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Information professionnelle sur CABOMETYX® 20 mg / 40 mg / 60 mg, Comprimés pelliculés:Future Health Pharma GmbH
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Composition

Principe actif:
Cabozantinib sous forme de cabozantinib-L-malate.
Excipients:
Comprimés (20 mg/40 mg/60 mg):
Lactose (15,54 mg/31,07 mg/46,61 mg), cellulose microcristalline, hypromellose, croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium
Enrobage pelliculé (20 mg/40 mg/60 mg):
Hypromellose, dioxyde de titane (E171), triacétine, oxyde de fer jaune (El72)

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimé pelliculé contenant 20 mg, 40 mg et 60 mg de cabozantinib
CABOMETYX 20 mg, comprimés pelliculés
Les comprimés sont jaunes, ronds, non sécables, portant l’inscription «XL» sur un côté et «20» sur l’autre côté.
CABOMETYX 40 mg, comprimés pelliculés
Les comprimés sont jaunes, triangulaires, non sécables, portant l’inscription «XL» sur un côté et «40» sur l’autre côté.
CABOMETYX 60 mg, comprimés pelliculés
Les comprimés sont jaunes, ovales, non sécables, portant l’inscription «XL» sur un côté et «60» sur l’autre côté.

Indications/Possibilités d’emploi

CABOMETYX est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d’un carcinome rénal (renal cell carcinoma, RCC) avancé après une thérapie ciblée des récepteurs du facteur de croissance de l’endothélium vasculaire (VEGF).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par CABOMETYX doit être instauré par un médecin ayant l’expérience de l’administration des traitements anticancéreux.
Posologie
La dose recommandée de CABOMETYX est de 60 mg une fois par jour. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu’un bénéfice clinique est observé pour le patient ou jusqu’à la survenue d’une toxicité inacceptable.
La prise en charge des effets indésirables suspectés d’être liés au traitement peut nécessiter une interruption temporaire du traitement par CABOMETYX et/ou une réduction de la dose (voir Tableau 1). Si une réduction de la dose s’avère nécessaire, il est recommandé de réduire la dose à 40 mg par jour, puis à 20 mg par jour.
Une interruption du traitement est recommandée en cas de toxicité de grade 3 ou supérieur selon la classification CTCAE ou de toxicité de grade 2 intolérable. Des réductions de dose sont recommandées en cas d’effets indésirables qui, s’ils persistent, pourraient devenir graves ou intolérables.
En cas d’oubli d’une dose, le patient ne doit pas prendre la dose omise si le délai avant la prise de la dose suivante est inférieur à 12 heures.
Tableau 1: Recommandations pour l’ajustement des doses de CABOMETYX en cas d’effets indésirables

Effets indésirables et sévérité

Ajustement du traitement

Effets indésirables de grade 1 et grade 2 qui sont tolérables et facilement contrôlables.

Aucun ajustement posologique n’est habituellement nécessaire. Envisager l’instauration d’un traitement de soutien, si indiqué.

Effets indésirables de grade 2 qui sont intolérables et qui ne peuvent pas être contrôlés avec une réduction de la dose ou un traitement de soutien.

Interrompre le traitement jusqu’à résolution de la sévérité de l’effet indésirable à un grade ≤ 1.
Instaurer un traitement de soutien, si indiqué. La reprise du traitement à une dose réduite doit être envisagée.

Effets indésirables de grade 3 (sauf anomalies biologiques cliniquement non pertinentes)

Interrompre le traitement jusqu’à résolution de la sévérité de l’effet indésirable à un grade ≤ 1.
Instaurer un traitement de soutien, si indiqué. Reprendre le traitement à une dose réduite.

Effets indésirables de grade 4 (sauf anomalies biologiques cliniquement non pertinentes)

Interrompre le traitement.
Instaurer une prise en charge médicale adaptée. En cas de résolution de l’effet indésirable à un grade ≤ 1, reprendre le traitement à une dose réduite.
En cas d’absence d’amélioration de l’effet indésirable, arrêter définitivement le traitement par CABOMETYX.

