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Information professionnelle sur Zevtera:Correvio International Sàrl
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: ceftobiprole (ut ceftobiprolum medocarilum natricum).
Excipients: Acide citrique monohydrate, hydroxyde de sodium.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution à diluer pour solution pour perfusion
Poudre blanche, jaunâtre à légèrement brune, avec consistance entièrement ou partiellement granuleuse
Chaque flacon contient 500 mg de ceftobiprole, ce qui correspond à 666,6 mg de sodium de ceftobiprole médocaril. Après reconstitution, chaque ml de concentré contient 50 mg de ceftobiprole, ce qui correspond à 66,7 mg de sodium de ceftobiprole médocaril.
Excipients à effet notoire: Env. 1,3 mmol (29 mg) de sodium par flacon.

Indications/possibilités d’emploi

Zevtera est indiqué pour le traitement des patients adultes (> 18 ans) présentant les infections suivantes, pour autant qu’il ait été prouvé ou qu’il existe un très fort soupçon qu’elles ont été causées par des bactéries sensibles (voir rubrique «Propriétés/Effets»):
·Pneumonie nosocomiale non associée à la ventilation mécanique (PN non PAV).
·Pneumonies communautaires (PC).
Si les résultats des cultures et les données de sensibilité des isolats sont disponibles, on en tiendra compte lors de la modification du traitement empirique initial, particulièrement lors du passage à des traitements par voie orale. Il est aussi recommandé que le diagnostic et le début du traitement par Zevtera aient lieu à l’hôpital sous la supervision d’un spécialiste.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l’utilisation appropriée des antibiotiques, en particulier les recommandations d’utilisation pour prévenir l’augmentation de la résistance aux antibiotiques.

Posologie/mode d’emploi

Posologie
Adultes
La dose recommandée est de 500 mg de ceftobiprole, administrée sous forme de perfusion intraveineuse de 2 heures, toutes les 8 heures. La durée de traitement est normalement de 5 à 14 jours pour les PC et entre 7 et 14 jours pour les PN non PAV, selon la sévérité de la maladie et la réponse clinique du patient. Pour les PC, en fonction de la réponse clinique du patient, on peut envisager de passer à une administration d’un antibiotique approprié par voie orale après au moins 3 jours de traitement par voie parentérale par Zevtera.
Instructions posologiques particulières
Patients pédiatriques
L’innocuité et l’efficacité de Zevtera chez l’enfant âgé de moins de 18 ans n’a pas encore été établie. Zevtera est déconseillé chez les enfants ou les adolescents de moins de 18 ans (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
Patients âgés
Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose pour les patients âgés, sauf en cas d’insuffisance rénale modérée à sévère (voir ci-dessous et la rubrique «Pharmacocinétique»).
Patients souffrant dinsuffisance rénale
Il n’est pas nécessaire d’ajuster la dose pour les patients souffrant d’insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine [CLCR] entre 50 et 80 ml/min). Pour les patients souffrant d’insuffisance rénale modérée (CLCR 30 à < 50 ml/min), la dose recommandée est de 500 mg de ceftobiprole toutes les 12 heures sous forme de perfusion intraveineuse de 2 heures. Pour les patients souffrant d’insuffisance rénale sévère (CLCR < 30 ml/min), la dose recommandée est de 250 mg de ceftobiprole toutes les 12 heures sous forme de perfusion intraveineuse de 2 heures. Compte tenu du manque de données cliniques et de l’exposition supérieure prévue à Zevtera et à ses métabolites, il convient de faire preuve de prudence en utilisant Zevtera pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
Patients souffrant dinsuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse
Le ceftobiprole est hémodialysable. La dose recommandée pour les patients souffrant d’insuffisance rénale terminale, avec ou sans hémodialyse intermittente, est de 250 mg toutes les 24 heures sous forme de perfusion intraveineuse de 2 heures. Cette recommandation repose sur des analyses de simulations des profils de concentrations plasmatiques du ceftobiprole (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).
Patients avec une clairance de la créatinine > 150 ml/min
Au début du traitement, le médecin prescripteur doit déterminer la fonction rénale du patient en se basant sur la clairance de la créatinine exprimée en ml/minute.
Pour les patients présentant une clairance de la créatinine supranormale (> 150 ml/min) il est recommandé d’allonger la durée de la perfusion à 4 heures pour des raisons pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (voir la rubrique «Pharmacocinétique»).
Patients souffrant dinsuffisance hépatique
Aucune donnée clinique pour les patients souffrant d’insuffisance hépatique n’est disponible. Seule une fraction minime de ceftobiprole est métabolisée par le foie. Le produit est excrété principalement via les reins, une adaptation de la dose pour les patients souffrant d’insuffisance hépatique ne semble donc pas nécessaire.
Méthode d’utilisation
Zevtera doit être reconstitué, puis dilué (voir la rubrique «Remarques pour l’emploi») avant l’administration par perfusion intraveineuse sur une période de deux heures.

Contre-indications

·Hypersensibilité au sodium de ceftobiprole médocaril ou un autre composant de Zevtera.
·Les patients ayant eu des réactions d’hypersensibilité sévères à d’autres céphalosporines et les patients ayant eu des réactions anaphylactiques aux antibiotiques de la famille des βlactamines peuvent avoir une réaction à Zevtera.

