InteractionsInteractions pharmacocinétiques
La midostaurine est en grande partie métabolisée dans le foie par l'enzyme CYP3A4 qui est susceptible d'être induite ou inhibée par certains médicaments co-administrés. Des données in vivo et in vitro ont révélé que la midostaurine et/ou ses métabolites sont des inhibiteurs ou des inducteurs potentiels des enzymes CYP. Rydapt peut donc subir ou être responsable d'interactions médicamenteuses in vivo.
Les tableaux 4, 5, 6 et 7 présentent le rapport des moyennes géométriques (geometric mean ratio, GMR) des paramètres pharmacocinétiques en cas d'administration de midostaurine avec différents traitements concomitants (intervalle de confiance [IC] à 90%).
Données in vivo
Influence d'autres substances sur Rydapt
Des médicaments ou des substances connus pour affecter éventuellement l'activité du CYP3A4 peuvent influer sur les concentrations plasmatiques de la midostaurine et donc sur la sécurité et/ou l'efficacité de Rydapt.
Tableau 4: interactions entre la midostaurine et d'autres médicaments ayant une influence sur l'activité du CYP3A4
Principe actif par Influence sur la Recommandation pour l'utilisation concomitante
domaine thérapeutiqu concentration de
e (schéma posologiqu midostaurine.GMR
e) (IC à 90%)(mécanisme
d'interaction
possible)
Maladies infectieuse
s
Midostaurine (dose Midostaurine Cmax: Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent augmenter
unique de 50 mg 1,83 (1,63–2,05) la concentration sanguine de midostaurine. Dans une
[jour 6]) Kétoconazo AUC0-t: 6,10 (4,96–7 étude menée chez 36 sujets sains, l'utilisation
le(400 mg, jour 1 ,51) AUCinf: 10,42 concomitante du kétoconazole, un inhibiteur puissant du
au jour 10) (7,46–14,56) (inhibi CYP3A4, avec une dose unique de Rydapt à l'état
tion du CYP3A4) d'équilibre a entraîné une augmentation significative
de l'exposition à la midostaurine (multiplication par
1,8 de la Cmax et par 10 de l'AUCinf). Une étude de
phase 2 menée chez des patients atteints de LAM a
montré que l'utilisation concomitante de l'itraconazole
(N = 7), un inhibiteur puissant du CYP3A4, avec la
midostaurine multiplie la Cmin à l'état d'équilibre par
2,09. Dans la phase d'induction de l'étude pivot sur la
LAM (A2301), pendant laquelle 62% des patients ont reçu
de la midostaurine et des inhibiteurs puissants du
CYP3A4, l'utilisation concomitante d'inhibiteurs
puissants du CYP3A4 a entraîné une multiplication par
1,44 de l'exposition à la midostaurine (Cmin). D'après
les données de l'étude menée en vue de l'autorisation
et compte tenu de la pharmacocinétique dépendante du
temps de la midostaurine (cf. "Propriétés/Effets" ), la
pertinence clinique de l'interaction des inhibiteurs
puissants du CYP3A4 sur l'exposition à la midostaurine
semble limitée. Aucun ajustement posologique n'est
recommandé. Toutefois, la prudence est de mise en cas
d'utilisation concomitante de midostaurine avec des
inhibiteurs puissants du CYP3A4, comme par exemple des
antifongiques (p.ex. kétoconazole), certains
virostatiques (p.ex. ritonavir), des antibiotiques de
la famille des macrolides (p.ex. clarithromycine) et la
néfazodone. Il conviendra d'envisager d'utiliser un
médicament présentant un potentiel moins élevé
d'inhibition du CYP3A4. Dans les situations où il
n'existe pas de traitement de remplacement
satisfaisant, les patients doivent être surveillés afin
de déceler toute toxicité liée à la midostaurine.
Midostaurine (cycle Midostaurine Cmin*:
1 - 100 mg deux 2,09 Cmax*: 1,49
fois par jour les AUCtau*: 1,63
jours 1 et 2; 50 mg (inhibition du
deux fois par jour CYP3A4)
les jours 3 à 21;
50 mg deux fois par
jour les jours 22 à
28) Itraconazole(100
mg deux fois par
jour les jours 22 à
28 du cycle 1)
Midostaurine (dose Midostaurine Cmax: Les inducteurs puissants du CYP3A4 peuvent réduire les
unique de 50 mg 0,27 (0,23–0,31) concentrations plasmatiques de midostaurine. Dans une
[jour 9]) Rifampicin AUClast: 0,06 étude menée chez des sujets sains, l'utilisation
e (600 mg une fois (0,05–0,07) AUCinf: concomitante de la rifampicine (600 mg par jour), un
par jour pendant 14 0,06 (0,05–0,07) inducteur puissant du CYP3A4, a réduit la Cmax de la
jours) (induction du midostaurine de 73% et son AUCinf de 96% à l'état
CYP3A4) d'équilibre après une seule dose de midostaurine. Les
deux métabolites, CGP62221 et CGP52421, ont présenté un
schéma similaire. L'utilisation concomitante de Rydapt
avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex.
carbamazépine, rifampicine, millepertuis) doit être
évitée.