Remarque: Les grades de toxicité sont conformes à la classification du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0 (NCI-CTCAE v4).
Médicaments concomitants
Les médicaments concomitants qui sont des inhibiteurs puissants du CYP3A4 doivent être utilisés avec précaution. L’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 doit être évitée (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).
Le choix d’un autre médicament concomitant n’ayant pas ou ayant peu de potentiel d’induction ou d’inhibition du CYP3A4 doit être envisagé.
Instructions spéciales pour la posologie
Patients âgés
Aucun ajustement spécifique de la dose de cabozantinib n’est recommandé chez les patients âgés (≥65 ans).
Origine ethnique
Il n’existe que peu de données concernant l’utilisation du cabozantinib chez les patients non caucasiens.
Patients présentant une insuffisance rénale
Le cabozantinib doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère à modérée. L’utilisation du cabozantinib n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère étant donné que la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies dans cette population.
Patients présentant une insuffisance hépatique
Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée, la dose recommandée est de 40 mg une fois par jour. Les patients doivent être surveillés quant à la survenue d’effets indésirables et un ajustement de la dose ou la suspension du traitement doivent être envisagés si nécessaire (voir «Posologie/Mode d’emploi»). L’utilisation du cabozantinib n’est pas recommandée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère étant donné que la sécurité et l’efficacité n’ont pas été établies dans cette population.
Patients présentant une insuffisance cardiaque
Les données sont limitées concernant l’utilisation chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque. Aucune recommandation posologique spécifique ne peut donc être faite.
Enfants et adolescents
La sécurité et l’efficacité du cabozantinib pour les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
CABOMETYX est à usage oral. Les comprimés doivent être avalés entiers et ne doivent pas être écrasés. Il convient d’informer les patients qu’ils ne doivent rien manger au moins 2 heures avant et jusqu’à 1 heure après la prise de CABOMETYX.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients.