Mises en garde et précautions

Réactions d’hypersensibilité aux antibiotiques de la famille des βlactamines
Des réactions d’hypersensibilité sévères, voire fatales dans certains cas (réactions anaphylactiques), ont été rapportées pour les patients ayant reçu des antibiotiques de la famille des βlactamines (voir la rubrique «Contre-indications»). Avant de commencer le traitement par Zevtera, il est nécessaire de contrôler si le patient présente des antécédents de réactions d’hypersensibilité aux antibiotiques de la famille des βlactamines. En cas de réaction d’hypersensibilité sévère au traitement par Zevtera (par ex. réaction anaphylactique), (voir la rubrique «contre-indications»), il faut immédiatement interrompre le traitement par Zevtera et instaurer des mesures d’urgence appropriées.
Convulsions
Des convulsions ont été constatées lors de l’administration de Zevtera. Les convulsions se sont produites le plus souvent chez les patients présentant des troubles du système nerveux central et/ou des antécédents épileptiques ; il convient donc de faire preuve d’une prudence particulière avec ce groupe de patients.
Infection par Clostridium difficile
L’apparition d’une diarrhée pendant ou après le traitement par Zevtera, en particulier si elle est sévère, persistante et/ou sanglante, peut être un symptôme d’infection par Clostridium difficile. La forme la plus sévère est la colite pseudo-membraneuse. En cas de soupçon d’une telle complication, il faut immédiatement interrompre le traitement par Zevtera, examiner soigneusement le patient et, le cas échéant, entamer un traitement antibiotique spécifique (par ex. métronidazole, vancomycine). Dans cette situation clinique, l’utilisation d’inhibiteurs du péristaltisme est contre-indiquée.
Organismes non sensibles
Comme pour d’autres antibiotiques, l’utilisation de Zevtera peut entraîner une prolifération de micro-organismes non sensibles, dont les champignons. En cas de surinfection pendant le traitement, une thérapie adéquate doit être mise en place.
Toxicité rénale
Chez l’animal, une toxicité rénale réversible ainsi que des dépôts dans les tubules distaux ont été constatées lors de l’administration de ceftobiprole à des doses élevées (voir la rubrique «Données précliniques»). Bien que la signification clinique de cette observation ne soit pas connue, il est recommandé de corriger une éventuelle hypovolémie chez les patients recevant Zevtera pour maintenir une excrétion urinaire normale.
Patients souffrant d’insuffisance rénale sévère
L’expérience clinique avec le ceftobiprole chez des patients souffrant d’insuffisance rénale sévère et terminale est limitée. Il convient de faire preuve de prudence lors de l’utilisation du ceftobiprole chez ces patients (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
Précipitation avec des solutions contenant du calcium
Un précipité peut apparaître si Zevtera et des solutions contenant du calcium sont mélangés dans la même voie intraveineuse. Par conséquent, Zevtera ne doit pas être mélangé ou administré par la même voie intraveineuse que celle utilisée pour des solutions contenant du calcium, à l’exception de la solution pour perfusion de Lactate de Ringer (voir rubrique «Autres remarques»).
Limites des données cliniques
Aucune donnée sur l’utilisation de ceftobiprole dans le traitement des PN (à l’exclusion des PAV) et dans le traitement des PC chez les patients séropositifs pour le VIH, les patients ayant une neutropénie, les patients immunodéprimés, et chez les patients ayant une myélosuppression n’est disponible. Une attention particulière devra être portée lors de l’utilisation chez ces patients.
Patients avec pneumonie acquise sous ventilation mécanique (PAV)
Zevtera ne s’est pas avéré efficace pour le traitement de patients avec une PAV (patients développant une inflammation pulmonaire après plus de 48 heures suivant le début d’une ventilation). Zevtera ne doit pas être employé chez les patients avec une PAV. Sur la base d’une analyse post hoc ayant mis en évidence une tendance en faveur du ceftobiprole, il est en outre recommandé de faire preuve d’une attention particulière lors de l’administration du Zevtera aux patients avec une pneumonie nosocomiale qui doivent subir une ventilation artificielle.
Efficacité clinique contre des agents pathogènes spécifiques
Sensibilité aux entérobactéries
Comme d’autres céphalosporines, le ceftobiprole est sensible à l’hydrolyse par des enzymes telles que les bétalactamases avec spectre élargi (BLSE), carbapénèmases à sérine et métallobetalactamases sécrétées par de nombreuses entérobactéries. Par conséquent il est important de prendre en compte la prévalence d’entérobactéries productrices de bétalactamases avec spectre élargi (BLSE) avant d’opter pour un traitement par Zevtera.
Interactions lors d’examens sérologiques
Séroconversion au test direct à lantiglobuline (test de Coombs), et risque potentiel danémie hémolytique
Pendant le traitement par céphalosphorines, un test direct à l’antiglobuline (TAGD) peut être positif. Lors des études cliniques, aucun signe d’anémie hémolytique n’a été observé. On ne peut toutefois pas exclure la possibilité d’apparition d’une anémie hémolytique en association avec le traitement par Zevtera. Les patients présentant une anémie pendant ou après le traitement par Zevtera doivent par conséquent être examinés.
Interférence possible avec les dosages de la créatinine sérique
Nous ne savons pas si le ceftobiprole, comme d’autres céphalosporines, interfère avec la mesure de la créatinine sérique au picrate alcalin (réaction de Jaffé), ce qui peut entraîner une surestimation de la créatinine. Pendant le traitement par ceftobiprole, il est recommandé d’utiliser une méthode enzymatique pour mesurer la créatinine sérique.
Interférence possible avec les tests de glucose urinaire
Pendant le traitement par ceftobiprole, il est recommandé d’utiliser une méthode enzymatique pour détecter une glycosurie, car il peut y avoir des interactions avec les tests basés sur la réduction du cuivre.
Autres
Ce médicament contient environ 1,3 mmol (29 mg) de sodium par dose. Ceci est à prendre en considération chez les patients suivant un régime hyposodé.

