Données précliniques

Aucune étude sur l'association insuline glargine et lixisénatide n'a été conduite chez l'animal pour évaluer la toxicité des doses répétées, la carcinogénicité, la génotoxicité ou la toxicité sur la reproduction.
Insuline glargine
Les données non cliniques sur l'insuline glargine issues des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicité des doses répétées, de génotoxicité, de carcinogénicité, et de toxicité sur la reproduction n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Lixisénatide
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Dans des études de carcinogénicité en administration sous-cutanée sur 2 ans, des carcinomes à cellules C de la thyroïde ont été observés chez le rat mais pas chez la souris. La dose sans effet toxique observable (NOAEL) pour les carcinomes à cellules C a été de 40 µg/kg deux fois par jour (BID) chez le rat, correspondant à une exposition systémique (AUC) 913 fois supérieure à l'exposition chez l'homme à la dose thérapeutique de 20 µg (QD). Des effets de prolifération sur les cellules C de la thyroïde (hyperplasies et adénomes) ont été observés chez le rat et la souris à des multiples d'exposition très élevés (respectivement ≥913 fois et ≥272 fois) comparativement à l'exposition humaine aux doses thérapeutiques. On estime que ces résultats sont dus à un mécanisme non génotoxique médié par le récepteur du GLP-1 auquel les rongeurs sont particulièrement sensibles. L'étude de carcinogénicité sur 2 ans a révélé en outre chez la souris une augmentation de l'incidence d'adénocarcinomes de l'endomètre à une dose correspondant à une exposition 97 fois supérieure à l'exposition clinique à la dose thérapeutique.
Les études sur l'animal n'ont pas montré d'effet délétère direct sur la fertilité mâle et femelle chez le rat. Des lésions testiculaires et épididymaires réversibles ont été observées chez le chien suite à un traitement par le lixisénatide. La dose sans effet toxique observable (NOAEL) a été de 2 µg/kg BID, correspondant à une exposition seulement 17 fois supérieure à l'exposition chez l'homme à la dose thérapeutique. Des effets similaires ont été observés à toutes les doses testées (NOAEL <5 µg/kg BID) dans une étude de toxicité sur des chiens juvéniles.
Au cours des études sur le développement embryofoetal, des malformations, des retards de croissance, des retards d'ossification et des effets sur le squelette ont été observés chez le rat et le lapin à toutes les posologies à partir de 2.5 µg/kg BID, correspondant chez le rat à une exposition systémique égale à 0.5 fois l'exposition chez l'homme à la dose thérapeutique et 3.8 fois chez le lapin. Dans les deux espèces, une légère toxicité maternelle s'est manifestée par une consommation alimentaire faible et une réduction du poids corporel. La croissance néo-natale a été réduite chez les rats exposés au lixisénatide en fin de gestation et pendant la lactation, et une légère augmentation de la mortalité des petits a été observée.