Influence de Rydapt sur d'autres substances
Tableau 5: Interactions entre la midostaurine et les substrats des enzymes CYP
Principe actif par Influence sur la Recommandation pour l'utilisation concomitante
domaine thérapeutiqu concentration de
e (schéma posologiqu médicaments utilisés
e) simultanémentGMR
(IC à 90%)(mécanisme
d'interaction
possible)
Neurologie/Psychiatr
ie
Bupropion (dose Bupropion: Cmax: Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d'une
unique de 75 mg) 0,45 (0,37–0,54) dose unique de bupropion (substrat du CYP2B6) avec
Midostaurine (50 mg AUClast: 0,51 plusieurs doses de midostaurine (50 mg deux fois par
deux fois par jour) (0,48–0,55) AUCinf: jour) à l'état d'équilibre a réduit l'AUCinf et
0,52 (0,48–0,56) l'AUClast du bupropion de 48% et 49%, respectivement,
(légère induction et sa Cmax de 55% comparativement à l'utilisation de
du CYP2B6) bupropion seul. Ceci montre que la midostaurine est un
léger inducteur du CYP2B6. Les médicaments ayant une
marge thérapeutique étroite et qui sont des substrats
du CYP2B6 doivent être utilisés avec prudence en cas
d'utilisation concomitante avec la midostaurine; leur
dose doit éventuellement être ajustée de manière à
obtenir une exposition optimale.
Midazolam (dose Midazolam Cmax: Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d'une
unique de 4 mg) 1,10 (0,95–1,28) dose unique de midazolam (substrat du CYP3A) avec
Midostaurine (50 mg AUClast: 0,96 plusieurs doses de midostaurine (50 mg deux fois par
deux fois par jour) (0,86–1,08) AUCinf: jour) à l'état d'équilibre a réduit l'AUCinf et
0,97 (0,86–1,09) l'AUClast du midazolam de 3% et 4%, respectivement, et
(pas d'influence a augmenté sa Cmax de 10% comparativement à
importante sur les l'utilisation du midazolam seul. La midostaurine n'a
substrats du CYP3A4. pas d'effet inhibiteur ni inducteur sur les substrats
Aucune interaction du CYP3A.
cliniquement pertine
nte)
Maladies des voies
respiratoires
Dextrométhorphane Dextrométhorphane Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d'une
(dose unique de 60 Cmax: 0,716 (0,589–0 dose unique de dextrométhorphane (substrat du CYP2D6)
mg) Midostaurine ,871) AUClast: avec une dose unique de midostaurine (100 mg) n'a pas
(dose unique de 100 0,872 (0,711–1,07) entraîné d'augmentation de l'exposition au
mg) AUCinf: 0,869 dextrométhorphane (diminution de 13% des AUC et de 28%
(0,711–1,06) (aucun de la Cmax) comparativement à l'utilisation de
effet inhibiteur dextrométhorphane seul. La midostaurine n'a pas d'effet
sur le CYP2D6. inhibiteur sur le CYP2D6 et des interactions
Aucune interaction médicamenteuses cliniquement pertinentes entre la
cliniquement pertine midostaurine et les substrats du CYP2D6 sont
nte) improbables.
Métabolisme et
endocrinologie
Pioglitazone (dose Pioglitazone Cmax: Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d'une
unique de 30 mg) 0,90 (0,78–1,03) dose unique de pioglitazone (substrat du CYP2C8) avec
Midostaurine (50 mg AUClast: 0,94 plusieurs doses de midostaurine (50 mg deux fois par
deux fois par jour) (0,87–1,00) AUCinf: jour) à l'état d'équilibre n'a pas entraîné de
0,94 (0,88–1,01) diminution cliniquement significative de l'exposition à
(aucune interaction la pioglitazone (diminution de 6% de l'AUCinf et de
cliniquement pertine l'AUClast et diminution de 10% de la Cmax)
nte) comparativement à l'utilisation de pioglitazone seule.
Des interactions médicamenteuses cliniquement
pertinentes entre la midostaurine et les substrats du
CYP2C8 sont improbables.