Interactions

Des études in vitro ont été réalisées pour examiner les interactions potentielles au niveau des enzymes du cytochrome CYP et des transporteurs. Les concentrations utilisées dans les études étaient toutefois limitées par la solubilité du sodium de ceftobiprole médocaril. La possibilité d’interactions avec d’autres médicaments métabolisés n’a pas pu être exclue.
Des études in vitro ont montré que le ceftobiprole inhibe l’OATP1B1 et l’OATP1B3 avec des valeurs de IC50 de 67,6 µM et 44,1 µM, respectivement. Zevtera peut par conséquent augmenter les concentrations de médicaments éliminés par l’OATP1B1 et l’OATP1B3, par ex. les statines (pitavastatine, pravastatine, rosuvastatine), le glibenclamide et le bosentan.
Aucune étude clinique d’interaction n’a été réalisée. Il convient de faire preuve de prudence lors d’une administration concomitante du Zevtera avec des médicaments à fenêtre thérapeutique étroite.

Grossesse, allaitement

Grossesse
Nous ne disposons d’aucune donnée clinique sur l’utilisation du Zevtera chez les femmes enceintes. Des études menées chez l’animal ont indiqué que l’administration de ceftobiprole pendant le 3e trimestre comporte des effets indésirables (voir la rubrique «Données précliniques»).
Comme il n’existe aucune donnée chez la femme enceinte, Zevtera ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si cela est strictement nécessaire.
Allaitement
Des études menées chez l’animal ont montré que le ceftobiprole et ses métabolites passent en partie dans le lait maternel. On ne sait pas si le ceftobiprole est excrété dans le lait maternel humain, et l’apparition de diarrhée et de mycoses des muqueuses chez le nourrisson allaité ne peuvent être exclue. Il faut aussi prendre en considération la possibilité de développer une allergie. Il convient de décider de l’interruption de l’allaitement ou de l’arrêt/non-utilisation de Zevtera pendant l’allaitement en considérant le bénéfice de l’allaitement pour l’enfant et le bénéfice thérapeutique du traitement pour la mère.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude en ce sens n’a été réalisée. Toutefois, les vertiges étant un effet indésirable fréquent, il est déconseillé de conduire des véhicules ou d’utiliser des machines pendant le traitement par Zevtera.

Effets indésirables

Dans les études cliniques thérapeutiques, 1668 sujets ont reçu Zevtera. Dans ces essais, un total de 1239 sujets (696 sujets à pneumonie communautaire et pneumonie nosocomiale et 543 sujets avec des infections compliquées de la peau et des tissus mous, ICPTM) ont reçu 500 mg de ceftobiprole trois fois par jour. 389 sujets atteints de ICPTM ont reçu 500 mg de ceftobiprole deux fois par jour et 40 autres ont reçu 750 mg de ceftobiprole deux fois par jour.
Les effets indésirables les plus fréquents, survenant chez 3 % ou plus des patients traités par Zevtera étaient:
Nausées, vomissements, diarrhée, hypersensibilité (y compris urticaire, rash prurigineux et hypersensibilité médicamenteuse) et dysgueusie.
Les effets indésirables moins fréquents mais plus graves incluent: thrombocytopénie, agranulocytose, anaphylaxie, colite à Clostridium difficile, convulsions, états d’excitation (y compris anxiété, crise de panique et cauchemars) et insuffisance rénale.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables ci-dessous sont classés par fréquence, divisés en fréquent (< 1/10, ≥ 1/100) et peu fréquent (< 1/100, ≥ 1/1000).
Infections et infestations
Fréquent: Mycoses (y compris mycose vulvo-vaginale, orale et cutanée)
Peu fréquent: Colite à Clostridium difficile**
Affections hématologiques et du système lymphatique
Peu fréquent: Eosinophilie ***, leucopénie, anémie, thrombocytose, thrombocytopénie
Cas isolés: Agranulocytose*
Affections du système immunitaire:
Fréquent: Hypersensibilité (y compris urticaire, rash prurigineux et hypersensibilité médicamenteuse)
Peu fréquent: Anaphylaxie (y compris choc anaphylactique)**
Affections du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: Hyponatrémie
Peu fréquent: Hypokaliémie
Affections psychiatriques
Peu fréquent: Insomnie, agitation (y compris anxiété, crises de panique et cauchemars)
Affections du système nerveux
Fréquent: Dysgueusie, maux de tête, vertiges, somnolence***
Cas isolés: Convulsions**,*
Troubles de la fonction vasculaire
Fréquent: Phlébite
Peu fréquent: Hypotonie
Affections respiratoires
Peu fréquent: Dyspnée, douleurs pharyngolaryngées***, asthme
Troubles gastro-intestinaux
Fréquent: Nausée, vomissement, diarrhée, maux de ventre, dyspepsie
Affections hépatobiliaires
Fréquent: Augmentation des enzymes hépatiques (y compris AST, ALT, LDH et phosphatase alcaline)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: Eruption cutanée (y compris éruption maculaire, papuleuse, maculo-papuleuse, généralisée), démangeaisons
Système musculo-squelettique
Peu fréquent: Spasmes musculaires***
Troubles de la fonction rénale et des voies urinaires
Peu fréquent: Insuffisance rénale
Troubles généraux et réactions au site dinjection
Fréquent: Irritations au site de perfusion
Peu fréquent: œdèmes périphériques
Investigations
Peu fréquent: Augmentation du taux de triglycérides dans le sang, élévation de la créatinémie, élévation de la glycémie
Cas isolés: Test direct de Coombs positif (voir les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Influence sur les méthodes diagnostiques»)
* Les effets indésirables marqués avec un astérisque (*) proviennent de rapports après la mise sur le marché. Ces réactions ayant été signalées spontanément après la mise sur le marché, une estimation fiable de la fréquence n’est plus possible, ce pourquoi celle-ci est considérée «indéterminée».
** Voir la rubrique «Mises en garde et précautions».
*** Observé uniquement dans les études ICPTM

