kadcyla.

FEVG de 40% à <45% et baisse de ≥10 points de % par rapport à la valeur initiale

Ne pas appliquer Kadcyla.
Réévaluer la FEVG dans les 3 semaines. Si la FEVG ne s'est pas améliorée de ≥10 points de % par rapport à la valeur initiale, arrêter Kadcyla.

FEVG de 40% à ≤45% et baisse de <10 points de % par rapport à la valeur initiale

Poursuivre le traitement par Kadcyla.
Réévaluer la FEVG dans les 3 semaines.

FEVG >45%

Poursuivre le traitement par Kadcyla.

ALT = alanine transaminase; AST = aspartate transaminase; CHF = congestive heart failure (insuffisance cardiaque congestive);
DILI = drug-induced liver injury (hépatotoxicité induite par les médicaments); FEVG = fraction d'éjection ventriculaire gauche;
DSVG = dysfonction systolique ventriculaire gauche; TBILI = bilirubine totale; LSN = limite supérieure de la normale.
* Avant le début du traitement par Kadcyla
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique: Cinétique pour certains groupes de patients»). Kadcyla n'a pas été évalué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère. En raison de l'hépatotoxicité connue, observée lors de l'administration de Kadcyla, la prudence est recommandée lors du traitement de patients atteints d'insuffisance hépatique (voir «Mises en garde et précautions: Généralités, Hépatotoxicité»).
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Aucun ajustement de la dose initiale de Kadcyla n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère ou modérée (voir «Pharmacocinétique: Cinétique pour certains groupes de patients»). Les données étant incomplètes, il n'est pas possible de déterminer la nécessité éventuelle d'un ajustement de la dose chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère.
Patients âgés
Aucun ajustement de la dose de Kadcyla n'est nécessaire chez les patients du groupe d'âge ≥65 ans.
Enfants et adolescents
Aucune étude n'a été menée concernant la sécurité et l'efficacité de Kadcyla chez les enfants et les adolescents (<18 ans).
Prise retardée
Si une dose prévue de Kadcyla est oubliée, celle-ci doit être administrée aussitôt que possible; il ne faut pas attendre le prochain cycle prévu. Le plan de traitement doit être ajusté de manière à respecter un intervalle de trois semaines entre les doses. La perfusion peut être administrée au débit toléré en dernier par le patient.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Chez les patients traités par Kadcyla, la positivité HER2 de la tumeur doit être confirmée soit par la mise en évidence d'une surexpression de la protéine HER2 soit par l'amplification du gène.
Au moment de la dernière mise à jour de cette information professionnelle, les données disponibles concernant des patients ayant reçu un traitement par Kadcyla pendant plus de deux ans étaient encore limitées.
Réactions liées à la perfusion
Le traitement par Kadcyla n'a pas été évalué chez des patients chez qui le trastuzumab a été définitivement arrêté en raison de réactions liées à la perfusion (IRR). L'administration de Kadcyla est déconseillée chez de tels patients.
Des réactions liées à la perfusion, caractérisées au moins par un des symptômes tels que bouffées de chaleur avec rougeur du visage (flush), frissons, pyrexie, dyspnée, hypotension, respiration bruyante ou sifflante, bronchospasme et tachycardie, ont été observées au cours des études cliniques réalisées avec Kadcyla. Ces symptômes n'ont généralement pas été intenses (voir «Effets indésirables»). Chez la plupart des patients, ces réactions ont disparu en quelques heures ou en un jour après la fin de la perfusion. Le traitement par Kadcyla doit être interrompu chez les patients présentant une réaction sévère liée à la perfusion. Le traitement par Kadcyla doit être définitivement arrêté en cas de survenue d'une réaction liée à la perfusion potentiellement fatale (voir «Posologie/Mode d'emploi: Ajustement posologique»).
Réactions d'hypersensibilité
Aucune étude n'a été réalisée sur l'utilisation de Kadcyla chez des patients chez qui le trastuzumab a été définitivement arrêté en raison de réactions d'hypersensibilité. L'utilisation de Kadcyla est déconseillée chez de tels patients. Des réactions d'hypersensibilité incluant des réactions anaphylactoïdes sévères sont survenues au cours des études cliniques avec administration de Kadcyla. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de déceler toute réaction d'hypersensibilité. Les médicaments pour traiter de telles réactions ainsi qu'un équipement d'urgence approprié doivent être disponibles pour une utilisation immédiate.
Toxicité pulmonaire
Des cas de pneumopathie interstitielle (ILD), y compris de pneumonie, dont certains ont entraîné une défaillance pulmonaire aiguë ou le décès du patient, ont été rapportés au cours des études cliniques réalisées avec Kadcyla (voir «Effets indésirables»). Les signes et symptômes comprennent une dyspnée, une toux, une fatigue et des infiltrats pulmonaires.
Il est recommandé d'arrêter définitivement le traitement par Kadcyla chez les patients chez qui une pneumopathie interstitielle ou une pneumonie a été diagnostiquée, sauf dans le cas d'une pneumonie d'irradiation dans le cadre du traitement adjuvant. Dans ce cas, Kadcyla doit être arrêté définitivement en cas de pneumonie d'irradiation de grade ≥3, ou de grade 2 sans réponse au traitement standard (voir «Posologie/Mode d'emploi: Ajustement posologique»).
Les patients souffrant d'une dyspnée de repos due à des complications de la maladie tumorale avancée ou présentant des comorbidités et/ou recevant simultanément une radiothérapie pulmonaire courent un risque accru d'événements pulmonaires.
Il convient de s'abstenir d'instaurer un traitement par Kadcyla chez les patients atteints d'une pneumopathie interstitielle ou d'une pneumonie.
Hépatotoxicité
Une hépatotoxicité, se manifestant essentiellement par des augmentations passagères asymptomatiques des concentrations sériques des transaminases, a été observée dans le cadre d'essais cliniques. Des troubles hépatobiliaires sévères ont cependant aussi été rapportés, dont une hyperplasie nodulaire régénérative (HNR) du foie et quelques cas avec une issue fatale suite à des lésions hépatiques médicamenteuses. On contrôlera donc les taux des transaminases et de la bilirubine avant tout traitement et avant chaque dose de Kadcyla.
Kadcyla n'a pas été évalué chez les patients atteints d'une hépatite virale active (HBV, HCV), d'une infection par le VIH, d'une maladie systémique sévère non contrôlée (par exemple maladie hépatique ou biliaire sévère non contrôlée), ni chez les patients présentant des transaminases sériques >2,5× LNS ou un taux de bilirubine totale >1,5× LNS, un taux d'INR et un temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) >1,5× LNS. Kadcyla doit être définitivement arrêté en cas de survenue simultanée de transaminases sériques >3× LNS et d'un taux de bilirubine global >2× LNS.
Des cas d'hyperplasie nodulaire régénérative (HNR) du foie ont été mis en évidence à l'aide de biopsies hépatiques. L'HNR est une maladie rare du foie, caractérisée par une transformation bénigne étendue du parenchyme hépatique en petits nodules régénératifs. L'HNR peut provoquer une hypertension portale non cirrhotique. Le diagnostic d'HRN ne peut être confirmé que par l'histopathologie. Une HNR doit être envisagée chez tous les patients présentant des symptômes cliniques d'une hypertension portale, mais avec des taux des transaminases normaux et sans autres signes de cirrhose. Une HRN sera aussi évoquée chez les patients présentant un CT compatible avec une cirrhose. Une biopsie est indiquée dans ces cas. Le traitement par Kadcyla doit être durablement arrêté si le diagnostic d'HNR est posé.
Dysfonction ventriculaire gauche
Le risque de développement d'une dysfonction ventriculaire gauche est accru chez les patients traités par Kadcyla. La fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) a diminué jusqu'à <40% sous Kadcyla; une insuffisance cardiaque congestive symptomatique représente donc un risque potentiel. Aucun patient présentant des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor instable dans les 6 mois précédant la randomisation, aucun patient présentant des antécédents d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique ou de troubles sévères du rythme cardiaque ayant nécessité un traitement, ni aucun patient présentant une FEVG <50% avant le début du traitement n'a participé aux études cliniques réalisées avec Kadcyla. Des tests standards de la fonction cardiaque (échocardiogramme ou ventriculographie radio-isotopique MUGA (Multigated-Acquisition)) doivent donc être réalisés avant le début du traitement ainsi qu'à intervalles réguliers (p.ex. tous les trois mois) pendant le traitement par Kadcyla. Les directives spéciales sur l'ajustement posologique ou l'arrêt du traitement sont décrites au paragraphe «Posologie/Mode d'emploi: Ajustement posologique».
Hémorragies
