Effets indésirables

Les effets indésirables médicamenteux (EIM) décrits ci-dessous prennent en compte différentes sources d'informations de sécurité, y compris celles des études cliniques, des rapports suivant l'introduction sur le marché et des rapports bibliographiques.
La fréquence des EIM décrits ci-dessous dans le tableau 7 est basée sur la population intégrée soumise à l'évaluation de l'innocuité comportant 1228 patients adultes atteints d'un mélanome de stade III inopérable ou métastasique portant la mutation BRAF V600, d'un mélanome portant la mutation BRAF V600 après résection complète avec traitement adjuvant, d'un NSCLC avancé et de tumeurs solides avancées.
Tous les patients ont été traités par 2 mg de Mekinist une fois par jour et 150 mg de dabrafénib deux fois par jour. Parmi ces patients, 559 ont été traités dans deux études de phase III randomisées, MEK115306 (COMBId) et MEK116513 (COMBIv), pour le mélanome portant la mutation BRAF V600. 435 ont été traités dans une étude de phase III randomisée BRF115532 (COMBI-AD) pour le traitement adjuvant du mélanome de stade III portant la mutation BRAF V600, 93 ont été traités pour le NSCLC portant la mutation BRAF V600 dans une étude de cohortes multiples de phase II non randomisée BRF113928 et 141 ont été traités dans une étude de phase II non randomisée portant sur des tumeurs solides avancées, portant la mutation BRAF V600E (étude BRF117019).
Les effets indésirables les plus fréquents (incidence > 20%) pour Mekinist en association avec le dabrafénib étaient: pyrexie, fatigue, nausées, frissons, céphalées, diarrhée, vomissements, arthralgie et éruption cutanée.
Les effets indésirables médicamenteux sont présentés selon le système de classe d'organe et classés par ordre décroissant de fréquence selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10); occasionnel (≥1/1000 à < 1/100); rare (≥1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), inconnue (la fréquence ne peut être estimée à l'aide des données disponibles), y compris les cas isolés. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont classés par ordre décroissant de sévérité.
Tableau 7: Effets indésirables ayant été rapportés parmi la population intégrée soumise à l'évaluation de l'innocuité de Mekinist en association avec le dabrafénib dans les études MEK115306, MEK116513a, BRF113928, BRF115532 et BRF117019 (n = 1228)

