Effets indésirablesLAM – Résumé du profil de sécurité
L'évaluation de la sécurité de Rydapt (50 mg deux fois par jour) chez les patients atteints de LAM à FLT3 muté nouvellement diagnostiquée repose sur une étude de phase III, randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo. Au total, 717 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1, afin de recevoir de manière séquentielle Rydapt ou un placebo (aux jours 8 à 21) en association avec une chimiothérapie d'induction standard (daunorubicine 60 mg/m2 aux jours 1 à 3, cytarabine 200 mg/m2 aux jours 1 à 7) et avec une chimiothérapie de consolidation (cytarabine à fortes doses de 3 g/m2 aux jours 1, 3, 5). Conformément à la répartition initiale dans les groupes, un traitement d'entretien continu par Rydapt ou un placebo a ensuite été instauré pendant jusqu'à 12 cycles de traitement (28 jours/cycle). Au total, la durée médiane de l'exposition a été de 42 jours (intervalle de 2 à 576 jours) pour les patients inclus dans le bras Rydapt plus chimiothérapie standard versus 34 jours (intervalle de 1 à 465 jours) pour les patients inclus dans le bras placebo + chimiothérapie standard. Pour les 205 patients (120 dans le bras Rydapt et 85 dans le bras placebo) ayant reçu un traitement d'entretien, la durée médiane de l'exposition pendant le traitement d'entretien dans les deux bras a été de 11 mois (de 16 à 520 jours pour les patients du bras recevant Rydapt et de 22 à 381 jours dans le bras recevant le placebo).
Les effets indésirables médicamenteux les plus fréquents (EIM, incidence ≥30%) dans le bras Rydapt plus chimiothérapie standard ont été: neutropénie fébrile, nausées, dermatite exfoliative, vomissements, céphalées, pétéchies et pyrexie. Les EIM de grade 3/4 les plus fréquents (incidence ≥10%) ont été: neutropénie fébrile, lymphopénie, infections liées à des dispositifs médicaux, dermatite exfoliative et nausées.
Des événements indésirables (EI) sévères sont survenus chez 32,3% des patients du bras Rydapt plus chimiothérapie standard versus 30,1% des patients du bras placebo plus chimiothérapie standard. L'EI sévère le plus fréquent chez les patients du bras Rydapt plus chimiothérapie standard était une neutropénie fébrile (16,2%) et celui-ci est survenu avec une incidence similaire dans le bras placebo (15,9%).
Le traitement a été arrêté chez 9,2% des patients du bras Rydapt versus 6,2% des patients du bras placebo en raison d'un quelconque événement indésirable. L'événement indésirable de grade 3/4 qui a entraîné le plus fréquemment un arrêt du traitement dans le bras Rydapt a été la dermatite exfoliative (1,2%).
Des décès sont survenus chez 4,3% des patients du bras Rydapt plus chimiothérapie standard versus 6,3% des patients du bras placebo plus chimiothérapie standard. La cause la plus fréquente de décès dans le bras Rydapt plus chimiothérapie standard a été un sepsis (1,2%) et celui-ci est survenu avec une incidence similaire dans le bras placebo (1,8%).
Les effets indésirables médicamenteux observés dans l'étude de phase III chez les patients atteints de LAM nouvellement diagnostiquée avec mutation du gène FLT3 sont répertoriés dans le tableau 8. Les effets indésirables sont énumérés par classe de système d'organes de la classification MedDRA. Dans chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont énumérés par ordre décroissant de fréquence. Par ailleurs, la catégorie de fréquence pour chaque effet indésirable se base sur la convention suivante (CIOMS III): "très fréquents" (≥1/10), "fréquents" (< 1/10, ≥1/100), "occasionnels" (< 1/100, ≥1/1000), "rares" (< 1/1000, > 1/10 000), "très rares" (< 1/10 000), "fréquence inconnue" (la fréquence ne peut pas être évaluée sur la base des données disponibles).