Mises en garde et précautions

Comme la plupart des effets indésirables peuvent survenir au début du traitement, le médecin doit surveiller étroitement le patient pendant les huit premières semaines du traitement afin de déterminer si un ajustement de la dose est justifié. Les effets indésirables qui généralement surviennent précocement sont: hypocalcémie, hypokaliémie, thrombocytopénie, hypertension, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP), protéinurie et événements gastro-intestinaux (GI) (douleurs abdominales, mucite, constipation, diarrhée et vomissements).
Une réduction de la dose et une interruption du traitement liées à un effet indésirable sont survenues respectivement chez 59,8 % et 70 % des patients traités par le cabozantinib dans l’étude clinique pivot. Deux réductions de doses ont été nécessaires chez 19,3 % des patients. Le délai médian était de 55 jours jusqu’à la première réduction de dose et de 38 jours jusqu’à la première interruption de traitement.
Perforations et fistules
Des cas graves de perforations gastro-intestinales et de fistules, parfois d’issue fatale, ont été observés avec le cabozantinib. Les patients qui souffrent de maladies inflammatoires de l’intestin (p. ex. maladie de Crohn, colite ulcéreuse, péritonite, diverticulite ou appendicite), d’une infiltration tumorale du tractus GI, ou qui souffrent de complications d’une chirurgie digestive antérieure (en particulier quand elle est associée à une cicatrisation tardive ou incomplète), doivent être étroitement surveillés avant le début d’un traitement par le cabozantinib et par la suite, afin de détecter les symptômes éventuels de perforations et de fistules, y compris d’abcès. Une diarrhée persistante ou récurrente pendant le traitement peut être un facteur de risque de fistule anale. Le traitement par le cabozantinib doit être arrêté chez les patients présentant une perforation GI ou une fistule qui ne peut être traitée de façon appropriée.
Événements thromboemboliques
Des thromboembolies veineuses (y compris une embolie pulmonaire) et artérielles ont été observées avec le cabozantinib. Le cabozantinib doit donc être utilisé avec précaution chez les patients présentant un risque de thromboembolies ou ayant des antécédents d’événements thromboemboliques. Le traitement par le cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui souffrent d’un infarctus aigu du myocarde ou de toute autre complication thromboembolique artérielle cliniquement significative. Des événements thromboemboliques d’issue fatale sont survenus chez des patients traités par le cabozantinib.
Hémorragies
Des hémorragies sévères ont été observées avec le cabozantinib. Les patients ayant des antécédents d’hémorragies sévères doivent faire l’objet d’une évaluation minutieuse avant l’instauration d’un traitement par le cabozantinib. Le cabozantinib ne doit pas être administré aux patients qui présentent ou sont à risque de présenter une hémorragie sévère. Des hémorragies d’issue fatale sont survenues chez des patients traités par le cabozantinib.
Troubles de la cicatrisation
Des troubles de la cicatrisation ont été observés avec le cabozantinib. Dans la mesure du possible, le traitement par le cabozantinib doit être arrêté au moins 28 jours avant une intervention chirurgicale programmée, y compris une chirurgie dentaire.
Après l’intervention chirurgicale, la décision de reprendre le traitement par le cabozantinib doit reposer sur l’observation d’une cicatrisation adéquate selon le jugement du clinicien. Le cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui présentent des troubles de la cicatrisation nécessitant un traitement.
Hypertension artérielle
Une hypertension a été observée avec le cabozantinib. La tension artérielle doit être correctement contrôlée avant l’instauration du traitement par le cabozantinib. Pendant le traitement par le cabozantinib, tous les patients doivent faire l’objet d’une surveillance tensionnelle et être traités si nécessaire par un traitement antihypertenseur standard. La dose de cabozantinib doit être réduite en cas d’hypertension sévère et persistante malgré un traitement antihypertenseur.
Le traitement par le cabozantinib doit être arrêté en cas d’hypertension sévère et persistante malgré un traitement antihypertenseur et une réduction de la dose de cabozantinib, ainsi qu’en cas de crise hypertensive.
Syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire
Des cas de syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP) connu aussi sous le nom de syndrome main-pied ou d’érythème des extrémités induit par la chimiothérapie ont été observés avec le cabozantinib. L’interruption du traitement par le cabozantinib doit être envisagée en cas de SEPP sévère. Le traitement par le cabozantinib devrait être repris à une dose plus faible dès la résolution du SEPP à un grade 1.
Protéinurie
Une protéinurie a été observée avec le cabozantinib. Le taux de protéines dans les urines doit être régulièrement mesuré pendant le traitement par le cabozantinib. Le traitement par le cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui développent un syndrome néphrotique.
Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible
Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (LEPR), également connu sous le nom de syndrome d’encéphalopathie postérieure réversible (SEPR), ont été observés avec le cabozantinib. Ce syndrome doit être envisagé chez tout patient présentant des symptômes multiples tels que des convulsions, des céphalées, des troubles visuels, une confusion ou une altération des fonctions mentales.
Le traitement par le cabozantinib doit être arrêté chez les patients qui présentent une LEPR.
Allongement de l’intervalle QT
Le cabozantinib doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant un antécédent d’allongement de l’intervalle QT, chez les patients prenant des antiarythmiques ou chez les patients ayant des maladies cardiaques préexistantes importantes, une bradycardie ou des troubles électrolytiques. Pendant le traitement par le cabozantinib, une surveillance régulière à l’ECG et des électrolytes (calcémie, kaliémie et magnésiémie) doit être envisagée.
Inducteurs et inhibiteurs du CYP3A4
Le cabozantinib est un substrat du CYP3A4. L’administration concomitante de cabozantinib et de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation de la concentration plasmatique de cabozantinib. La prudence est requise lorsque le cabozantinib est administré avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4. L’administration concomitante de cabozantinib et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, a entraîné une diminution de la concentration plasmatique de cabozantinib, avec un risque de perte de l’effet thérapeutique. L’administration d’inducteurs puissants du CYP3A4 avec le cabozantinib doit donc être évitée (voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Interactions»).
Substrats de la glycoprotéine P
Des tests de transports bidirectionnels, réalisés sur des cellules MDCK-MDR1, ont montré que le cabozantinib était un inhibiteur (CI50 = 7,0 μM), mais non un substrat de la glycoprotéine P (P-gp).
Il est donc possible que le cabozantinib puisse augmenter les concentrations plasmatiques de substrats de la P-gp coadministrés. Il convient donc de mettre en garde les patients contre l’utilisation de substrats de la P-gp (p. ex. fexofénadine, aliskirène, ambrisentan, dabigatran étexilate, digoxine, colchicine, maraviroc, posaconazole, ranolazine, saxagliptine, sitagliptine, talinolol, tolvaptan) pendant la prise de cabozantinib (voir «Interactions»).
Inhibiteurs de la MRP2
L’administration d’inhibiteurs de la MRP2 peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de cabozantinib. La prudence est donc requise lors de l’utilisation concomitante d’inhibiteurs de la MRP2 (p. ex. cyclosporine, éfavirenz, emtricitabine) (voir «Interactions»).
Intolérance au lactose
CABOMETYX contient du lactose comme excipient. Les patients souffrant d’intolérances héréditaires rares, telles qu’une intolérance au galactose, un déficit en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