Des cas d'événements hémorragiques sont survenus avec Kadcyla, notamment des hémorragies du système nerveux central, des voies respiratoires et du tractus gastro-intestinal, dont certains ont eu une issue fatale. Dans certains cas, les patients étaient en outre traités par des anticoagulants ou des antiplaquettaires ou présentaient une thrombocytopénie, tandis que dans d'autres cas, il n'existait aucun facteur de risque supplémentaire connu. La prudence est recommandée lors de l'utilisation de ces médicaments et une surveillance plus étroite doit être envisagée si le médecin considère qu'une administration concomitante est nécessaire.
Thrombocytopénie
Une thrombocytopénie ou une diminution du nombre de plaquettes sanguines ont été rapportées chez des patients ayant reçu Kadcyla dans le cadre d'études cliniques. La plupart de ces patients présentaient une thrombocytopénie de grade 1 ou 2 (≥50'000/mm³); la valeur la plus basse a été atteinte au 8e jour et les taux se sont généralement améliorés avant la dose suivante prévue avec retour à un grade 0 ou 1 (≥75'000/mm³). Dans les études cliniques, l'incidence et le degré de sévérité de la thrombocytopénie ont été plus élevés chez les patients d'origine asiatique.
Les patients présentant une thrombocytopénie (≤100'000/mm³) et les patients traités par des anticoagulants doivent être étroitement surveillés durant le traitement par Kadcyla. Il est recommandé de contrôler le nombre de plaquettes avant chaque administration de Kadcyla. Kadcyla n'a pas été évalué chez les patients présentant un nombre de plaquettes ≤100'000/mm³ avant le début du traitement. Si la baisse du nombre de plaquettes sanguines est de grade 3 ou plus (<50'000/mm³), Kadcyla ne doit pas être administré avant que le taux de plaquettes soit ≥75'000/mm³ (grade 1). Se référer à ce sujet au paragraphe «Posologie/Mode d'emploi: Ajustement posologique».
Neurotoxicité
Une neuropathie périphérique, essentiellement de grade 1 et de type sensitive, a été rapportée au cours des études cliniques réalisées avec Kadcyla. Aucun patient présentant une neuropathie périphérique d'un grade ≥3 (NCI CTCAE) avant le début du traitement n'a participé aux études cliniques réalisées avec Kadcyla. Kadcyla doit être arrêté passagèrement chez les patients présentant une neuropathie périphérique de grade 3 ou 4, jusqu'à la disparition des symptômes ou jusqu'à un retour à un grade ≤2. Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes/symptômes d'une neurotoxicité.
Extravasation
Des réactions survenues secondairement à une extravasation ont été observées au cours des études cliniques réalisées avec Kadcyla. Ces réactions ont généralement été légères et se sont manifestées par un érythème, une sensibilité au toucher, une irritation cutanée, des douleurs ou une tuméfaction au site de perfusion. Ces réactions sont survenues le plus souvent dans les 24 heures après la perfusion. Aucun traitement spécifique d'une extravasation de Kadcyla n'est actuellement connu. Le site de perfusion doit être étroitement surveillé pendant l'administration du produit afin de déceler toute éventuelle infiltration sous-cutanée.
Patients âgés
Les données étant insuffisantes, la sécurité et l'efficacité de Kadcyla ne peuvent pas être établies chez les patients âgés de 75 ans et plus.
Perturbation de la fertilité
Aucune étude consacrée à la fertilité sous trastuzumab emtansine n'a été entreprise. Toutefois, en se fondant sur les résultats des études de toxicité générale du trastuzumab emtansine menées chez l'animal et sur les effets pharmacologiques attendus du DM1 en tant qu'inhibiteur de microtubule, le trastuzumab emtansine pourrait affecter la fertilité chez l'être humain.
Immunogénicité
Comme pour toutes les protéines thérapeutiques, il existe un risque potentiel de réponse immunitaire à Kadcyla.
Une recherche d'anticorps anti-médicament (ADA) dirigés contre Kadcyla a été effectuée à différents moments sur un nombre total de 1'243 participants de sept études cliniques. Après avoir reçu le traitement par Kadcyla, 5,1% (63/1'243) des patients ont été testés positifs pour les anticorps contre Kadcyla lors de l'une ou de plusieurs des recherches d'anticorps post-dose. Dans les études de phase I/II, 6,4% (24/376) des patients ont été testés positifs pour les anticorps contre Kadcyla. Dans l'étude EMILIA (TDM4370g/BO21977), 5,2% (24/466) des patients ont été testés positifs pour les anticorps contre Kadcyla, dont 13 étaient positifs pour les anticorps neutralisants. Dans l'étude KATHERINE (BO27938), 3,7% (15/401) des patients ont été testés positifs pour les anticorps contre Kadcyla, dont 5 étaient également positifs pour les anticorps neutralisants. En raison de la faible incidence des ADA, aucune conclusion ne peut être tirée concernant les effets des anticorps contre Kadcyla au niveau de la pharmacocinétique, la sécurité et l'efficacité de Kadcyla.
Sodium
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Les études in vitro du métabolisme sur microsomes hépatiques humains révèlent que le DM1, un composant du trastuzumab emtansine, est métabolisé essentiellement par le CYP3A4 et dans une plus faible mesure par le CYP3A5. In vitro, le DM1 n'a aucun effet inducteur ou inhibiteur sur le métabolisme médié par le P450. La prudence est recommandée lors de l'administration simultanée de Kadcyla et d'inhibiteurs puissants du CYP3A.
Effet de Kadcyla sur d'autres médicaments
Aucune étude formelle n'a été réalisée sur les interactions entre Kadcyla et d'autres médicaments chez l'être humain.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
Aucune étude clinique n'a été réalisée avec Kadcyla chez la femme enceinte.
Le trastuzumab, un composant de Kadcyla, peut provoquer des lésions ou la mort du fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte.
Dans le cadre de la surveillance post-commercialisation, des cas d'oligohydramnios, dont certains ont été associés à une hypoplasie pulmonaire fatale du fœtus, sont survenus chez des femmes enceintes ayant reçu du trastuzumab.
Études sur l'animal
Aucune étude de toxicologie de la reproduction et du développement embryo-fœtal n'a été menée avec le trastuzumab emtansine. Les expérimentations animales réalisées avec la maytansine, une substance chimiquement très proche et de la même classe des maytansinoïdes que le DM1, révèlent que DM1, le composant actif, cytotoxique et anti-microtubule de Kadcyla, est vraisemblablement tératogène et éventuellement embryotoxique. Lors d'études au cours desquelles du trastuzumab avait été administré à des guenons gestantes à des doses allant jusqu'à 25 mg/kg, le trastuzumab passait la barrière placentaire tant lors des phases précoces que tardives de la gestation. Les concentrations de trastuzumab qui en résultaient dans le sang fœtal et dans le liquide amniotique atteignaient approximativement 33% et 25%, respectivement, des concentrations sériques maternelles, mais n'étaient pas associées à des anomalies.
Kadcyla ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
En cas d'administration de Kadcyla pendant la grossesse ou de survenue d'une grossesse pendant le traitement, il faut avertir la patiente de la possibilité d'une atteinte du fœtus.
Allaitement
On ignore si Kadcyla passe dans le lait maternel. Comme de nombreux principes actifs passent dans le lait maternel et que Kadcyla peut entraîner des effets indésirables sévères chez les nourrissons allaités, les femmes doivent arrêter l'allaitement avant le début du traitement par Kadcyla et ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Kadcyla. L'allaitement ne peut être commencé que 7 mois après l'arrêt du traitement.
Fertilité
Il n'existe pas de données disponibles concernant l'influence de Kadcyla sur la fertilité humaine. Des études animales ont montré une toxicité pour les organes reproducteurs mâles et femelles (voir «Données précliniques»).
Femmes et hommes ayant un potentiel reproductif, contraception
Les femmes et les partenaires sexuelles des patients masculins en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par Kadcyla et pendant au moins 7 mois après la dernière dose de Kadcyla. Les hommes ayant des partenaires sexuelles en âge de procréer doivent également utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par Kadcyla et pendant au moins 7 mois après la dernière dose de Kadcyla.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.
Kadcyla n'exerce aucun effet, ou un effet négligeable, sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines. L'importance des effets indésirables signalés, comme la fatigue, les céphalées, les vertiges et la vision floue, sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines, n'est pas connue. Les patients présentant des symptômes de réaction liés à la perfusion (bouffées de chaleur avec rougeur du visage [flush], frissons, pyrexie, dyspnée, hypotension artérielle ou rythme cardiaque accéléré [tachycardie]) doivent être encouragés à ne pas s'asseoir au volant d'un véhicule et à ne pas utiliser de machines avant que les symptômes ne se dissipent.