                                                      Infections et infestati
ons
Très fréquent            Rhinopharyngite (11%)
Fréquent                 Infection urinaire, cellulite, folliculite, paronychie, éruption cutanée
                         pustuleuse
Tumeurs bénignes,
malignes et non
précisées (incl kystes
et polypes)
Fréquent                 Carcinome épidermoïde cutané (squamous cell carcinoma, SCC)b, papillomec,
                         kératose séborrhéique
Occasionnel              Nouveau mélanome primitifd, acrochordon (fibrome)
Affections hématologiqu
es et du système
lymphatique
Fréquent                 Neutropénie, anémie, thrombopénie, leucopénie
Affections du système
immunitaire
Occasionnel              Hypersensibilitée, sarcoïdose
Fréquence inconnue*      Lymphohistiocytose hémophagocytaire
Troubles du métabolisme
 et de la nutrition
Très fréquent            Perte d'appétit (14%)
Fréquent                 Déshydratation, hyponatrémie, hypophosphatémie, hyperglycémie
Fréquence inconnue       Syndrome de lyse tumorale
Affections du système
nerveux
Très fréquent            Céphalées (33%), sensation vertigineuse (11%)
Fréquent                 Neuropathie périphérique
Occasionnel              Syndrome de Guillain-Barré
Affections oculaires
Fréquent                 Vision floue, défauts visuels, uvéite
Occasionnel              Choriorétinopathie, décollement de l'épithélium pigmentaire de la
                         rétine/décollement de la rétine (RPED), œdème périorbital
Affections cardiaques
Fréquent                 Fraction d'éjection diminuée, bloc atrioventriculairel
Occasionnel              Bradycardie, bloc de branchem
Rare                     Myocardite*
Affections vasculaires
Très fréquent            Hypertension (17%), hémorragiesf (19%)
Fréquent                 Hypotension, lymphœdème
Affections respiratoire
s, thoraciques et
médiastinales
Très fréquent            Toux (20%)
Fréquent                 Dyspnée
Occasionnel              Pneumopathie inflammatoire
Affections gastro-intes
tinales
Très fréquent            Nausées (38%), diarrhée (31%), vomissements (29%), douleurs abdominales
                         (17%)g, constipation (14%)
Fréquent                 Bouche sèche, stomatite
Occasionnel              Pancréatite, colite
Rare                     Perforation gastro-intestinale
Affections hépatobiliai
res
Très fréquent            Augmentation de l'alanine aminotransférase (14%), augmentation de
                         l'aspartate aminotransférase (14%)
Fréquent                 Augmentation des phosphatases alcalines dans le sang, augmentation des
                         gamma-glutamyltransférases
Affections de la peau
et du tissu sous-cutané
Très fréquent            Éruption (25%), sécheresse cutanée (13%), prurit (11%), érythèmeh (10%)
Fréquent                 Dermatite acnéiforme, kératose actinique, sueurs nocturnes,
                         hyperkératose, alopécie, syndrome d'érythrodysesthésie palmoplantaire,
                         lésion de la peau, hyperhidrose, fissures cutanées, panniculite,
                         photosensibilitéi
Fréquence inconnue       Dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet), réaction
                         cutanée associée à un tatouage*
Affections musculosquel
ettiques et du tissu
conjonctif
Très fréquent            Arthralgie (26%), myalgie (15%), douleurs des extrémités (11%), crampes
                         musculairesk (10%)
Fréquent                 Augmentation de la créatine phosphokinase dans le sang
Affections du rein et
des voies urinaires
Fréquent                 Insuffisance rénale
Occasionnel              Néphrite
Troubles généraux et
anomalies au site
d'administration
Très fréquent            Pyrexie (57%), fatigue (38%), frissons (31%), œdème périphérique (16%),
                         asthénie (15%), infection grippale (10%)
Fréquent                 Inflammation muqueuse, œdème du visage