Effets d’autres médicaments sur le cabozantinib
Inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4
L’administration de kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, à la dose de 400 mg par jour pendant 27 jours, à des volontaires sains a diminué (de 29 %) la clairance du cabozantinib et a augmenté de 38 % l’exposition plasmatique au cabozantinib (AUC) après une dose unique. Par conséquent, la prudence est recommandée lors de la coadministration d’inhibiteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. ritonavir, itraconazole, érythromycine, clarithromycine, jus de pamplemousse).
L’administration de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, à la dose de 600 mg par jour pendant 31 jours, à des volontaires sains a augmenté (de 4,3 fois) la clairance du cabozantinib et a diminué de 77 % l’exposition plasmatique au cabozantinib (AUC) après l’administration d’une dose unique. L’administration d’inducteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital ou préparations à base de plantes contenant du millepertuis [Hypericum perforatum]) et de cabozantinib doit donc être évitée, en raison du risque de perte de l’effet thérapeutique.
Médicaments modifiant le pH gastrique
La coadministration d’ésoméprazole, un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) (40 mg par jour pendant 6 jours) et d’une dose unique de 100 mg de cabozantinib à des volontaires sains n’a eu aucun effet cliniquement significatif sur l’exposition plasmatique au cabozantinib (AUC). Aucun ajustement de la dose n’est donc requis en cas de coadministration de médicaments modifiant le pH gastrique (p. ex. IPP, antagonistes du récepteur H2 et antiacides) et de cabozantinib.
Inhibiteurs de la MRP2
Des données in vitro montrent que le cabozantinib est un substrat de la MRP2. L’administration d’inhibiteurs de la MRP2 peut donc entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de cabozantinib.
Médicaments chélateurs des sels biliaires
Les médicaments chélateurs des sels biliaires, comme la cholestyramine et le cholestagel, peuvent interagir avec le cabozantinib et avoir un effet sur l’absorption (ou la réabsorption), ce qui peut réduire son exposition (voir «Pharmacocinétique»). La signification clinique de ces interactions potentielles est inconnue.
Outre le CYP3A4, le rôle d’autres enzymes de phase 1 dans le métabolisme du cabozantinib chez l’être humain n’a été étudié en détail. Les sulfotransférases jouent un rôle dans le métabolisme du cabozantinib, mais il n’a pas été évalué quelles isoenzymes et dans quelle mesure (voir «Pharmacocinétique»). Des éventuelles interactions avec ces enzymes n’ont pas été étudiées et ne sont pas exclues.
Effets du cabozantinib sur d’autres médicaments
L’effet du cabozantinib sur la pharmacocinétique des stéroïdes contraceptifs n’a pas été étudié. Sachant qu’une diminution de l’effet contraceptif ne peut être exclue, l’utilisation d’une méthode de contraception supplémentaire, par exemple une méthode barrière, est recommandée.
En raison de la forte liaison aux protéines plasmatiques du cabozantinib (voir «Pharmacocinétique»), des interactions dues à un déplacement de la liaison aux protéines, p. ex. avec la warfarine (non autorisée en Suisse) sont possibles. Lors de cette association, il convient de contrôler les valeurs INR (International Normalized Ratio).
Substrats de la glycoprotéine P
Des tests de transports bidirectionnels réalisés sur des cellules MDCK-MDR1 ont montré que le cabozantinib était un inhibiteur (CI50 = 7,0 μM), mais non un substrat de la glycoprotéine P (P-gp). Il est donc possible que le cabozantinib puisse augmenter les concentrations plasmatiques de substrats de la P-gp coadministrés. Il convient donc de conseiller aux patients d’être prudents lors de la prise de substrats de la P-gp (p. ex. fexofénadine, aliskirène, ambrisentan, dabigatran étexilate, digoxine, colchicine, maraviroc, posaconazole, ranolazine, saxagliptine, sitagliptine, talinolol, tolvaptan) pendant le traitement par le cabozantinib.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes
Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer d’éviter toute grossesse pendant le traitement par le cabozantinib. Les partenaires de patients de sexe masculin traités par le cabozantinib doivent également éviter de tomber enceintes. Des méthodes de contraception efficaces doivent être utilisées par les patients de sexe masculin et féminin et par leurs partenaires pendant toute la durée du traitement et pendant au moins 4 mois après la fin du traitement. Étant donné que les contraceptifs oraux ne peuvent pas être considérés comme une méthode efficace de contraception, ils doivent être utilisés avec une autre méthode contraceptive, par exemple une méthode barrière (voir «Interactions»).