Effets indésirables

Études cliniques
La sécurité de Kadcyla a été évaluée dans des études cliniques chez 1'871 patients atteints d'un cancer du sein localement avancé ou métastatique et chez 740 patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce. Les effets indésirables liés à l'utilisation de Kadcyla qui sont signalés dans les études cliniques sont répertoriés par classe d'organes du système MedDRA et les catégories de fréquence suivantes sont utilisées: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1'000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1'000).
Infections et infestations
Très fréquents: infections urinaires (11,5%; ≥ grade 3: 0,3%).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: thrombocytopénie (25,9%; ≥ grade 3: 7,9%), anémie (13,3%; ≥ grade 3: 3,0%).
Fréquents: neutropénie (8,1%; ≥ grade 3: 2,2%), leucopénie (5,2%, ≥ grade 3: 0,4%).
Affections du système immunitaire
Fréquents: hypersensibilité au médicament (2,6%; ≥ grade 3: 0,2%).
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: hypokaliémie (9,8%; ≥ grade 3: 2,0%).
Affections psychiatriques
Très fréquents: insomnie (12,2%; ≥ grade 3: 0,1%).
Affections du système nerveux
Très fréquents: céphalées (28,2%; ≥ grade 3: 0,4%), neuropathie périphérique (24,4%; ≥ grade 3: 1,4%).
Fréquents: sensation vertigineuse (9,5%; ≥ grade 3: 0,2%), dysgueusie (6,4%), troubles de la mémoire (1,1%).
Affections oculaires
Fréquents: sécheresse oculaire (5,3%), larmoiement accru (4,5%), vision floue (3,9%), conjonctivite (3,7%).
Affections cardiaques
Fréquents: dysfonction ventriculaire gauche (2,5%; ≥ grade 3: 0,4%).
Affections vasculaires
Très fréquents: hémorragie (33,2%; ≥ grade 3: 1,7%).
Fréquents: hypertension (6,2%; ≥ grade 3: 1,8%).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: épistaxis (23,5%; ≥ grade 3: 0,3%), toux (17,8%; ≥ grade 3: 0,1%), dyspnée (12,0%; ≥ grade 3: 1,1%).
Occasionnels: pneumonie (0,8%; ≥ grade 3: 0,1%).
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: nausées (40,5%; ≥ grade 3: 0,7%), constipation (21,8%; ≥ grade 3: 0,3%), vomissements (18,4%; ≥ grade 3: 0,8%), diarrhée (17,2%; ≥ grade 3: 0,8%), sécheresse buccale (15,3%; ≥ grade 3: <0,1%), douleurs abdominales (14,4%; ≥ grade 3: 0,8%), stomatite (15,3%; ≥ grade 3: 0,1%).
Fréquents: dyspepsie (7,0%; ≥ grade 3: 0,1%), saignement gingival (3,8%).
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: augmentation des transaminases (26,5%; ≥ grade 3: 5,6%).
Fréquents: augmentation du taux sanguin de phosphatase alcaline (6,2%; ≥ grade 3: 0,4%), hyperbilirubinémie (6,4%, ≥ grade 3: 0,4%).
Occasionnels: insuffisance hépatique (0,1%; ≥ grade 3: 0,1%), hyperplasie nodulaire régénérative (0,2%, ≥ grade 3: 0,1%), hypertension portale (0,2%; ≥ grade 3: 0,1%), hépatotoxicité (0,2%, ≥ grade 3: 0,2%).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: éruption cutanée (9,2%; ≥ grade 3: 0,2%).
Fréquents: prurit (6,3%), alopécie (3,4%), affections des ongles (2,3%), syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire (1,6%), urticaire (1,1%).
Rares: réactions cutanées sévères (0,2%).
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: douleurs de l'appareil locomoteur (34,1%; ≥ grade 3: 1,9%), arthralgie (20,9%; ≥ grade 3: 0,5%), myalgie (13,6%; ≥ grade 3: 0,3%).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquents: fatigue (40,4%; ≥ grade 3: 2,1%), pyrexie (19,5%; ≥ grade 3: 0,2%), asthénie (11,8%; ≥ grade 3: 0,8%).
Fréquents: frissons (8,9%), œdème périphérique (6,9%; ≥ grade 3: 0,1%).
Occasionnels: extravasation au site d'administration (0,3%).
Lésions, intoxications et complications d'interventions
Fréquents: réaction liée à la perfusion (3,3%; ≥ grade 3: 0,2%).
Occasionnels: pneumonie d'irradiation (0,4%, ≥ grade 3: 0,1%).
Remarque
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage de trastuzumab emtansine. Le patient doit être étroitement surveillé lors d'un surdosage. Des cas de surdosage lors d'un traitement par le trastuzumab emtansine sont connus, la plupart d'entre eux ayant été associés à une thrombocytopénie. Un décès est survenu chez un patient ayant reçu par erreur 6 mg/kg de trastuzumab emtansine; ce patient est décédé environ trois semaines après le surdosage. Aucune relation n'a pu être établie.