Tableau 8 Effets indésirables médicamenteux rapportés dans l'étude clinique sur la LAM
Tous les grades de Grade 3/4 Catégorie de fréquen
sévérité ce
Effets indésirables Rydapt+ chimion = Placebo+ chimion = Rydapt+ chimion = Placebo+ chimion =
médicamenteux 2291% 2261% 3451% 3351%
Infections et
infestations
Infections liées à 24 17,3 15,7 9,9 Très fréquents
des dispositifs
médicaux
Infection des voies 5,2 3,1 0,6 0,9 Fréquents
aériennes supérieure
s
Sepsis neutropénique 0,9 0,4 3,5 0,3 Occasionnels
Affections hématolog
iques et du système
lymphatique
Diminution de 97,4 98,9 78,6 77,6 Très fréquents
l'hémoglobine3
Diminution du 86,7 88,1 85,8 86,9 Très fréquents
nombre absolu de
neutrophiles3
Neutropénie fébrile 83,4 80,5 83,5 83 Très fréquents
Pétéchies 35,8 27 1,2 0,6 Très fréquents
Lymphopénie2 16,6 18,6 20 22,7 Très fréquents
Allongement du 12,7 8,4 2,6 1,8 Très fréquents
temps de céphaline
activée
Affections du
système immunitaire
Hypersensibilité 15,7 14,2 0,6 1,2 Très fréquents
Troubles du métaboli
sme et de la nutriti
on
Hypokaliémie3 61,7 60,9 13,9 14,3 Très fréquents
Hyperglycémie 20,1 16,8 7 5,4 Très fréquents
Hypernatrémie3 20 14,9 1,2 1,8 Très fréquents
Hypercalcémie3 6,7 3,6 0,6 0,3 Fréquents
Hyperuricémie 8,3 6,2 0,6 0,6 Fréquents
Prise de poids 6,6 3,1 0,6 0,3 Fréquents
Affections psychiatr
iques
Insomnie 12,2 8 0 0,3 Très fréquents
Affections du
système nerveux
Céphalées 45,9 38,1 2,6 3 Très fréquents
Syncope 5,2 4,9 4,6 3 Fréquents
Tremblements 3,9 1,8 0 0 Fréquents
Affections oculaires
Œdème palpébral 3,1 0,4 0 0 Fréquents
Affections cardiaque
s
Allongement de 19,7 16,8 5,8 5,4 Très fréquents
l'intervalle QT à
l'ECG³
Hypotension 14,4 15 5,5 3 Très fréquents
Tachycardie sinusale 9,6 8 1,2 0 Fréquents
Hypertension 7,9 5,8 2,3 0,9 Fréquents
Épanchement péricard 3,5 1,3 0,6 0 Fréquents
ique
Affections respirato
ires, thoraciques
et médiastinales
Épistaxis 27,5 23,5 2,6 0,6 Très fréquents
Douleurs laryngées 11,8 9,7 0,6 0,9 Très fréquents
Pneumopathie inflamm 11,4 12,8 4,9 6,6 Très fréquents
atoire³
Dyspnée 10,9 12,4 5,5 3,9 Très fréquents
Épanchement pleural 5,7 3,5 0,9 0,9 Fréquents
Rhinopharyngite 8,7 6,6 0 0 Fréquents
Syndrome de détresse 2,2 0,4 2,3 0,9 Fréquents
respiratoire aiguë
Pneumopathie interst - - - - Fréquence inconnue
itielle*
Affections gastro-in
testinales
Nausées 83,4 70,4 5,8 10,1 Très fréquents
Vomissements 60,7 52,7 2,9 4,5 Très fréquents
Stomatite 21,8 14,2 3,5 2,7 Très fréquents
Douleurs abdominales 16,6 14,6 0 0,3 Très fréquents
hautes
Hémorroïdes 15,3 10,6 1,4 0 Très fréquents
Gêne anorectale 7 4 0,9 0 Fréquents
Troubles abdominaux 3,5 0,9 0 0 Fréquents
Affections hépatobil
iaires
Augmentation de 84,1 81,5 19,4 14,9 Très fréquents
l'alanine aminotrans
férase (ALAT)4
Augmentation de 73,9 65,4 6,4 6,0 Très fréquents
l'aspartate aminotra
nsférase (ASAT)4
Affections de la
peau et du tissu
sous-cutané
Dermatite exfoliativ 61,6 60,6 13,6 7,5 Très fréquents
e
Hyperhidrose 14,4 8 0 0 Très fréquents
Sécheresse cutanée 7 5,3 0 0 Fréquents
Kératite 6,6 4,9 0,3 0,6 Fréquents
Dermatose aiguë - - - - Fréquence inconnue
fébrile neutrophiliq
ue (syndrome de
Sweet)*
Affections musculosq
uelettiques et du
tissu conjonctif
Dorsalgies 21,8 15,5 1,4 0,6 Très fréquents
Arthralgie 14 8 0,3 0,3 Très fréquents
Douleurs osseuses 9,6 9,7 1,4 0,3 Fréquents
Douleurs dans une 9,6 8,8 1,4 0,6 Fréquents
extrémité
Douleurs cervicales 7,9 4 0,6 0 Fréquents
