InteractionsLe sofosbuvir est une pro-drogue nucléotidique. Après administration orale de Sovaldi, le sofosbuvir est rapidement absorbé et subit un effet de premier passage hépatique et un métabolisme intestinal importants. Le clivage hydrolytique intracellulaire de la pro-drogue catalysé par des enzymes telles que la carboxylestérase 1 (CES1) et les étapes ultérieures de phosphorylation catalysées par des nucléotides kinases conduisent à la formation de l'analogue nucléosidique de l'uridine triphosphate, qui est pharmacologiquement actif. Les polymorphismes génétiques de la CES1 peuvent limiter l'hydrolyse du sofosbuvir et, par la suite, la disponibilité du métabolite actif. Le principal métabolite circulant inactif, le GS-331007, qui représente plus de 90% de l'exposition systémique totale au médicament, est formé par une succession de réactions parallèlement à la formation du métabolite actif. La molécule-mère (le sofosbuvir) représente environ 4% de l'exposition systémique totale au médicament (voir "Pharmacocinétique" ). Dans les études de pharmacologie clinique, le sofosbuvir et le GS-331007 ont tous deux fait l'objet d'analyses pharmacocinétiques.
Le sofosbuvir est un substrat du transporteur de médicaments Pgp et de la protéine de résistance du cancer du sein (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), alors que le GS-331007 ne l'est pas. Les médicaments qui sont de puissants inducteurs de la Pgp dans l'intestin (p. ex., la rifampicine ou le millepertuis) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du sofosbuvir, ce qui réduit l'effet thérapeutique de Sovaldi; ils ne doivent donc pas être utilisés avec Sovaldi (voir "Mises en garde et précautions" ). La coadministration de Sovaldi et de médicaments qui inhibent la Pgp et/ou la BCRP peut augmenter la concentration plasmatique du sofosbuvir sans augmenter celle du GS-331007. Par conséquent, Sovaldi peut être coadministré avec des inhibiteurs de la Pgp et/ou de la BCRP. Le sofosbuvir et le GS-331007 ne sont pas des inhibiteurs de la Pgp et de la BCRP, et ne devraient donc pas augmenter l'exposition aux médicaments qui sont des substrats de ces transporteurs.
L'activation métabolique intracellulaire du sofosbuvir est médiée par les voies de l'hydrolase et de phosphorylation des nucléotides, qui sont généralement de faible affinité et à haute capacité, sur lesquelles il est peu probable que les médicaments pris conjointement aient un effet (voir "Pharmacocinétique" ).
Patients traités avec des antagonistes de la vitamine K
Étant donné que la fonction hépatique peut changer pendant le traitement avec Sovaldi, il est recommandé de procéder à une étroite surveillance des valeurs du rapport international normalisé (RIN).
Effet d'un traitement par antiviraux à action directe (AAD) sur les médicaments métabolisés par le foie
L'amélioration de la fonction hépatique consécutive au traitement du VHC par des AAD peut nécessiter la surveillance de paramètres biologiques pertinents chez les patients concernés. Les médicaments pris de manière concomitante et significativement concernés par des modifications de la fonction hépatique (p.ex. inhibiteurs de la calcineurine) nécessitent une surveillance ou une adaptation de la posologie, afin de garantir une efficacité constante.
Autres interactions
Les informations sur les interactions de Sovaldi avec des médicaments concomitants potentiels sont résumées dans le tableau 3 ci-dessous (où l'intervalle de confiance [IC] à 90% du rapport moyen des moindres carrés géométriques (geometric least-squares mean, GLSM) était dans les limites "↔" , en dépassement supérieur "↑" , ou en dépassement inférieur "↓" des limites d'équivalence prédéterminées). Ce tableau n'est pas exhaustif.
Tableau 3: Interactions entre Sovaldi et d'autres médicaments
Médicament par Effets sur la concentration des Recommandation concernant la
classe thérapeutique médicaments. Rapport moyen co-administration avec Sovaldi
(intervalle de confiance à 90%) pour
l'ASC, la Cmax, la Cmina,b
ANALEPTIQUES
Modafinil Interactions non étudiées. La co-administration de Sovaldi avec
Prévisible: ↓ Sofosbuvir ↓ GS-331007 le modafinil est susceptible de
diminuer la concentration du
sofosbuvir, réduisant ainsi l'effet
thérapeutique de Sovaldi. Une telle
co-administration n'est pas
recommandée.
ANTIARYTHMIQUES
Amiodarone Effet sur les concentrations La co-administration d'amiodarone
d'amiodarone et de sofosbuvir inconnu. avec des traitements contenant du
sofosbuvir peut entraîner une
bradycardie symptomatique grave.
N'utiliser que si aucun traitement
alternatif n'est disponible. Une
surveillance étroite est recommandée
en cas de co-administration de ce
médicament et de Sovaldi (voir "Mises
en garde et précautions" et "Effets
indésirables" ).