Propriétés/Effets

Code ATC
L01XC14
Mécanisme d'action
Kadcyla, le trastuzumab emtansine, est un conjugué anticorps-médicament dirigé contre le HER2. Il se compose du trastuzumab, un anticorps humanisé IgG1 anti-HER2, qui est relié par une liaison covalente à l'agent anti-microtubule DM1 (un dérivé de la maytansine) par l'intermédiaire de l'agent de liaison stable thioéther MCC (4-[N-maléimidométhyl]-cyclohexane-1-carboxylate). L'emtansine désigne le complexe MCC-DM1. Chaque molécule de trastuzumab est conjuguée en moyenne avec 3,5 molécules de DM1.
Pharmacodynamique
La conjugaison de DM1 au trastuzumab procure au principe actif cytotoxique une sélectivité pour les cellules tumorales surexprimant HER2, ce qui améliore la délivrance de DM1 directement à l'intérieur des cellules malignes. Une fois lié à HER2, Kadcyla subit une internalisation dans la cellule, médiée par les récepteurs, puis est dégradé dans les lysosomes. Ceci entraîne la libération des catabolites cytotoxiques contenant le DM1 (essentiellement lysine-MCC-DM1).
Kadcyla combine les mécanismes d'action du trastuzumab et du DM1
·Comme le trastuzumab, Kadcyla se lie au domaine extracellulaire (ECD) IV de HER2, ainsi qu'aux récepteurs Fcγ et au complément C1q. Par ailleurs, comme le trastuzumab, Kadcyla inhibe le clivage (shedding) de l'ECD de HER2 ainsi que la transmission des signaux de la phosphatidylinositol-3-kinase (PI3-K) et induit une cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) dans les cellules humaines du cancer du sein surexprimant HER2.
·Le DM1, le composant actif cytotoxique de Kadcyla, se lie à la tubuline. En inhibant la polymérisation de la tubuline, le DM1 et Kadcyla bloquent les cellules dans la phase G2/M du cycle cellulaire, ce qui entraîne finalement la mort cellulaire par apoptose. Les résultats des tests de cytotoxicité in vitro montrent que le DM1 est 20 à 200 fois plus efficace que les taxanes et les alcaloïdes de la pervenche.
·L'agent de liaison MCC limite la libération systémique et augmente la délivrance ciblée de DM1, comme l'a montré le dosage d'un taux plasmatique très faible de DM1 libre.
Efficacité clinique
Cancer du sein au stade précoce
L'étude KATHERINE (BO27938), randomisée, multicentrique, sans insu, a été menée auprès de 1'486 patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce HER2 positif avec tumeur résiduelle invasive dans les ganglions mammaires et/ou axillaires, après traitement par un taxane et le trastuzumab dans le cadre d'un régime néoadjuvant préalable à l'inclusion dans l'étude. Pour pouvoir participer à cette étude, les patients devaient présenter une maladie résiduelle envahissante pathologiquement documentée au niveau des seins ou des ganglions lymphatiques axillaires suite au traitement préopératoire (comprenant notamment un traitement par trastuzumab ciblé HER2 d'au moins 9 semaines et une chimiothérapie à base de taxane d'au moins 9 semaines [ou un régime chimiothérapeutique à schéma posologique étroit d'au moins 6 à 8 semaines à base de taxane et d'au moins 8 semaines par trastuzumab] et un traitement systémique préopératoire d'au moins 16 semaines au total). Les participants ont reçu, simultanément au traitement à l'étude, une radiothérapie et/ou une hormonothérapie selon les directives locales. Les échantillons de tumeurs mammaires devaient montrer une surexpression de HER2, définie par un score 3+ en IHC ou par un rapport d'amplification génique par ISH ≥2,0 déterminé dans un laboratoire central. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir du trastuzumab ou du Kadcyla.
Kadcyla a été administré par voie intraveineuse le premier jour d'un cycle de 21 jours, à raison de 3,6 mg/kg. Le trastuzumab a été administré par voie intraveineuse le premier jour d'un cycle de 21 jours, à raison de 6 mg/kg. Les patients ont été traités par Kadcyla ou trastuzumab pendant 14 cycles au total, à moins d'une récidive de la maladie, d'un retrait du consentement ou de la survenue d'une toxicité inacceptable, selon la première éventualité. Au moment de l'analyse primaire, la durée médiane du traitement par Kadcyla s'est située à 10 mois (intervalle: 1 à 12) et la durée médiane du traitement par le trastuzumab à 10 mois (intervalle: 1 à 13).
Le critère primaire d'efficacité de l'étude était la survie sans maladie invasive (invasive disease-free survival, iDFS). L'iDFS a été défini comme la durée de la période allant de la date de la randomisation à la première survenue d'une récidive ipsilatérale invasive du cancer du sein, d'une récidive locale ou régionale ipsilatérale invasive du cancer du sein, d'une métastase à distance, d'un cancer du sein controlatéral invasif ou du décès, quelle qu'en soit la cause.
Les données démographiques concernant les patients et les caractéristiques tumorales initiales ont été équilibrées entre les groupes de traitement. L'âge moyen était d'environ 49 ans (intervalle: 23-80 ans), 72,8% étaient blancs, 8,7% étaient asiatiques et 2,7% étaient noirs ou afro-américains. Tous les patients sauf 5 étaient de sexe féminin. 22,5% des patients ont été recrutés en Amérique du Nord, 54,2% en Europe et 23,3% dans le reste du monde. Les caractéristiques pronostiques des tumeurs, y compris le statut des récepteurs hormonaux (positif: 72,3%; négatif: 27,7%), le stade clinique à la présentation (inopérable: 25,3%; opérable: 74,8%) et l'état pathologique des ganglions après traitement préopératoire (positifs: 46,4%; négatifs/non évalués: 53,6%), étaient comparables dans les groupes étudiés.