Troubles généraux
et anomalies au
site d'administratio
n
Pyrexie 34,5 35,4 3,2 2,7 Très fréquents
Thrombose sur 3,5 1,3 2 1,8 Fréquents
cathéter
1 Dans les centres
d'investigation
d'Amérique du Nord,
tous les grades de
sévérité ont été
recueillis pour 13
effets indésirables
prédéfinis. Seuls
les grades 3 et 4
ont été recueillis
pour tous les
autres effets
indésirables C'est
pourquoi les EI de
tous les grades ne
sont résumés que
pour les patients
inclus dans les
centres d'investigat
ion hors Amérique
du Nord; les grades
3 et 4, par contre,
sont résumés pour
les patients inclus
dans tous les
centres d'investigat
ion. 2 Une fréquence
accrue a été
observée avec
Rydapt dans la
phase de traitement
d'entretien, voir
paragraphe suivant
"Profil de sécurité
pendant la phase de
traitement d'entreti
en" . 3 Ces EIM ont
été observés pendant
l'étude clinique
de la LAM et intégré
s dans la phase de
post-commercialisati
on après leur
identification. 4
Fréquence sur la
base des résultats
d'analyse * Ces EIM
dérivent de l'expéri
ence avec Rydapt
après mise sur le
marché par signaleme
nt spontané et cas
dans la littérature.
La fréquence
"inconnue" signifie
que "la fréquence
ne peut être estimée
sur la base des
données disponibles"
.
Profil de sécurité pendant la phase de traitement d'entretien
Le tableau 8 montre la fréquence des EIM pendant toute la durée de l'étude. Si par contre on évalue séparément la phase de traitement d'entretien (Rydapt en monothérapie ou placebo), on observe une différence concernant le type et le grade de sévérité des EIM. Dans l'ensemble, la fréquence des EIM était généralement plus faible pendant la phase de traitement d'entretien. Les effets indésirables médicamenteux observés pendant la phase de traitement d'entretien avec une différence d'au moins ≥5% entre le bras Rydapt et le bras placebo étaient: nausées (46,4% vs 17,9%), hyperglycémie (20,2% vs 12,5%), vomissements (19% vs 5,4%) et lymphopénie (16,7% vs 8,9%).
Les anomalies hématologiques les plus fréquemment rapportées sont survenues pendant la phase d'induction et la phase de consolidation lorsque les patients ont reçu Rydapt ou le placebo en association avec la chimiothérapie. Les anomalies hématologiques de grade 3/4 les plus fréquemment rapportées chez les patients pendant la phase de traitement d'entretien par Rydapt étaient une diminution du nombre absolu de neutrophiles (20,8% vs 18,9%) et une leucopénie (7,5% vs 5,9%).
Dans l'ensemble, les EIM rapportés pendant la phase de traitement d'entretien étaient d'intensité légère à modérée et n'ont conduit à un arrêt du traitement que dans de très rares cas (1,2% dans le bras Rydapt et 0% dans le bras placebo).
Description d'effets secondaires sélectionnés
Affections gastro-intestinales
Chez les patients atteints de LAM, de minimes nausées et vomissements ont été observés pendant la phase de traitement d'entretien. Ces événements ont pu être traités correctement par des médicaments prophylactiques de soutien et n'ont conduit à un arrêt du traitement que chez 2 patients, un dans chaque groupe de traitement.
MS avancée – Résumé du profil de sécurité
La sécurité de Rydapt (100 mg deux fois par jour) en monothérapie chez les patients atteints de MS avancée a été évaluée chez 142 patients dans deux études multicentriques, ouvertes, à un bras. La durée médiane de l'exposition à Rydapt était de 11,4 mois (intervalle: de 0 à 81 mois).