ANTICOAGULANTS
Antagonistes de la Interactions non étudiées. Il est recommandé de surveiller
vitamine K étroitement les valeurs du RIN avec
tous les antagonistes de la vitamine
K. Ceci est dû aux changements de la
fonction hépatique pendant le
traitement avec Sovaldi.
ANTICONVULSIVANTS
Carbamazépine Interactions non étudiées. La co-administration de Sovaldi avec
Phénytoïne Phénobarb Prévisible: ↓ Sofosbuvir ↓ GS-331007 la carbamazépine, la phénytoïne, le
ital Oxcarbazépine phénobarbital ou l'oxcarbazépine est
susceptible de diminuer la
concentration du sofosbuvir,
réduisant ainsi l'effet thérapeutique
de Sovaldi. Une telle co-administratio
n n'est pas recommandée.
ANTIMYCOBACTÉRIENS
Rifabutine Rifampici Interactions non étudiées. La co-administration de Sovaldi avec
ne Rifapentine Prévisible: ↓ Sofosbuvir ↓ GS-331007 la rifabutine ou la rifapentine est
susceptible de diminuer la
concentration du sofosbuvir,
réduisant ainsi l'effet thérapeutique
de Sovaldi. Une telle co-administratio
n n'est pas recommandée. Sovaldi ne
doit pas être utilisé avec la
rifampicine qui est un puissant
inducteur de la P-gp intestinale
(voir "Mises en garde et précautions"
).
PRODUITS DE PHYTOTHÉ
RAPIE
Millepertuis (Hyperi Interactions non étudiées. Sovaldi ne doit pas être utilisé avec
cum perforatum) Prévisible: ↓ Sofosbuvir ↓ GS-331007 le millepertuis qui est un puissant
inducteur de la P-gp intestinale
(voir "Mises en garde et précautions"
).
ANALGÉSIQUES NARCOTI
QUES
Méthadonef (Traiteme R-méthadone ↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16) En cas de co-administration de
nt d'entretien par ↔ ASC 1,01 (0,85; 1,21) ↔ Cmin 0,94 sofosbuvir et de méthadone, aucun
méthadone [30 à 130 (0,77; 1,14) S-méthadone ↔ Cmax 0,95 ajustement de la posologie n'est
mg/jour]) (0,79; 1,13) ↔ ASC 0,95 (0,77; 1,17) nécessaire.
↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22) Sofosbuvir ↓
Cmax 0,95c (0,68; 1,33) ↑ ASC 1,30c
(1,00; 1,69) Cmin (ND/NP) GS-331007 ↓
Cmax 0,73c (0,65; 0,83) ↔ ASC 1,04c
(0,89; 1,22) Cmin (ND/NP)
IMMUNOSUPPRESSEURS
Ciclosporinee (600 Ciclosporine ↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18) En cas de co-administration de
mg en dose unique) ↔ ASC 0,98 (0,85; 1,14) Cmin (ND/NP) sofosbuvir et de ciclosporine, aucun
Sofosbuvir ↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45) ↑ ajustement de la posologie n'est
ASC 4,53 (3,26; 6,30) Cmin (ND/NP) nécessaire. En cas de co-administratio
GS-331007 ↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69) ↔ n avec Sovaldi une surveillance de la
ASC 1,04 (0,90; 1,20) Cmin (ND/NP) concentration thérapeutique de la
ciclosporine est recommandée.
Tacrolimuse (5 mg Tacrolimus ↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90) ↔ En cas de co-administration de
en dose unique) ASC 1,09 (0,84; 1,40) Cmin (ND/NP) sofosbuvir et de tacrolimus, aucun
Sofosbuvir ↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43) ↑ ajustement de la posologie n'est
ASC 1,13 (0,81; 1,57) Cmin (ND/NP) nécessaire. En cas de co-administratio
GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14) ↔ n avec Sovaldi une surveillance de la
ASC 1,00 (0,87; 1,13) Cmin (ND/NP) concentration thérapeutique du
tacrolimus est recommandée.
AGENTS ANTI-VIH:
INHIBITEURS DE LA
TRANSCRIPTASE
INVERSE
Éfavirenzf (600 mg Éfavirenz ↔ Cmax 0,95 (0,85; 1,06) ↔ En cas de co-administration de
une fois par jour)d ASC 0,96 (0,91; 1,03) ↔ Cmin 0,96 sofosbuvir et d'éfavirenz, aucun
(0,93; 0,98) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,81 ajustement de la posologie n'est
(0,60; 1,10) ↔ ASC 0,94 (0,76; 1,16) nécessaire.
Cmin (ND/NP) GS-331007 ↓ Cmax 0,77
(0,70; 0,84) ↔ ASC 0,84 (0,76; 0,92)
Cmin (ND/NP)
Emtricitabinef (200 Emtricitabine ↔ Cmax 0,97 (0,88; En cas de co-administration de
mg une fois par 1,07) ↔ ASC 0,99 (0,94; 1,05) ↔ Cmin sofosbuvir et d'emtricitabine, aucun
jour)d 1,04 (0,98; 1,11) Sofosbuvir ↓ Cmax ajustement de la posologie n'est
0,81 (0,60; 1,10) ↔ ASC 0,94 (0,76; nécessaire.
