Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus fréquents, survenus chez ≥10% des patients traités avec 200 mg d’Odomzo, étaient les spasmes musculaires, l’alopécie, la dysgueusie, la fatigue, les nausées, les troubles musculo-squelettiques, la diarrhée, la perte de poids, la perte d’appétit, les douleurs musculaires, les douleurs abdominales, les maux de tête, les douleurs, les vomissements et le prurit.
Les effets indésirables les plus fréquents du médicament de degré d’intensité 3/4, survenus chez ≥2% des patients traités avec 200 mg d’Odomzo, étaient la fatigue, la perte de poids et les spasmes musculaires.
Les effets indésirables du médicament survenus avec la posologie recommandée tirés de 12 études avec 571 patients sont répertoriés selon les classes d'organes du système du Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA). Les effets indésirables sont énumérés dans chaque spécialité selon leur fréquence, les effets les plus fréquents figurant en premier. Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre de gravité décroissant. De plus, la catégorie de fréquence de chaque effet indésirable est basée sur la convention suivante (CIOMS III) : « très fréquent » (≥1/10), « fréquent » (<1/10, ≥1/100), « occasionnel » (<1/100, ≥1/1 000), « rare » (<1/1 000, ≥1/10 000), « très rare » (<1/10 000). « inconnu » (la fréquence déterminée sur la base des données disponibles ne peut pas être estimée).
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquent : Anémie (12%)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquent : Perte d’appétit (27%), Perte de poids (23%)
Fréquent : Déshydratation
Affections du système nerveux
Très fréquent : Dysgueusie (33%), Maux de tête (16%)
Affections gastro-intestinales
Très fréquent : Nausées (38%), Diarrhée (21%), Douleur abdominale (11%) et Vomissements (29%), Constipation (16%)
Fréquent : Dyspepsie, Reflux gastro-œsophagien, Lipase augmentée, Amylase augmentée
Affections hépatobiliaires
Très fréquent : Augmentation de l’alanine aminotransférase (ALAT)* (11%), Augmentation de l’aspartate aminotransférase (ASAT)* (12%)
Affections de la peau et du tissus sous-cutané
Très fréquent : Alopézie (29%)
Fréquent : Eruption cutanée, Prurit
Occasionnel : Affection de la cornée (abrasion de la cornée)
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquent : Spasmes musculaires (39%), Augmentation de la créatine phosphokinase (CPK) sérique* (32%), Douleurs musculo-squelettiques (23%)
Fréquent : Myopathie (fatigue musculaire et faiblesse musculaire)
Affections des organes de reproduction et du sein
Très fréquent : Aménorrhée* (14%)
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent : Fatigue (33%), Asthénie
*Sur la base de la plus mauvaise valeur de laboratoire après le traitement, indépendamment de la valeur de référence, classement conformément au CTCAE version 4.03.
Description des effets indésirables sélectionnés
L'évaluation de l'innocuité chez la population pédiatrique s'appuie sur les données de 16 adultes et de 60 patients pédiatriques de l'étude CLDE225X2104 et de 16 adultes et de 2 patients pédiatriques de l'étude CLDE225C2301. La durée moyenne d'exposition au sonidégib au cours de l'étude X2104 était de 97 jours (allant de 34 à 511 jours) pour les patients adultes et de 55 jours (allant de 2 à 289 jours) pour les patients pédiatriques. La durée moyenne d'exposition au sonidégib au cours de l'étude C2301 était de 2,8 mois (allant de 0,4 à 33,2 mois) pour les patients adultes et de 3,5 mois (allant de 1,3 à 5,7 mois) pour les patients pédiatriques.
La toxicité du sonidégib telle qu'observée dans les études C2301 et X2104 chez l'adulte était conforme à la toxicité liée au traitement déjà connue rapportée chez les patients adultes atteints d'un carcinome basocellulaire. La toxicité associée à sonidégib rapportée chez les patients pédiatriques était similaire aux résultats rapportés chez les adultes, à l'exception d'une diminution de l'incidence de la toxicité musculaire (par ex., augmentations de la CK observées chez 16,7 % des patients pédiatriques versus 50 % des adultes de l'étude X2104) et de l'observation d'un effet sur le développement postnatal, particulièrement en cas d'exposition prolongée (rapporté comme des cas de trouble de la plaque épiphysaire de la phalange, condensation sous-chondrale au genou de la zone de la plaque de croissance, trouble physaire du fémur distal, chondropathie et dent fêlée).
Odomzo (sonidegib) ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques du fait que la sécurité et l’efficacité ne sont pas encore établies chez les patients pédiatriques.
Evénements musculaires indésirables, y compris l’élévation des CK
Les événements indésirables musculaires constituent l’effet secondaire le plus cliniquement pertinent à avoir été signalé chez les patients sous traitement par Odomzo. Il s’agit en l’occurrence d’un effet de classe des inhibiteurs de la voie de signalisation Hh.
Dans une analyse de sécurité regroupant 12 études cliniques portant sur 571 patients atteints de divers cancers avancés et traités avec Odomzo à des doses allant de 100 mg à 3000 mg, un patient (0,2%) traité avec Odomzo 800 mg a présenté une rhabdomyolyse (définie comme une augmentation de la CK sérique de plus de 10 fois la valeur initiale avec une augmentation simultanée de 1,5 fois ou plus de la créatinine sérique par rapport à la valeur initiale).
Au cours de l’étude pivot de phase II, les spasmes musculaires étaient les événements « musculaires » indésirables les plus fréquemment signalés; ils sont survenus dans le groupe des 43 patients traités avec 200 mg d’Odomzo (54%).
Une élévation des CK dans le sang de degré d’intensité 3/4 a été rapportée chez 8% des patients qui prenaient 200 mg d’Odomzo. La majorité des patients présentant des élévations des CK de degré d’intensité 2 ou plus avaient développé des symptômes musculaires avant l’élévation des CK. Chez ces patients, la durée moyenne jusqu’à la hausse des valeurs de laboratoire des CK de degré 2 ou d’intensité plus élevée était de 12,9 semaines (plage de 2 à 39 semaines) après initiation du traitement par Odomzo et la durée moyenne jusqu’à la baisse (à la valeur normale ou de degré 1) était de 12 jours (intervalle de confiance de 95% sur 8 à 14 jours).
Un patient traité avec 200 mg de Odomzo souffrait de symptômes musculaires et présentait des élévations des CK 10x supérieures à la LSN a eu besoin qu’on lui administre de fluides par voie intraveineuse.
Au cours de l’étude pivot de phase II, aucun cas de rhabdomyolyse (défini comme taux de CK 10 fois supérieur à la valeur avant le traitement ou à la valeur initiale ou >10 x LSN, lorsqu’aucune valeur initiale n’était disponible, plus une augmentation 1,5 fois supérieure de la créatinine sérique par rapport à la valeur avant le traitement ou à la valeur initiale) n’a été signalé après au moins 18 mois d’observation de l’ensemble des patients (à l’exception des patients précédemment exclus). Cependant, un cas qui avait été signalé dans le cadre d’une étude non-pivot chez un patient traité avec 800 mg d’Odomzo, a été confirmé.
Aménorrhée
Au cours de l’étude pivot de phase II, 2 femmes en âge de procréer rendues stériles suite à la ligature des trompes et sous traitement par Odomzo (200 mg une fois par jour) sur 14 (14,3%) ont développé une aménorrhée.
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.