Les EIM les plus fréquents (fréquence ≥30%) étaient: nausées, vomissements, diarrhée, œdème périphérique et fatigue. Les EI de grade 3/4 les plus fréquents (fréquence ≥6%) étaient: fatigue, sepsis, pneumonie, neutropénie fébrile et diarrhée. Les anomalies biologiques non hématologiques les plus fréquentes (fréquence ≥30%) étaient: augmentation du taux de glucose, augmentation de la bilirubine totale, augmentation de la lipase, augmentation de l'ASAT et augmentation de l'ALAT; les anomalies biologiques hématologiques les plus fréquentes (fréquence ≥25%) étaient une diminution du nombre absolu de lymphocytes et une diminution du nombre absolu de neutrophiles. Les anomalies biologiques de grade 3/4 les plus fréquentes (fréquence ≥10%) étaient une diminution du nombre absolu de lymphocytes, une diminution du nombre absolu de neutrophiles et une augmentation des taux de glucose et de lipase.
Des modifications de la dose (interruption ou ajustement) liées à des EIM ont été effectuées chez 31% des patients. Les EIM les plus fréquents ayant entraîné une modification de la dose (fréquence ≥5%) ont été des nausées et des vomissements.
Des effets indésirables ayant entraîné un arrêt du traitement sont survenus chez 23,9% des patients. Les événements indésirables les plus fréquents ayant entraîné un arrêt ont touché le tractus gastro-intestinal (5,6%).
Des décès ont été observés chez 18,3% des patients. Les causes les plus fréquentes de décès étaient la progression de la maladie et un sepsis.
Les effets indésirables reposant sur les données regroupées de deux études menées chez des patients atteints de MS avancée sont énumérés dans le tableau 9. Les effets indésirables sont répertoriés par classe de système d'organes selon la classification MedDRA. Dans chaque classe de système d'organes, les effets indésirables sont énumérés par ordre décroissant de fréquence. Par ailleurs, la catégorie de fréquence pour chaque effet indésirable se base sur la convention suivante (CIOMS III): "très fréquents" (≥1/10), "fréquents" (< 1/10, ≥1/100), "occasionnels" (< 1/100, ≥1/1000), "rares" (< 1/1000, > 1/10 000), "très rares" (< 1/10 000), "fréquence inconnue" (la fréquence ne peut pas être évaluée sur la base des données disponibles).
Tableau 9: Effets indésirables médicamenteux provenant d'études menées chez des patients atteints de MS avancée
Rydapt (100 mg deux
fois par jour)N =
142
Effets indésirables Tous les grades de Grade 3% Grade 4% Catégorie de fréquen
médicamenteux sévérité, en % ce
Infections et
infestations
Infection urinaire 13 2,1 0,7 Très fréquents
Infection des voies 11 1,4 0 Très fréquents
aériennes supérieure
s
Pneumonie 8,5 7,0 0 Fréquents
Sepsis 7,7 2,1 5,6 Fréquents
Bronchite 5,6 0 0 Fréquents
Herpès labial 4,9 0 0 Fréquents
Cystite 4,2 0 0 Fréquents
Sinusite 4,2 0,7 0 Fréquents
Erysipèle 3,5 1,4 0 Fréquents
Zona 3,5 0,7 0 Fréquents
Affections hématolog
iques et du système
lymphatique
Diminution du 73,2 38,7 7 Très fréquents
nombre absolu de
lymphocytes1
Diminution du 58,5 15,5 11,3 Très fréquents
nombre absolu de
neutrophiles1
Neutropénie fébrile 7,7 6,3 0,7 Fréquents
Affections du
système immunitaire
Hypersensibilité 2,1 0 0 Fréquents
Choc anaphylactique 0,7 0 0,7 Occasionnels
Troubles du métaboli
sme et de la nutriti
on
Augmentation du 93,7 18,3 0,7 Très fréquents
glucose*1
Prise de poids 5,6 2,8 0 Fréquents
Affections du
système nerveux
Céphalées 26 1,4 0 Très fréquents
Sensation de vertige 13 0 0 Très fréquents
Troubles de l'attent 7 0 0 Fréquents
ion
Tremblements 6,3 0 0 Fréquents
Affections de
l'oreille et du
labyrinthe
Vertiges 4,9 0 0 Fréquents
Affections vasculair
es
Hypotension 9,2 2,1 0 Fréquents
Hématome 6,3 0,7 0 Fréquents
Affections respirato
ires, thoraciques
et médiastinales
Dyspnée 18 4,2 1,4 Très fréquents
Toux 16 0,7 0 Très fréquents
Épanchement pleural 13 4,2 0 Très fréquents
Épistaxis 12 2,1 0,7 Très fréquents