Surdosage

Aucune information n’est disponible concernant le surdosage de Zevtera chez l’Homme. La dose quotidienne la plus élevée, administrée dans les études de phase 1, était de 3 g de ceftobiprole (1 g toutes les 8 heures). Cette dose entraînait le plus souvent des nausées, des vomissements et des troubles du goût.
Dans les études précliniques, une toxicité rénale réversible a été observée en cas de surdosage, entraînant une exposition accrue au ceftobiprole, ce qui provoquait des convulsions (voir la rubrique «Données précliniques»).
En cas de surdosage, il convient de le traiter de manière symptomatique. Les concentrations plasmatiques de ceftobiprole peuvent être réduites par hémodialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC: J01DI01.
Mécanisme d’action / pharmacodynamique
La prodrogue, sodium de ceftobiprole médocaril est transformée in vivo en ceftobiprole principe actif microbiologiquement. Le ceftobiprole se lie avec une forte affinité à de nombreuses protéines liant la pénicilline (PLP) présentes dans les bactéries à gram positif ou négatif. L’inhibition des PLPs entraîne une synthèse incomplète du peptidoglycane de la paroi bactérienne, nécessaire à la stabilité osmotique de la cellule, ce qui entraîne sa lyse et sa mort.
Le ceftobiprole exerce son activité bactéricide par sa liaison forte à d’importantes PLP des bactéries à gram positif, y compris celles qui ont une sensibilité réduite à de nombreuses βlactamines, par exemple PLP2a pour Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (SARM). Le ceftobiprole possède aussi une activité in vitro contre les souches mutantes du gène mecA (mecC ou mecALGA251) avec une sensibilité réduite au linézolide, à la daptomycine ou à la vancomycine, ainsi que contre des variantes à petites colonies et des formes intracellulaires du SARM. L’interaction forte avec PLP2a surpasse tous les mécanismes secondaires qui pourraient entraîner des résistances à une concentration élevée dans les sous-populations des principaux clones hétérorésistants du SARM. Le ceftobiprole se lie aussi fortement au PLP2b chez le Streptococcus pneumoniae (souches pénicilline intermédiaires), au PLP2x chez S. pneumoniae (résistant à la pénicilline) et au PLP5 chez Enterococcus faecalis, ce qui lui donne un effet bactéricide contre cette espèce.
Mécanisme de résistance
Comme la plupart des céphalosporines le ceftobiprole est hydrolysé par les bétalactamases à spectre élargi (BLSE), les carbapénèmases, les sérine et métallobetalactamases. Chez Pseudomonas aeruginosa d’autres mécanismes, comme la surproduction d’AmpC chromosomique et une activité augmentée des pompes d’efflux ont été identifiés comme facteur de résistance au ceftobiprole.
Le ceftobiprole résiste à l’hydrolyse par les pénicillinases de S. aureus ainsi que par de nombreuses βlactamases de classe C et A des bactéries à gram négatif. Une sélection de résistances à une concentration élevée n’a été observée chez les staphylocoques ou streptocoques in vitro ni lors de tests de sélection de résistance par passage en série standards ni dans des souches isolées des modèles d’infection animaux. Lors des études cliniques avec le ceftobiprole pour la PN ou la PC, aucune élévation de la concentration minimale inhibitrice (CMI) chez des souches à Gram positif par rapport aux valeurs initiales n’a été observée pendant le traitement.
Concentrations critiques
Les concentrations critiques fixées par EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) pour les concentrations minimales inhibitrices (CMI) sont les suivantes:

 

Concentration minimale inhibitrice (mg/ml)

Pathogène

≤ S

R ≥

Staphylococcus aureus (y compris souches résistantes à la méthicilline)

2

2

Streptococcus pneumoniae

0,5

0,5

Entérobactéries

0,25a

0,25a

Pseudomonas aeruginosa

IEa

IEa

Concentration critique non spécifique à l’espèceb

4

4

a Données insuffisantes.
b Sur la base de la valeur cible PC/PD pour les pathogènes à gram négatif.