La plupart des patients (76,9%) avaient reçu une chimiothérapie néoadjuvante avec anthracycline. 19,5% des patients ont reçu dans le cadre de leur traitement néoadjuvant un autre agent ciblant HER2 en plus du trastuzumab. Le pertuzumab a été utilisé en tant que deuxième traitement chez 93,8% des patients recevant un second agent néoadjuvant ciblant HER2.
Les patients traités par trastuzumab emtansine ont montré une amélioration statistiquement significative de l'iDFS par rapport aux patients traités par trastuzumab (HR: 0,50; IC à 95%: 0,39-0,64; p <0,0001). Les taux estimés d'iDFS à trois ans étaient de 88,3% dans le groupe traité par trastuzumab emtansine contre 77,0% dans le groupe traité par trastuzumab. Les sous-groupes prédéfinis et analysés concernant l'iDFS ont correspondu aux résultats globaux et ont compris des patients atteints d'une maladie à récepteurs hormonaux négatifs et/ou positifs, des patients recevant un traitement néoadjuvant par trastuzumab seul ou en combinaison avec un autre traitement ciblé HER2 (pertuzumab [Perjeta®], ou autres agents) ou des patients présentant un statut nodal positif ou négatif/non évalué après un traitement préopératoire. Les autres critères d'évaluation secondaires correspondaient également aux résultats concernant le critère d'évaluation principal et comprenaient un second cancer non lié au cancer du sein, la survie sans maladie (disease-free survival, DFS), la survie globale (overall survival, OS) et l'intervalle sans récurrence à distance (distant recurrence-free interval, DRFI).
Au total, 98 décès ont été signalés, soit 42 décès (5,7%) dans le groupe traité par trastuzumab emtansine et 56 décès (7,5%) dans le groupe traité par trastuzumab (hazard ratio pour la survie globale: 0,70; IC à 95%: 0,47-1,05; p = 0,0848). La durée médiane du suivi a été semblable dans les deux groupes, à savoir de 41,4 mois dans le groupe traité par trastuzumab emtansine et de 40,9 mois dans le groupe traité par trastuzumab.
À une date ultérieure, 116 décès ont été signalés, à savoir 50 (6,7%) dans le groupe traité par le trastuzumab emtansine contre 66 (8,9%) dans le groupe traité par le trastuzumab avec un suivi médian de 47,5 mois et 46,7 mois, respectivement.
Cancer du sein métastatique
Une étude clinique de phase III, randomisée, multicentrique, internationale, ouverte (TDM4370g/BO21977) a été réalisée chez des patients atteints d'un cancer du sein HER2 positif, inopérable, localement avancé ou d'un cancer du sein métastatique, préalablement traités par le trastuzumab et un taxane, y compris par un traitement adjuvant, et ayant présenté une récidive dans les six mois ayant suivi la fin du traitement adjuvant. Avant l'inclusion dans l'étude, la positivité HER2 de la maladie, définie comme un score 3+ en IHC ou par amplification génique par ISH, a été confirmée dans les échantillons de la tumeur mammaire dans un laboratoire central. Les caractéristiques initiales des patients et des tumeurs étaient bien équilibrées entre les groupes de traitement. L'âge moyen des patients randomisés dans le groupe traité par Kadcyla était de 53 ans. La plupart des patients étaient de sexe féminin (99,8%), blancs (72%) et 57% d'entre eux avaient une affection à récepteurs d'estrogènes et/ou de progestérone positifs. Dans cette étude, la sécurité et l'efficacité de Kadcyla ont été comparées à celles de lapatinib plus capécitabine. Au total, 991 patients ont été randomisés et attribués au traitement par Kadcyla ou par lapatinib plus capécitabine comme suit:
·Bras Kadcyla: 3,6 mg/kg de Kadcyla par voie intraveineuse (i.v.) pendant 30−90 minutes au jour 1 d'un cycle de 21 jours.
·Bras témoin (lapatinib plus capécitabine): 1'250 mg/jour de lapatinib par voie orale, une fois par jour, pendant un cycle de 21 jours plus 1'000 mg/m2 de capécitabine par voie orale, deux fois par jour, aux jours 1-14 d'un cycle de 21 jours.
Les critères co-primaires d'efficacité de l'étude étaient la survie sans progression (progression-free survival, PFS), évaluée par un comité de contrôle indépendant (independent review committee, IRC), la survie globale (overall survival, OS) et les taux de survie après des intervalles de temps définis (à 1 an et à 2 ans).
La durée jusqu'à la progression des symptômes, définie comme une diminution de 5 points du score de la sous-échelle «Trial Outcome Index-Breast» (TOI-B) du questionnaire «Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast Quality of Life» (FACT-B QoL), a par ailleurs été enregistrée dans les études cliniques.
Une modification de 5 points au TOI-B est considérée comme cliniquement significative.
Tableau 3: Résumé des données d'efficacité de l'étude TDM4370g/BO21977 (EMILIA)

Lapatinib+capécitabine
N = 496

Trastuzumab emtansine
N = 495

Critères d'évaluation principaux

PFS évaluée par un IRC

Nombre (%) de patients avec un événement

304 (61,3%)

265 (53,5%)

Durée médiane de la PFS (mois)

6,4

9,6

Hazard ratio (stratifié*)

0,650

IC à 95% du hazard ratio

(0,549, 0,771)