1,16) Cmin (ND/NP) GS-331007 ↓ Cmax
0,77 (0,70; 0,84) ↔ ASC 0,84 (0,76;
0,92) Cmin (ND/NP)
Fumarate de ténofovi Ténofovir ↑ Cmax 1,25 (1,08; 1,45) ↔ En cas de co-administration de
r disoproxilf (300 ASC 0,98 (0,91; 1,05) ↔ Cmin 0,99 sofosbuvir et de fumarate de
mg une fois par (0,91; 1,07) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,81 ténofovir disoproxil, aucun
jour)d (0,60; 1,10) ↔ ASC 0,94 (0,76; 1,16) ajustement de la posologie n'est
Cmin (ND/NP) GS-331007 ↓ Cmax 0,77 nécessaire.
(0,70; 0,84) ↔ ASC 0,84 (0,76; 0,92)
Cmin (ND/NP)
Rilpivirinef (25 mg Rilpivirine ↔ Cmax 1,05 (0,97; 1,15) En cas de co-administration de
une fois par jour) ↔ ASC 1,06 (1,02; 1,09) ↔ Cmin 0,99 sofosbuvir et de rilpivirine, aucun
(0,94; 1,04) Sofosbuvir ↑ Cmax 1,21 ajustement de la posologie n'est
(0,90; 1,62) ↔ ASC 1,09 (0,94; 1,27) nécessaire.
Cmin (ND/NP) GS-331007 ↔ Cmax 1,06
(0,99; 1,14) ↔ ASC 1,01 (0,97; 1,04)
Cmin (ND/NP)
AGENTS ANTI-VIH:
INHIBITEURS DE LA
PROTÉASE DU VIH
Darunavir potentiali Darunavir ↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01) ↔ En cas de co-administration de
sé par le ritonavirf ASC 0,97 (0,94; 1,00) ↔ Cmin 0,86 sofosbuvir et de darunavir
(800/100 mg une (0,78; 0,96) Sofosbuvir ↑ Cmax 1,45 (potentialisé par le ritonavir),
fois par jour) (1,10; 1,92) ↑ ASC 1,34 (1,12; 1,59) aucun ajustement de la posologie
Cmin (ND/NP) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 n'est nécessaire.
(0,90; 1,05) ↔ ASC 1,24 (1,18; 1,30)
Cmin (ND/NP)
AGENTS ANTI-VIH:
INHIBITEURS DE
L'INTÉGRASE
Raltégravirf (400 Raltégravir ↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75) En cas de co-administration de
mg une fois par ↓ ASC 0,73 (0,59; 0,91) ↔ Cmin 0,95 sofosbuvir et de raltégravir, aucun
jour) (0,81; 1,12) Sofosbuvir ↔ Cmax 0,87 ajustement de la posologie n'est
(0,71; 1,08) ↔ ASC 0,95 (0,82; 1,09) nécessaire.
Cmin (ND/NP) GS-331007 ↔ Cmax 1,09
(0,99; 1,20) ↔ ASC 1,03 (0,97; 1,08)
Cmin (ND/NP)
CONTRACEPTIFS ORAUX
Norgestimate/éthinyl Norelgestromine ↔ Cmax 1,07 (0,94; Le sofosbuvir peut être utilisé avec
estradiol 1,22) ↔ ASC 1,06 (0,92; 1,21) ↔ Cmin des contraceptifs oraux.
1,07 (0,89; 1,28) Norgestrel ↔ Cmax
1,18 (0,99; 1,41) ↑ ASC 1,19 (0,98;
1,45) ↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51)
Éthinylestradiol ↔ Cmax 1,15 (0,97;
1,36) ↔ ASC 1,09 (0,94; 1,26) ↔ Cmin
0,99 (0,80; 1,23)
ND/NP = non disponible/non pertinent
a Rapport moyen (IC 90%) des paramètres pharmacocinétiques du médicament coadministré avec/sans le sofosbuvir et rapport moyen des paramètres pharmacocinétiques du sofosbuvir et du GS-331007 avec/sans médicament coadministré. Absence d'effet = 1,00
b Toutes les études d'interaction ont été conduites chez des sujets sains adultes.
c Comparaison basée sur des témoins historiques
d Administré sous la forme d'Atripla
e Limites de bioéquivalence: 80%-125%
f Limites d'équivalence: 70%-143%
Les médicaments qui sont de puissants inducteurs de la Pgp dans l'intestin (la rifampicine ou le millepertuis) peuvent diminuer significativement les concentrations plasmatiques du sofosbuvir, ce qui réduit l'effet thérapeutique. De ce fait, le sofosbuvir ne doit pas être co-administré avec des inducteurs connus de la Pgp.
Il n'existe pas de données d'interactions médicamenteuses concernant la coadministration de Sovaldi et de bocéprévir ou de télaprévir. Une telle coadministration n'est pas recommandée.
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