Activité antibactérienne contre des bactéries pathogènes spécifiques
La prévalence de la résistance acquise de certaines espèces peut varier dans le temps et suivant la location. Il est souhaitable d’avoir des informations locales sur les résistances, en particulier pour le traitement d’infections sévères. Si en raison de la prévalence locale de la résistance l’efficacité du principe actif est mise en question, il est nécessaire de demander conseil à des experts.
L’efficacité pour les pathogènes suivants, sensibles à Zevtera a été prouvée in vitro dans les études PN (sans PAV) et PC.

Pathogène

Plage de concentration efficace µg/ml
(CMI50-CMI90)

Germes normalement sensibles:
Staphylococcus aureus
(SASM)*
Staphylococcus aureus
(SARM)*
Streptococcus
pneumoniae (y compris MDRSP)*
Escherichia coli
(sauf souches productrices de BLSE)*
Citrobacter
spp.
Enterobacter
spp.
Haemophilus influenzae*

Moraxella
catarrhalis
Proteus mirabilis

Providencia
spp.

  0,5-1,0
1-2
0,015-1

0,06-0,12

≤0,06-2
0,06-1
0,06-0,25
0,25-0,5
≤0,03-≤0,06
≤0,06-0,12

Germes où la résistance acquise peut poser problème:

Pseudomona aeruginosa*
Klebsiella
pneumoniae (sauf souches productrices de BLSE)*
Klebsiella
oxytoca
Serratia
spp.

2-8
0,06-4

0,12-64
0,06-8

Germes résistants:
Chlamydophila
(Chlamydia) pneumonia,
Burkholderia
cepacia complex,
Mycoplasma
pneumoniae,
Nocardia
spp., et
Stenotrophomonas
maltophilia sont résistants au ceftobiprole.

* Pathogènes pour lesquels une activité a été démontrée dans les études cliniques

Efficacité clinique
Pneumonie nosocomiale
Zevtera a démontré son efficacité clinique dans une étude de phase 3 en double aveugle randomisée contrôlée avec référence active chez des patients à PN non PAV.
Les données limitées chez les patients à PAV (patients qui développent une inflammation pulmonaire après plus de 48 heures après le début d’une ventilation mécanique) montrent des taux de guérison clinique inférieurs pour les patients traités par Zevtera par rapport aux patients traités par ceftazidime plus linézolide. Le taux de guérison clinique chez les patients ayant une PAV était de 37,7 % dans le groupe Zevtera (20 patients sur 53), et de 55,9 % dans le groupe ceftazidime plus linézolide (33 patients sur 59). Voir les rubriques «Mises en garde et précautions».
Pour tous les autres patients à PN, les taux de guérison clinique étaient comparables, 77,8 % (154 patients sur 198) dans le groupe Zevtera et 76,2 % (141 patients sur 185) dans le groupe ceftazidime plus linézolide. Chez les patients qui ont dû subir une ventilation mécanique pendant le traitement par Zevtera, les taux de guérison clinique étaient comparables à ceux traités par ceftazidime plus linézolide.
Pneumonie communautaire
Zevtera a démontré son efficacité clinique dans une étude de phase 3 en double aveugle randomisée contrôlée avec référence active chez des patients hospitalisés avec PC.
Les taux de guérison clinique étaient de 76,4 % (240 patients sur 314) dans le groupe Zevtera et de 79,3 % (257 patients sur 324) dans le groupe ceftriaxone (avec ou sans linézolide). Chez les patients hospitalisés avec PC sévère (classe de risque PORT III à V), groupe cible d’un traitement i.v. par Zevtera, les taux de guérison clinique étaient de 79,6 % (125 patients sur 157) dans le groupe Zevtera et de 78,5 % (117 patients sur 149) dans le groupe ceftriaxone (avec ou sans linézolide).

Pharmacocinétique

Concentrations plasmatiques
Les valeurs moyennes des paramètres pharmacocinétiques chez l’adulte recevant, une dose unique de 500 mg de ceftobiprole administrée sous forme de perfusion de 2 heures, et de plusieurs doses de 500 mg administrées toutes les 8 heures sous forme de perfusion de 2 heures, sont résumées dans le Tableau 1. Les caractéristiques pharmacocinétiques étaient similaires pour l’administration d’une dose unique ou de plusieurs doses.
Valeurs moyennes (écart type) des paramètres pharmacocinétiques du Zevtera chez ladulte

Paramètre

Dose unique de 500 mg, perfusion de 120 minutes

Plusieurs doses de 500 mg administrées toutes les 8 heures, perfusion de 120 minutes

Cmax (mg/ml)

29,2 (5,52)

33,0 (4,83)

ASC (mg*h/ml)

90,0 (12,4)

102 (11,9)

t1/2 (heures)

3,1 (0,3)

3,3 (0,3)

Cl (ml/min)

4,89 (0,69)

4,98 (0,58)