Valeur de p (test du log-rank, stratifié*)

<0,0001

OS (analyse intermédiaire)**

Nombre (%) de patients décédés

182 (36,7%)

149 (30,1%)

Durée médiane de la survie (mois)

25,1

30,9

Hazard ratio (stratifié*)

0,682

IC à 95% du hazard ratio

(0,548, 0,849)

Valeur de p (test du log-rank*)

0,0006

Taux de survie à 1 an
(IC à 95%)

78,4%
(74,62, 82,26)

85,2%
(81,99, 88,49)

Taux de survie à 2 ans
(IC à 95%)

51,8%
(45,92, 57,73)

64,7%
(59,31, 70,19)

Principaux critères d'évaluation secondaires

PFS évaluée par le médecin-investigateur

Nombre (%) de patients avec un événement

335 (67,5%)

287 (58,0%)

Durée médiane de la PFS (mois)

5,8

9,4

HR (IC à 95%)

0,658 (0,560, 0,774)

Valeur de p (test du log-rank*)

<0,0001

Fréquence de la réponse objective

Patients avec une maladie mesurable

389

397

Nombre de patients avec OR (%)

120 (30,8%)

173 (43,6%)

Diff. (IC à 95%);

12,7% (6,0%, 19,4%)

Valeur de p (Test du chi carré de Mantel-Haenszel*)

0,0002

Durée de la réponse objective (mois)

Nombre de patients avec OR

120

173

IC à 95% médian

6,5 (5,45, 7,16)

12,6 (8,38, 20,76)

Durée jusqu'à la progression des symptômes

Nombre de patients évaluables

445

450

Nombre (%) de patients avec un événement

257 (57,5%)

246 (54,7%)

Durée médiane jusqu'à l'événement (mois)

4,6

7,1

HR, IC à 95%

0,796 (0,667, 0,951)

Valeur de p (test du log-rank*)

0,0121

PFS: survie sans progression (progression-free survival); OS: survie globale (overall survival); OR: réponse objective (objective response).
* Stratifié selon: région du monde (USA, Europe de l'Ouest, autres), nombre de prétraitements chimiothérapeutiques pour la maladie localement avancée ou métastatique (0-1 vs >1) et la maladie viscérale vs non viscérale.
** La première analyse intermédiaire de la survie globale (overall survival, OS) a été réalisée au moment de l'analyse primaire de la survie sans progression (progression-free survival, PFS). Un effet puissant lié au traitement a été constaté, le seuil d'efficacité prédéfini n'a cependant pas été dépassé. Une deuxième analyse intermédiaire de l'OS, dont les résultats figurent dans ce tableau, a été réalisée après la survenue de 331 événements OS.
Un bénéfice thérapeutique a été constaté dans la sous-population de patients n'ayant pas reçu de traitement anticancéreux systémique préalable pour leur maladie métastatique (n = 118); les hazard ratio pour la PFS et l'OS ont été de 0,51 (IC à 95%: 0,30; 0,85) et de 0,61 (IC à 95%: 0,32; 1,16). Dans le groupe traité par Kadcyla, la PFS médiane a été de 10,8 mois, tandis que l'OS médiane n'a pas été atteinte. Dans le groupe traité par lapatinib plus capécitabine, la PFS médiane a été de 5,7 mois et l'OS médiane de 27,9 mois.

Une étude de phase II randomisée, multicentrique, ouverte (TDM4450g/BO21976) a évalué les effets de Kadcyla par rapport à ceux du trastuzumab plus docétaxel chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique (MBC) HER2 positif et n'ayant pas reçu de chimiothérapie préalable pour le traitement de leurs métastases. Après la randomisation, les patients ont reçu 3,6 mg/kg de Kadcyla par voie i.v. toutes les trois semaines (n = 67) ou une dose de saturation de 8 mg/kg de trastuzumab par voie i.v., suivie d'une dose de 6 mg/kg par voie i.v. toutes les trois semaines, plus 75-100 mg/m2 de docétaxel par voie i.v. toutes les trois semaines (n = 70).
Le critère d'efficacité principal était la PFS évaluée par le médecin-investigateur. La PFS médiane a été de 9,2 mois dans le bras traité par trastuzumab plus docétaxel et de 14,2 mois dans le bras traité par Kadcyla (hazard ratio: 0,59; p = 0,035) avec une durée de suivi médiane d'environ 14 mois dans les deux bras. L'ORR (taux de réponse globale) a été de 58,0% lors de l'administration de trastuzumab plus docétaxel et de 64,2% lors de l'administration de Kadcyla. La durée médiane de la réponse n'a pas été atteinte avec Kadcyla et a été de 9,5 mois dans le bras témoin.
Pour l'analyse de la survie globale (OS) dans l'étude TDM4450b/BO21976, la date limite fixée pour les données cliniques a été le 31 août 2011. La durée médiane de suivi a été de 12,9 mois dans le bras traité par le trastuzumab emtansine et de 12,4 mois dans le bras traité par trastuzumab plus docétaxel. À cette date, peu de patients (13) étaient décédés dans chaque bras de traitement et les OS étaient comparables dans les bras thérapeutiques (HR: 1,06; IC à 95%: 0,477; 2,352). Étant donné le faible nombre de décès et le fait que 50% des patients randomisés dans le bras traité par trastuzumab plus docétaxel ont été passés après progression confirmée (PD) de la maladie dans le groupe de patients traités par trastuzumab emtansine, les résultats portant sur l'OS doivent être considérés avec prudence. Par ailleurs, une grande partie (>50%) des patients avaient reçu au moins un traitement anticancéreux complémentaire après la progression de leur maladie. La durée jusqu'à la survenue d'une dégradation du score FACT-B TOI a été plus longue dans le bras Kadcyla que dans le bras témoin (la durée médiane jusqu'à la progression des symptômes a été de 7,5 mois dans le bras Kadcyla contre 3,5 mois dans le bras témoin; hazard ratio: 0,58; p = 0,022).
Dans une étude de phase II, à un bras, ouverte (TDM4374g), les effets de Kadcyla ont été évalués chez des patients atteints d'une maladie tumorale HER2 positive, incurable et localement avancée ou d'un MBC. Tous les patients avaient reçu préalablement des traitements anti-HER2 spécifiques (trastuzumab et lapatinib) et une chimiothérapie (anthracycline, taxane et capécitabine) dans le cadre d'un traitement néoadjuvant ou adjuvant pour leur maladie localement avancée ou métastatique. Le nombre médian d'anticancéreux, rapporté au type d'affection respectif, a été de 8,5 (fourchette: 5-19), tandis que les patients atteints d'une maladie métastatique avaient été traités par un nombre médian d'anticancéreux de 7,0 (fourchette: 3-17), incluant tous les médicaments destinés au traitement du cancer du sein.
Les patients (n = 110) ont reçu 3,6 mg/kg de Kadcyla par voie intraveineuse toutes les trois semaines jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie ou d'une toxicité inacceptable.
Les critères principaux d'efficacité étaient l'ORR, évaluée par un radiologue indépendant, et la durée de la réponse objective. Comme l'évaluation par l'IRC et par le médecin-investigateur l'a montré, l'ORR a été de 32,7% (IC à 95%: 24,1, 42,1), c.-à-d. n = 36 répondeurs. La durée médiane de la réponse selon l'IRC n'a pas été atteinte (IC à 95%, 4,6 mois jusqu'à non évaluable).