a Le profil d'innocuité observé dans MEK116513 est dans l'ensemble similaire à celui observé dans MEK115306, avec les exceptions suivantes: 1) Les effets indésirables suivants ont une catégorie de fréquence plus élevée comparé à MEK115306: crampes musculaires (très fréquent); insuffisance rénale et lymphœdème (fréquent); insuffisance rénale aiguë (occasionnel); 2) Les effets indésirables suivants sont survenus dans MEK116513, mais pas dans MEK115306: insuffisance cardiaque, dysfonctionnement du ventricule gauche, pneumopathie interstitielle (occasionnel). 3) L'effet indésirable suivant est survenu dans MEK116513 et BRF115532, mais pas dans MEK115306 et BRF113928: rhabdomyolyse (occasionnel)
b Inclut SCC cutanés, SCC in situ (maladie de Bowen) et kératoacanthome
c Inclut papillomes, papillomes cutanés
d Inclut mélanome malin; mélanome métastasé malin, et mélanome à extension superficielle de stade III
e Inclut hypersensibilité aux médicaments
f Hémorragies à différents endroits, y compris hémorragies intracrâniennes et hémorragies mortelles
g Inclut douleurs abdominales, dans l'abdomen supérieur et inférieur
h Inclut érythème, érythème généralisé
i Des cas de photosensibilité ont également été observés pendant l'expérience acquise après la commercialisation. Tous les cas rapportés dans les études cliniques COMBId et COMBIv étaient de grade 1 et aucune adaptation posologique n'a été nécessaire
k Inclut crampes musculaires et raideur musculo-squelettique
*Fréquence basée sur le rapport après l'introduction sur le marché
l Bloc atrioventriculaire inclut bloc atrioventriculaire, bloc atrioventriculaire du premier degré, bloc atrioventriculaire du second degré et bloc atrioventriculaire complet
m Bloc de branche inclut bloc de branche droit et bloc de branche gauche.
Populations particulières
Population pédiatrique
Mekinist en association avec le dabrafénib
La sécurité de Mekinist en association avec le dabrafénib a été étudiée auprès de 171 patients pédiatriques au cours de deux études (étude DRB436G2201; n = 123 et étude TMT212 X2101; n = 48), dont 159 avec gliome positif à la mutation BRAF V600E.
Le profil de sécurité général dans la population pédiatrique était similaire à celui observé pour l'adulte. Les effets indésirables médicamenteux rapportés le plus fréquemment (≥20%) étaient les suivants: fièvre (pyrexie) (65%), éruption cutanée (47%), céphalées (39%), vomissements (38%), sécheresse cutanée (34%), fatigue (33%), diarrhée (30%), saignements (29%), neutropénie (25%), nausées (25%), dermatite acnéiforme (25%), douleurs abdominales (23%), toux (21%) et augmentation des transaminases (21,6%).
Dans l'ensemble pédiatrique de sécurité, un effet indésirable médicamenteux sous forme d'une prise de poids a été établi à la fréquence de 16% (très fréquent). Chez 61 patients sur 171 (36%), l'IMC a augmenté de ≥2 catégories de percentile de l'IMC par comparaison à la référence.
Dans l'étude DRB436G2201, une infection COVID-19 a été signalée chez 20,5% (15 sur 73) des patients pédiatriques traités par Mekinist en association avec le dabrafénib, dans un cas avec un degré de sévérité ≥3.
Dans l'ensemble pédiatrique de sécurité, une baisse de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG) de 10% ou plus par rapport à la valeur initiale et sous la limite inférieure de la normale (LIN) de l'institution a été observée chez 8,7% (14 sur 161) des patients pédiatriques sous l'association Mekinist avec dabrafénib.
D'autres effets indésirables médicamenteux qui sont survenus plus fréquemment chez les patients pédiatriques par comparaison aux patients adultes étaient la neutropénie, la dermatite acnéiforme, la paronychie, l'anémie, la leucopénie, le papillome cutané (très fréquent), la dermatite exfoliative généralisée, l'hypersensibilité et la pancréatite (fréquent). En outre, dans la cohorte LGG de l'étude G2201, l'incidence relative des augmentations des lymphocytes, des augmentations du magnésium et d'hypotension systolique ont été plus élevées avec la thérapie ciblée que sous chimiothérapie.
Tableau 8: Effets indésirables médicamenteux les plus fréquents de grades 3/4 (≥2%) sous Mekinist en association avec le dabrafénib chez les patients pédiatriques

            Effets indésirables médicamenteux                                               Mekinist en associat
                                                                                ion avec le dabrafén
                                                                                ib N = 171
Grade 3 et 4 (%)
Neutropénie1                                                                    25 (15)
Fièvre (pyrexie)                                                                19 (11)
Augmentation des transaminases²                                                 11 (6)
Prise de poids (augmentation du poids)                                          9 (5)
Céphalées                                                                       5 (3)
Vomissements                                                                    5 (3)
Hypotension                                                                     4 (2)
Éruption cutanée3                                                               4 (2)
Augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang                            4 (2)
1 La neutropénie comprend la réduction de la numération des neutrophiles, la
neutropénie et la neutropénie fébrile. 2 L'augmentation des transaminase
comprennent l'augmentation de l'aspartate-aminotransférase, l'augmentation de
l'alanine-aminotransférase et l'augmentation des transaminases.  3 L'éruption
comprend l'éruption, l'éruption maculo-papuleuse, l'éruption papuleuse,
l'éruption érythémateuse, et l'éruption maculeuse.

Chez les patients pédiatriques âgés de moins de 6 ans, plus d'événements graves ont été signalés sous traitement combiné par Mekinist et dabrafénib que chez les patients âgés de 6 à 12 ans. De la fièvre a été observée plus fréquemment chez les enfants de moins de 6 ans que chez les patients pédiatriques plus âgés.
L'ensemble pédiatrique de sécurité ne comprend que quatre enfants âgés de 1 à 2 ans, de sorte que le profil de sécurité n'est pas caractérisé de manière complète dans cette catégorie d'âge.
Allongement de l'intervalle QT
Pour des informations sur l'allongement de l'intervalle QT, voir "Propriétés/Effets" .
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.