Distribution
Le ceftobiprole se lie faiblement (16 %) aux protéines plasmatiques et la liaison est indépendante de la concentration. Le volume de distribution à l’état d’équilibre du ceftobiprole (18 litres) correspond à peu près au volume du liquide extracellulaire chez l’Homme.
Métabolisme
L’hydrolyse de la prodrogue sodium de ceftobiprole médocaril en principe actif ceftobiprole est rapide et réalisée par des estérases plasmatiques non spécifiques. Les concentrations de prodrogue sont négligeables, mesurables uniquement pendant la perfusion dans le plasma et l’urine.
Le ceftobiprole subit une métabolisation minimale conduisant à des métabolites à cycle β-lactame hydrolysé microbiologiquement inactifs. Du point de vue systémique, chez les patients à fonction rénale normale, 4 % seulement du produit final sous forme de métabolite à cycle β-lactame hydrolysé a été détecté, ce qui est considérablement moins que le ceftobiprole.
Des études in vitro réalisées avec le ceftobiprole ont montré une inhibition très faible des CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4 et n’entraîne pas leur induction. Les concentrations utilisées dans les études étaient toutefois limitées par la solubilité du ceftobiprole et la possibilité d’interactions avec d’autres médicaments ne peut pas être exclue.
Des études in vitro ont montré que le ceftobiprole est un inhibiteur des transporteurs des cellules hépatiques OATP1B1 et OATP1B3, mais pas des PgP, BCRP, MDR1, MRP2, OAT1, OAT3, OCT1 ou OCT2. Le ceftobiprole est un substrat ayant une faible affinité pour les transporteurs des cellules tubulaires rénales OAT1 et OCT2.
Le ceftobiprole se lie peu aux protéines plasmatiques (16 %) et n’est ni inhibiteur ni substrat de la PGP. Le potentiel d’interactions entre ceftobiprole et autres substances est minime puisque seule une petite fraction du ceftobiprole est métabolisée. Par conséquent, aucune interaction médicamenteuse significative n’est attendue (voir la rubrique «Interactions»).
Puisque ceftobiprole ne fait pas l’objet d’une sécrétion tubulaire et que seule une fraction est réabsorbée, aucune interaction médicamenteuse rénale n’est attendue.
Elimination
Le ceftobiprole est excrété par les reins avec une demi-vie d’environ 3 heures, primairement sous forme inchangée. Le mécanisme d’excrétion prédominant est la filtration glomérulaire, avec réabsorption active faible. Après administration d’une dose unique chez l’homme, environ 89 % de la dose est retrouvé dans l’urine sous forme de ceftobiprole actif (83 %), de métabolite à cycle β-lactame hydrolysé (5 %) et de ceftobiprole médocaril (<1 %).
Linéarité/non-linéarité
Le ceftobiprole présente une pharmacocinétique linéaire et indépendante du temps. Cmax et ASC du ceftobiprole augmentent proportionnellement à la dose entre 125 mg à 1 g. Les concentrations de principe actif à l’état d’équilibre sont atteintes dès le premier jour de traitement. Chez les personnes à fonction rénale normale, aucune accumulation n’est constatée après administration toutes les 8 heures.
Relations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques
Comme pour d’autres antibiotiques de la famille des βlactamines, la période de temps pendant laquelle la concentration plasmatique du ceftobiprole dépasse la CMI (%T>CMI) de l’agent pathogène est le paramètre le plus prédictif de l’efficacité du ceftobiprole dans les études pharmacocinétiques/pharmacodynamiques précliniques et cliniques.
Cinétique chez des groupes de patient spéciaux
Insuffisance rénale
L’estimation de la clairance de la créatinine doit se baser sur la formule de Cockcroft-Gault en utilisant le poids corporel réel. Pendant le traitement par Zevtera, il est recommandé d’utiliser une méthode enzymatique pour mesurer la créatinine sérique (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).
La pharmacocinétique du ceftobiprole est similaire chez les volontaires sains et les sujets à insuffisance rénale légère (CRCL de 50 à 80 ml/min). L’ASC du ceftobiprole était 2,5 à 3,3 fois supérieure chez les patients à insuffisance rénale modérée (CRCL de 30 à 50 ml/min) et sévère (CRCL < 30 ml/min) respectivement que chez les personnes ayant une fonction rénale normale. Il est donc recommandé d’ajuster la dose pour les patients à insuffisance rénale modérée à sévère (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
Insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse
Par rapport aux sujets sains, les ASC du ceftobiprole et du métabolite à cycle β-lactame hydrolysé microbiologiquement inactif sont nettement supérieures chez les patients nécessitant une hémodialyse. Dans une étude où six patients souffrant d’insuffisance rénale terminale sous hémodialyse ont reçu une dose unique par i.v. de 250 mg de ceftobiprole le ceftobiprole s’est montré hémodialysable avec un taux d’extraction de 0,7 (voir les rubriques «Posologie/Mode d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).
Patients avec une clairance de la créatinine > 150 ml/min
La clairance systémique (CLSS) du ceftobiprole chez les patients avec une CRCl > 150 ml/min était supérieure de 40 % à celle des personnes ayant une fonction rénale normale (CRCl = 80-150 ml/min). Le volume de distribution était supérieur de 30 %. Pour cette population, il est recommandé d’augmenter la durée de la perfusion pour des raisons pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
Insuffisance hépatique
La pharmacocinétique du ceftobiprole chez les patients souffrant d’insuffisance hépatique n’a pas été étudiée. Le ceftobiprole n’étant métabolisé que de manière minime dans le foie et étant excrété en majeure partie sous forme inchangée, une excrétion altérée par l’insuffisance hépatique n’est pas prévue (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
Patients âgés
Les données pharmacocinétiques liées à la population ont montré que l’âge en tant que paramètre indépendant n’avait aucun effet sur la pharmacocinétique du ceftobiprole. Un ajustement de la dose pour les patients âgés à fonction rénale normale n’est pas jugé nécessaire (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).
Sexe
L’exposition systémique au ceftobiprole était supérieure chez les femmes que chez les hommes (21 % pour la Cmax et 15 % pour l’ASC), toutefois aucune différence n’a été constatée pour le %T>CMI. Un ajustement de la dose en fonction du sexe ne paraît pas nécessaire.
Origine ethnique
Les analyses pharmacocinétiques liées à la population (population de race caucasienne, de race noire et d’autres groupes ethniques) et une étude pharmacocinétique spéciale auprès de sujets japonais sains n’ont démontré aucun effet de l’origine ethnique sur la pharmacocinétique du ceftobiprole. Un ajustement de la dose en fonction de l’origine ethnique ne paraît pas nécessaire.
Poids
Une étude a été réalisée chez des sujets obèses. Un ajustement de la dose en fonction du poids n’est pas nécessaire.