Pharmacocinétique

L'analyse pharmacocinétique de population du trastuzumab emtansine n'a montré aucune différence dans l'exposition à Kadcyla sur la base de l'état de la maladie (traitement adjuvant versus métastase).
Absorption
Kadcyla est administré par voie intraveineuse. Aucune étude n'a été réalisée avec d'autres formes d'administration.
Distribution
Lors d'une administration intraveineuse de Kadcyla toutes les trois semaines, la pharmacocinétique est linéaire dans la fourchette posologique de 2,4 à 4,8 mg/kg. La clairance a été accélérée chez les patients ayant reçu une dose inférieure ou égale à 1,2 mg/kg.
Chez les patients inclus dans l'étude TDM4370g/BO21977 et dans l'étude BO29738, et ayant reçu 3,6 mg/kg de Kadcyla par voie intraveineuse toutes les trois semaines, la concentration sérique maximale moyenne (Cmax) du trastuzumab emtansine dans le cycle 1 s'est élevée à 83,4 (±16,5) μg/ml et 72,6 (±24,3) μg/ml, respectivement. Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population après administration intraveineuse, le volume de distribution central du trastuzumab emtansine a été de 3,13 l et a donc correspondu à peu près au volume plasmatique.
In vitro, la liaison moyenne du DM1 aux protéines plasmatiques humaines était de 93%. Le DM1 est un substrat de la P-gp. A la concentration testée la plus élevée de 369 ng/ml, le DM1 n'inhibe pas l'activité in vitro de la P-gp.
Métabolisme
Kadcyla est vraisemblablement dégradé par protéolyse dans les lysosomes cellulaires sans participation importante des isoenzymes du cytochrome P450. Les produits de dégradation, comprenant le Lys-MCC-DM1, le MCC-DM1 et le DM1, sont décelables dans le plasma humain à faibles concentrations. Dans l'étude TDM4370g/BO21977 et dans l'étude BO29738, les concentrations maximales moyennes de DM1 dans le cycle 1 après administration de Kadcyla ont été continuellement faibles et se sont élevées en moyenne à 4,61 (±1,61) ng/ml et 4,71 (±2,25) ng/ml, respectivement.
Les études in vitro du métabolisme sur microsomes hépatiques humains permettent de conclure que le DM1, un composant du trastuzumab emtansine, est essentiellement métabolisé par le CYP3A4 et dans une plus faible mesure par le CYP3A5.
Élimination
Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population (PC) après administration intraveineuse de Kadcyla chez des patients atteints d'un cancer du sein métastatique HER2 positif, la clairance de Kadcyla a été de 0,68 l/jour et la demi-vie d'élimination (t½) d'environ quatre jours. Aucune accumulation de Kadcyla n'a été constatée après administration de doses répétées en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines.
Sur la base de l'analyse PC de population, le poids corporel, l'albumine, la somme des plus grands diamètres des lésions cibles d'après les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), le clivage (Shedding) du domaine extracellulaire (ECD) de HER2, la concentration initiale de trastuzumab et l'AST ont été identifiés comme des co-variables statistiquement significatives des paramètres pharmacocinétiques du trastuzumab emtansine. L'ordre de grandeur de l'effet de ces co-variables sur l'exposition au trastuzumab emtansine va toutefois à l'encontre d'un effet cliniquement significatif sur l'exposition à Kadcyla. Dans des études non cliniques, les produits de dégradation du trastuzumab emtansine, comprenant le DM1, le Lys-MCC-DM1 et le MCC-DM1, sont essentiellement éliminés dans la bile, tandis que l'élimination urinaire est minime.
Cinétique pour certains groupes de patients
L'analyse pharmacocinétique de population de Kadcyla ne montre pas d'effets liés à l'origine ethnique. Comme la plupart des patients inclus dans les études cliniques réalisées avec Kadcyla étaient des femmes, l'effet du sexe sur la pharmacocinétique de Kadcyla n'a pas fait l'objet d'une évaluation formelle.
Troubles de la fonction hépatique
Le foie représente un organe d'élimination majeur pour le DM1 et les catabolites contenant du DM1. La pharmacocinétique de trastuzumab emtansine et des catabolites contenant du DM1 a été évaluée après administration de 3,6 mg/kg de Kadcyla à des patients atteints d'un cancer du sein métastatique HER2 positif et présentant une fonction hépatique normale (n = 10) ou une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A; n = 10) ou modérée (Child-Pugh B; n = 8).
·Les concentrations plasmatiques de DM1 et de catabolites contenant du DM1 (Lys-MCC-DM1 et MCC-DM1) étaient faibles et comparables chez les patients insuffisants hépatiques et les patients sans insuffisance hépatique.
·Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère et modérée, l'exposition systémique (AUC) au trastuzumab emtansine durant le cycle 1 était environ 38% et 67% inférieure à celle observée chez les patients présentant une fonction hépatique normale. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (n = 8) et modérée (n = 3), l'exposition au trastuzumab emtansine (AUC) durant le cycle 3 après administration répétée de la dose était comprise dans l'intervalle observé chez les patients présentant une fonction hépatique normale (n = 9).
Aucune étude n'a été effectuée sur Kadcyla chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh). Aucune étude pharmacocinétique n'a été effectuée, et aucune donnée pharmacocinétique de population n'a été recueillie chez des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (classe C de Child-Pugh).
Troubles de la fonction rénale
L'analyse pharmacocinétique de population de Kadcyla ne montre pas d'effets liés à la clairance de la créatinine. La pharmacocinétique de Kadcyla a été comparable chez les patients atteints d'une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine (ClCr): 60-89 ml/min, n = 254) ou modérée (ClCr: 30 à 59 ml/min, n = 53) et chez les patients présentant une fonction rénale normale (ClCr ≥90 ml/min, n = 361). Les données pharmacocinétiques étant limitées chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (ClCr: 15-29 ml/min) (n = 1), aucune recommandation posologique ne peut être formulée.
Patients âgés
L'analyse pharmacocinétique de population de Kadcyla ne montre pas d'effets liés à l'âge. En ce qui concerne la pharmacocinétique de Kadcyla, aucune différence significative n'a été retrouvée entre les patients des groupes d'âge <65 ans (n = 577), de 65-75 ans (n = 78) et >75 ans (n = 16).