Tableau 6: Interactions entre la midostaurine et les substrats des transporteurs
Principe actif par Influence sur la Recommandation pour l'utilisation concomitante
domaine thérapeutiqu concentration de
e (schéma posologiqu médicaments utilisés
e) simultanémentGMR
(IC à 90%)(mécanisme
d'interaction
possible)
Cardiologie
Rosuvastatine (dose Rosuvastatine Cmax: Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d'une
unique de 10 mg) 2,01 (1,73–2,32) dose unique de rosuvastatine (substrat de la BCRP) avec
Midostaurine (dose AUClast: 1,48 une dose unique de midostaurine (100 mg) a augmenté
unique de 100 mg) (1,33–1,64) AUCinf: l'AUCinf et l'AUClast de la rosuvastatine de 37% et
1,37 (1,18–1,59) 48%, respectivement; la Cmax a été environ deux fois
(légère inhibition plus élevée (2,01 fois) comparativement à l'utilisation
de la BCRP) de rosuvastatine seule. Cela montre que la midostaurine
a un léger effet inhibiteur sur les substrats de la
BCRP. Les médicaments ayant une marge thérapeutique
étroite et qui sont des substrats du transporteur BCRP
doivent être utilisés avec prudence en cas
d'utilisation concomitante avec la midostaurine; leur
dose doit éventuellement être ajustée de manière à
obtenir une exposition optimale.
Digoxine (dose Digoxine Cmax: 1,20 Chez des sujets sains, l'utilisation concomitante d'une
unique de 0,25 mg) (1,00–1,43) AUClast: dose unique de digoxine (substrat de la P-gp) avec une
Midostaurine (dose 1,21 (1,14–1,29) dose unique de midostaurine (100 mg) a augmenté
unique de 100 mg) AUCinf: 1,23 (1,16–1 l'AUCinf et l'AUClast de la digoxine de 23% et 21%,
,31) (aucune interac respectivement, et sa Cmax de 20%, comparativement à
tion cliniquement l'utilisation de digoxine seule. Cela montre que la
pertinente) midostaurine a un léger effet inhibiteur sur les
substrats de la P-gp. Des interactions médicamenteuses
cliniquement pertinentes entre la midostaurine et les
substrats de la P-gp sont improbables.
Tableau 7: interactions entre la midostaurine et les contraceptifs hormonaux pris par voie orale
Principe actif par Influence sur la concentrati Recommandation pour l'utilisation concomitante
domaine thérapeutiqu on de médicaments utilisés
e (schéma posologiqu simultanémentGMR (IC à
e) 90%)(mécanisme d'interaction
possible)
Santé de la femme
Contraceptif oral Éthinylestradiol Cmax: 1,26 Chez des femmes en bonne santé, il n'y a pas eu
monophasique: (1,17–1,36) AUClast: 1,10 d'interaction pharmacocinétique cliniquement
éthinylestradiol (1,01–1,21) AUCinf: 1,07 significative entre des doses multiples de
(30 µg) + lévonorges (0,96–1,20) Lévonorgestrel midostaurine (50 mg deux fois par jour) à
trel (150 µg) Cmax: 1,19 (1,10–1,30) l'état d'équilibre et des contraceptifs oraux
Midostaurine (50 mg AUClast: 1,42 (1,31–1,53) contenant de l'éthinylestradiol et du
deux fois par jour) AUCinf: 1,29 (1,19–1,41) lévonorgestrel. L'efficacité contraceptive de
(aucune interaction cette association ne devrait donc pas être
cliniquement pertinente) affectée par l'utilisation concomitante de
midostaurine.
Données in vitro
Sur la base des données in vitro, la midostaurine et/ou ses deux métabolites CGP62221 et CGP52421 pourraient être des inhibiteurs du CYP1A2, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2D6, du CYP2E1, du CYP3A4, du CYP3A5, de la P-gp, d'OATP1B1, d'OATP1B3 et de la BCRP, ainsi que des inducteurs du CYP1A1, du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2J2, du CYP2C19, du CYP3A4, du CYP3A5, d'UGT1A1 et de la MRP2.
Sur la base des données in vitro, la midostaurine peut inhiber le transporteur BSEP (bile salt export pump), ce qui peut entraîner une augmentation de la toxicité hépatique.
L'effet net in vivo n'étant pas connu, sur la base des résultats in vitro mentionnés ci-dessus, les médicaments qui ont une marge thérapeutique étroite et sont des substrats de ces enzymes (CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 et CYP2J2) et/ou systèmes de transport (OATP1B1, OATP1B3, UGT1A1 et MRP2) doivent être utilisés avec prudence lorsqu'ils sont administrés en même temps que la midostaurine. Il est possible qu'un ajustement de la posologie soit nécessaire pour obtenir l'exposition optimale (cf. "Propriétés/Effets" ).
Interactions avec des aliments
Voir paragraphe Absorption dans la rubrique "Propriétés/Effets" .
|