Données précliniques

Chez de petits animaux tels les rats et les marmousets, une toxicité rénale réversible (nécrose, insuffisance rénale) a été observée, causée par la précipitation de substances similaires au médicament dans les tubules distaux. Chez les animaux, aucune toxicité rénale n’a été observée pour des concentrations urinaires jusqu’à 2 à 5 fois supérieures à celles rencontrées chez l’être humain à dose thérapeutique. Après administration d’une seule dose et de doses multiples, des convulsions ont été observées pour des expositions au moins 6 fois supérieures à l’exposition humaine d’après la Cmax.
Chez de petits animaux (rats et marmousets) à l’exception les chiens, des irritations au point d’injection ont été observées, entraînant la formation de thrombus. Dans des études pré et post-natales chez le rat, une réduction de la taille de la portée et du taux de survie jusqu’au quatrième jour post-partum a été constatée en cas de dosage toxique pour la mère. On ignore si la pertinence de ces résultats lors de l’utilisation chez l’être humain est avérée.

Remarques particulières

Incompatibilités
En dehors des solutés cités à la rubrique «Remarques pour l’emploi», ce produit ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments.
Une précipitation peut se produire si Zevtera est mélangé à des solutions contenant du calcium. En conséquence, Zevtera ne doit pas être mélangé ou administré par la même voie intraveineuse que des solutions contenant du calcium, à l’exception de la solution pour perfusion de Lactate de Ringer.
Ce médicament ne doit pas être administré via un élément en Y simultanément avec les produits suivants:
Sodium d’acyclovir, sulfate de amikacine, hydrochlorure d’amiodarone, amphotéricine B (colloïdal), gluconate de calcium, acétate de caspofungine, ciprofloxacine, bésilate de cisatracurium, diazépam, chlorhydrate de diltiazem, hydrochlorure de diphénhydramine, hydrochlorure de dobutamine, hydrochlorure de dopamine, sodium d’ésoméprazole, famotidine, filgrastim, sulfate de gentamicine, lactate d’halopéridol, hydrochlorure d’hydromorphone, hydrochlorure d’hydroxyzine, insulines humaines normales, insuline lispro, hydrochlorure de labétalol, lévofloxacine, hydrochlorure de lidocaïne, sulfate de magnésium, hydrochlorure de mépéridine, hydrochlorure de métoclopramide, hydrochlorure de midazolam, lactate de milrinone, sulfate de morphine, hydrochlorure de moxifloxacine, hydrochlorure d’ondansétron, pantoprazole sodique, phosphate de potassium, hydrochlorure de prométhazine, hydrochlorure de rémifentanil, phosphate de sodium, sulfate de tobramycine.
Influence sur les méthodes diagnostiques
Interactions lors d’examens sérologiques (voir aussi la rubrique ««Mises en garde et précautions»)
Test direct à lantiglobuline (test de Coombs), séroconversion et risque potentiel danémie hémolytique
Pendant le traitement par céphalosphorines, un test direct à l’antiglobuline (TAGD) positif peut survenir. Aucune anémie hémolytique n’a été signalée lors des études cliniques. On ne peut toutefois pas exclure la possibilité d’apparition d’une anémie hémolytique en association avec le traitement par Zevtera. Les patients présentant une anémie pendant ou après le traitement par Zevtera doivent être examinés.
Interférence possible avec les tests de la créatinine sérique
Nous ne savons pas si le ceftobiprole, comme d’autres céphalosporines, interfère avec la mesure de la créatinine sérique au picrate alcalin (réaction de Jaffé), ce qui peut entraîner une surestimation de la créatinine. Il est donc recommandé d’utiliser une méthode enzymatique pour mesurer la créatinine sérique.
Interférence possible avec les tests du glucose urinaire
Pendant le traitement par ceftobiprole, il est recommandé d’utiliser une méthode enzymatique pour détecter une glycosurie, car il peut y avoir des interactions avec les tests basés sur la réduction du cuivre.
Conservation
Flacons fermés: le médicament ne doit être utilisé que jusqu’à la date indiquée par EXP sur l’emballage.
Après reconstitution
La stabilité chimique et physique de la solution reconstituée (50 mg/ml) est de 1 heure à 25 °C et jusqu’à 24 heures à 2°C – 8°C.
Après dilution
Les données de stabilité physico-chimique du tableau suivant justifient toute la durée totale pendant laquelle la reconstitution et la perfusion (2 mg/ml) doivent être réalisées:
Durée totale pendant laquelle la reconstitution et la perfusion doivent être terminées