Données précliniques

Mutagénicité
Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée pour déterminer le potentiel carcinogène de Kadcyla.
Un test de mutation bactérienne inverse in vitro n'a montré aucun indice d'activité mutagène du DM1. Un test du micronoyau réalisé in vivo avec le trastuzumab emtansine chez le singe cynomolgus n'a pas montré d'anomalies chromosomiques dans les cellules de la moelle osseuse. Dans un test du micronoyau sur moelle osseuse réalisé chez le rat, une formation de micronoyaux a toutefois été observée après une dose unique faible de DM1 dans la fourchette de concentration mesurée chez l'être humain après administration de trastuzumab emtansine, ce qui confirme que Kadcyla a une activité aneugène et/ou clastogène.
Carcinogénicité
La carcinogénicité du trastuzumab emtansine n'a pas été évaluée.
Toxicité sur la reproduction
Aucune étude consacrée à la fertilité animale n'a été réalisée pour évaluer l'effet de Kadcyla.
Une toxicité de développement a été constatée sur le plan clinique lors de l'administration du trastuzumab. Par ailleurs, une toxicité de développement de la maytansine a été observée dans des études non cliniques, ce qui suggère que le DM1, le composant actif maytansinoïde, anti-microtubule et cytotoxique du trastuzumab emtansine présente des effets tératogènes et potentiellement embryotoxiques similaires.
D'après les résultats des études de toxicité chez l'animal, Kadcyla pourrait affecter la fertilité chez l'être humain. Au cours d'une étude de toxicité à dose unique sur le trastuzumab emtansine chez le rat, une dégénérescence des tubes séminifères avec hémorragie intratesticulaire associée à une augmentation du poids des testicules et de l'épididyme a été observée à des niveaux de doses fortement toxiques (60 mg/kg; soit environ 4 fois l'exposition clinique, sur la base de l'AUC). Chez des rats femelles, la même dose a entraîné des signes d'hémorragie et de nécrose du corps jaune dans les ovaires. Chez des singes recevant du trastuzumab emtansine une fois toutes les trois semaines pendant 12 semaines (quatre doses) à des doses allant jusqu'à 30 mg/kg (environ 7 fois l'exposition clinique, sur la base de l'AUC), des diminutions du poids de l'épididyme, de la prostate, des testicules, des vésicules séminales et de l'utérus ont été observées, l'interprétation de ces effets étant toutefois incertaine en raison du degré variable de maturité sexuelle des animaux enrôlés dans l'étude.

Remarques particulières

Incompatibilités
Ne pas utiliser de solution de dextrose (5%), car celle-ci provoque la formation d'agrégats de la protéine.
Kadcyla ne doit pas être mélangé ou dilué avec d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après ouverture
Stabilité de la solution reconstituée
La solution reconstituée avec de l'eau pour préparations injectables doit être utilisée immédiatement. Au besoin, les flacons dont le contenu est reconstitué peuvent être conservés pendant jusqu'à 24 heures à 2-8 °C, puis doivent être éliminés.
Ne pas congeler la solution reconstituée.
Stabilité de la solution pour perfusion diluée
La solution de trastuzumab emtansine reconstituée, diluée dans des poches en chlorure de polyvinyle (PVC) ou dans des poches en polyoléfine sans latex et sans PVC contenant une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9% ou une solution injectable de chlorure de sodium à 0,45%, peut être conservée avant l'administration pendant jusqu'à 24 heures à 2-8 °C. En cas de dilution avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9%, des particules peuvent se former lors du stockage et un filtre de polyéthersulfone intégré de 0,2 µm ou 0,22 µm (PES) est donc nécessaire pour l'administration.
Ne pas congeler la solution pour perfusion diluée contenant le produit reconstitué.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation
Il convient d'opérer dans des conditions d'asepsie appropriées. Utiliser des procédures appropriées pour la préparation de médicaments chimiothérapeutiques.
Le produit reconstitué ne contient pas de conservateur et est exclusivement à usage unique. Éliminer tout médicament restant non utilisé.
·Injecter lentement avec une seringue stérile 5 ml d'eau stérile pour préparations injectables dans le flacon contenant 100 mg de trastuzumab emtansine, ou 8 ml d'eau stérile pour préparations injectables dans le flacon contenant 160 mg de trastuzumab emtansine.
·Faire tourner doucement le flacon jusqu'à dissolution complète du contenu. NE PAS SECOUER!
·Conserver le trastuzumab emtansine reconstitué à 2-8 °C; éliminer le trastuzumab emtansine non utilisé après 24 heures.
Avant l'administration, inspecter visuellement la solution reconstituée afin de détecter toute particule ou coloration anormale. La solution reconstituée ne doit pas contenir de particules visibles et doit être limpide à légèrement opalescente. La solution reconstituée doit être incolore à brun clair. Ne pas utiliser si la solution reconstituée contient des particules visibles, est trouble ou colorée.
Instructions pour la dilution
Déterminer le volume de solution nécessaire sur la base d'une dose de 3,6 mg de trastuzumab emtansine par kg de poids corporel (voir «Posologie/Mode d'emploi: Plan de réduction de la dose»):

Prélever du flacon la quantité appropriée de solution et l'ajouter dans une poche de perfusion contenant 250 ml de chlorure de sodium à 0,45% ou de chlorure de sodium à 0,9%. Ne pas utiliser de solution de dextrose (5%). En cas d'utilisation d'une solution de chlorure de sodium à 0,45%, il n'est pas nécessaire d'interposer un filtre de polyéthersulfone (PES) de 0,2 µm ou 0,22 μm. En cas d'utilisation d'une solution de chlorure de sodium à 0,9%, il est nécessaire d'interposer un filtre de polyéthersulfone (PES) de 0,2 µm ou 0,22 μm. Une fois préparée, la perfusion doit être immédiatement administrée. Si elle n'est pas administrée immédiatement, elle peut être conservée au réfrigérateur à 2-8 °C pendant jusqu'à 24 heures. La solution pour perfusion ne doit être ni congelée ni secouée pendant le stockage.
Élimination du médicament non utilisé/expiré
Après la fin du traitement ou après expiration, rapporter tout médicament non utilisé/expiré dans son emballage d'origine à la personne qui l'a délivré (médecin ou pharmacien) en vue de son élimination conforme.

Numéro d’autorisation

62892 (Swissmedic).

Présentation

Flacon de 100 mg: 1 [A]
Flacon de 160 mg: 1 [A]

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.

Mise à jour de l’information

Février 2020.

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