Douleur oropharyngée 4,2 0 0 Fréquents
Pneumopathie interst 1,4 0 0 Fréquents
itielle2
Pneumopathie inflamm 0,7 0 0 Occasionnels
atoire2
Affections cardiaque
s
Allongement de 10,6 0,7 0 Très fréquents
l'intervalle QT par
l'ECG2
Affections gastro-in
testinales
Nausées 82 4,9 0,7 Très fréquents
Vomissements 68 4,9 0,7 Très fréquents
Diarrhée 51 6,3 0 Très fréquents
Augmentation de la 39,5 14,8 2,8 Très fréquents
lipase1
Constipation 29 0,7 0 Très fréquents
Augmentation de 20,4 4,2 2,8 Très fréquents
l'amylase1
Dyspepsie 5,6 0 0 Fréquents
Hémorragie gastro-in 4,2 2,8 0,7 Fréquents
testinale
Affections hépatobil
iaires
Augmentation de la 40,1 4,9 0 Très fréquents
bilirubine totale1
Augmentation de 33,8 2,1 0,7 Très fréquents
l'aspartate aminotra
nsférase (ASAT) 1
Augmentation de 33,1 3,5 0 Très fréquents
l'alanine aminotrans
férase (ALAT) 1
Troubles généraux
et anomalies au
site d'administratio
n
Œdème périphérique 35 3,5 0 Très fréquents
Fatigue 31 7,0 1,4 Très fréquents
Pyrexie 27 4,2 0 Très fréquents
Asthénie 4,9 0 0,7 Fréquents
Frissons 4,9 0 0 Fréquents
Œdème 4,2 0,7 0 Fréquents
Lésions, intoxicatio
ns et complications
liées aux procédures
Contusion 6,3 0 0 Fréquents
Chute 4,2 0,7 0 Fréquents
*Non à jeun 1
Fréquence sur la
base des résultats
d'analyse 2 Ces EIM
ont été observés
pendant les études
sur les patients
présentant une MS
avancée et ont été
intégrés dans la
phase de post-commer
cialisation après
leur identification
Description d'effets secondaires sélectionnés
Affections gastro-intestinales
Dans la population de patients incluse dans les études sur la MS avancée, un ajustement posologique ou un arrêt du traitement ont été réalisés chez 17 (12%) patients en raison de nausées, chez 13 (9,2%) patients en raison de vomissements et chez 7 (4,9%) patients en raison d'une diarrhée. Le nombre d'arrêts du traitement a été faible, avec 2 (1,4%) patients en raison de nausées, 3 (2,1%) patients en raison de vomissements et 1 (0,7%) patient en raison d'une diarrhée. La plupart de ces événements sont survenus dans les 6 premiers mois du traitement et ont été bien maîtrisés par des médicaments prophylactiques de soutien.
Électrophysiologie cardiaque
Le potentiel d'allongement du QT a été évalué dans une étude spécifique sur le QT, menée chez 192 sujets sains, puis dans une étude de phase 2 menée chez 116 patients atteints de MSA. Aucun allongement cliniquement significatif du QT dû à la midostaurine ou au CGP62221 n'a été observé.
Population pédiatrique
La sécurité et l'efficacité de Rydapt pour les patients pédiatriques (0 à moins de 18 ans) n'ont pas encore été établies (cf. "Posologie/Mode d'emploi" et "Mises en garde et précautions" ). Dans une étude de phase II, la midostaurine en association avec une chimiothérapie a été examinée auprès de patients pédiatriques atteints d'une LAM nouvellement diagnostiquée avec mutation sur le gène FLT3. Parmi les trois patients atteints d'une LAM avec mutation sur le gène FLT3 intégrés dans l'étude, deux patients (âgés de 10 et 14 ans) ont présenté une toxicité limitant la dose (TLD) après le deuxième cycle d'induction avec la midostaurine (30 mg/m² deux fois par jour) en association avec une chimiothérapie (cytarabine 2 g/m²/jour, jours 1 à 5; fludarabine 30 mg/m²/jour, jours 1 à 5 et idarubicine 12 mg/m²/jour, jours 2, 4 et 6). Les deux patients ont présenté une phase nettement prolongée de récupération hématologique (à savoir, une thrombopénie de grade 4 prolongée, qui a duré 44 jours chez le premier patient et 51 jours chez le deuxième patient, et une neutropénie de grade 4, qui a duré 46 jours chez le deuxième patient). Au cours du premier cycle d'induction, les deux patients ont reçu de la midostaurine en association avec la cytarabine, l'étoposide et l'idarubicine.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
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