Solution de perfusion utilisée pour diluer

Solution de perfusion,
stockée à 25 °C

Solution de perfusion, stockée à
2°C – 8°C (réfrigérateur)

 

  À l’abri de la lumière

NON
à l’abri de la lumière

    À l’abri de la lumière

Solution de perfusion 0,9 % NaCl (9 mg/ml)

24 heures

8 heures

96 heures

Solution de perfusion 5 % dextrose (50 mg/ml)

12 heures

8 heures

96 heures

Solution d’injection Lactate de Ringer

24 heures

8 heures

Ne pas réfrigérer.

D’un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. Autrement, le temps et les conditions de conservation avant l’utilisation sont de la responsabilité de l’utilisateur.
Une fois dissous et dilué, le médicament ne doit pas être réfrigéré ou exposé aux rayons du soleil.
Si la solution pour perfusion est conservée au réfrigérateur, il faut la laisser revenir à température ambiante avant de l’administrer. Pendant l’administration, la solution pour perfusion n’a pas besoin d’être à l’abri de la lumière.
La solution pour perfusion doit être préparée et utilisée comme décrit dans la rubrique «Remarques pour l’emploi».
Indications particulières pour le stockage
A conserver au réfrigérateur (2 – 8 °C). Conserver le flacon dans l’emballage d’origine pour protéger le contenu de la lumière. Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.
Pour les conditions de conservation du médicament reconstitué et/ou dilué, voir la rubrique «Conservation».
Remarques pour l’emploi
Préparation de la perfusion intraveineuse:
Chaque flacon est exclusivement destiné à une utilisation unique.
Zevtera doit être reconstitué avant la perfusion, puis dilué.
Etape 1. Préparation du concentré (reconstitution)
Ajouter 10 ml d’eau ppi ou dextrose 5% (50 mg/ml) dans le flacon et agiter vigoureusement jusqu’à ce que la poudre soit complètement dissoute, ce qui peut prendre jusqu’à 10 minutes dans certains cas. Le volume du concentré sera d’environ 10,6 ml. Laissez la mousse retomber, examiner visuellement la solution pour vérifier la dissolution complète du produit et l’absence de particules. Le concentré reconstitué contient 50 mg/ml de ceftobiprole et doit être dilué avant l’administration. Il est recommandé de diluer immédiatement la solution. En cas d’impossibilité, la solution peut être conservée pendant une heure maximum à température ambiante et jusqu’à 24 heures au réfrigérateur.
Etape 2. Préparation de la solution de perfusion de 500 mg de ceftobiprole (dilution)
Prélever 10 ml de solution reconstituée dans le flacon et les ajouter à un récipient approprié (par ex. sachet de perfusion PVC ou PC, bouteille en verre) contenant déjà 250 ml de solution de perfusion 0,9% NaCl (9 mg/ml), dextrose 5% (50 mg/ml) ou Lactate de Ringer. Retourner avec précaution la solution de perfusion 5 à 10 fois jusqu’à obtention d’un mélange homogène. Evitez d’agiter trop vigoureusement le mélange afin d’éviter la formation de mousse. Perfuser l’ensemble de la solution pour administrer une dose de 500 mg de ceftobiprole.
Préparation d’une solution de perfusion de 250 mg de ceftobiprole pour les patients à insuffisance rénale prononcée
Prélever 5 ml de solution reconstituée dans le flacon et les ajouter à un récipient approprié (par ex. sachet de perfusion PVC ou PC, bouteille en verre) contenant déjà 125 ml de solution de perfusion 0,9% NaCl (9 mg/ml), dextrose 5% (50 mg/ml) ou Lactate de Ringer. Retourner avec précaution la solution de perfusion 5 à 10 fois jusqu’à obtention d’un mélange homogène. Evitez d’agiter trop vigoureusement le mélange pour éviter la formation de mousse. Perfuser l’ensemble de la solution pour administrer une dose de 250 mg de ceftobiprole.
La solution de perfusion doit être limpide à légèrement opalescente et de couleur jaunâtre. Avant l’administration, la solution de perfusion doit être examinée visuellement ; si des particules solides sont visibles, la solution ne doit pas être administrée.
Des indications détaillées sur les durées dans lesquelles la reconstitution, la dilution et l’administration doivent être terminées se trouvent dans la rubrique «Conservation».

Numéro d’autorisation

65 089 (Swissmedic)

Présentation

Flacon de 20 ml en verre de type 1 avec un bouchon gris en élastomère bromobutyle et une fermeture flip-off en aluminium avec un capuchon en plastique bleu.
Carton de 10 flacons de 500 mg de ceftobiprole chacun (ut 666,6 mg sodium de ceftobiprole médocaril). [A]

Titulaire de l’autorisation

Basilea Pharmaceutica International AGGrenzacherstrasse 487
4005 Bâle

Mise à jour de l’information

Février 2015

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