Grossesse
Aucune étude n’a été réalisée sur l’utilisation du cabozantinib chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé des effets embryo-fœtaux et tératogènes (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l’être humain n’est pas connu.
Le cabozantinib ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Allaitement
On ignore si le cabozantinib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Compte tenu du danger potentiel pour le nourrisson, les patientes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par le cabozantinib et pendant au moins 4 mois après la fin du traitement.
Fertilité
On ne dispose d’aucune donnée sur les effets du cabozantinib sur la fertilité humaine. Les résultats des études précliniques indiquent que la fertilité masculine et féminine pourrait être compromise par le traitement par le cabozantinib (voir «Données précliniques»). Il est recommandé aux hommes et aux femmes de demander conseil. Une conservation du sperme doit être envisagée avant l’instauration du traitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le cabozantinib a une légère influence sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines. Le cabozantinib est associé à des effets indésirables tels que fatigue et faiblesse. La prudence est donc requise lors de la conduite d’un véhicule ou de l’utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables graves les plus fréquents associés au cabozantinib sont diarrhée (1,8 %), embolie pulmonaire (1,5 %), fatigue (1,2 %) et hypomagnésiémie (1,2 %). Les effets indésirables les plus fréquents, tous grades confondus (survenus chez au moins 25 % des patients), ont inclus diarrhée, fatigue, nausées, diminution de l’appétit, syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (SEPP), hypertension, vomissements, perte de poids et constipation.
Liste des effets indésirables
Les effets indésirables sont classés par systèmes d’organes MedDRA et par catégorie de fréquence. Les fréquences sont définies selon la convention suivante, sans distinction quant à la sévérité des effets indésirables présentés: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10 000, <1/1000) et très rares (<1/10 000).
Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Infections et infestations
Fréquents: abcès
Affections hématologiques et du système lymphatique
Très fréquents: neutropénie (31 %), lymphopénie (25 %), thrombocytopénie (25 %), anémie (17 %)
Affections endocriniennes
Très fréquents: hypothyroïdie (21 %)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Très fréquents: élévation des triglycérides (53 %), diminution de l’appétit (46 %), hypophosphatémie (48 %), hyperglycémie (37 %), hypoalbuminémie (36 %), hypomagnésiémie (31 %), perte de poids (31 %), hyponatrémie (30 %), hypokaliémie (17 %), hyperkaliémie (11 %), élévation de la cholestérolémie (16 %), hypocalcémie (12 %), hypoglycémie (12 %)
Fréquents: déshydratation
Affections du système nerveux
Très fréquents: dysgueusie (24 %), céphalées (11 %), vertiges (11 %)
Fréquents: neuropathie périphérique sensorielle
Occasionnels: convulsions, syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Fréquents: acouphènes
Affections vasculaires
Très fréquents: hypertension (37 %)
Fréquents: embolie pulmonaire, thrombose veineuse (thrombose d’une veine quelconque), embolie artérielle (embolie d’une artère quelconque), hémorragies (toutes les hémorragies et tous les hématomes)
Occasionnels: thrombose artérielle (thrombose d’une artère quelconque), embolie veineuse (embolie d’une veine quelconque)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Très fréquents: dysphonie (20 %), dyspnée (19 %), toux (18 %)
Affections gastro-intestinales
Très fréquents: diarrhée (74 %), nausées (50 %), vomissements (32 %), stomatite (22 %), constipation (25 %), douleurs abdominales1 (24 %), élévation de l’amylase (17 %), élévation de la lipase (14 %), dyspepsie (12 %)
(1 comprend les termes préférentiels douleurs abdominales, troubles abdominaux, douleurs de la partie supérieure et inférieure de l’abdomen)
Fréquents: douleurs de la partie supérieure de l’abdomen, reflux gastro-œsophagien, hémorroïdes
Occasionnels: fistules anales, pancréatite, perforation gastro-intestinale (toutes les perforations dans le tractus GI, y compris pneumopéritoine), glossodynie
Affections hépatobiliaires
Très fréquents: élévation de l’aspartate aminotransférase (74 %), élévation de l’alanine aminotransférase (68 %), élévation de la phosphatase alcaline (35 %), élévation de la gamma-glutamyltransférase (27 %), hyperbilirubinémie (11 %)
Occasionnels: hépatite cholestatique, élévation des enzymes hépatiques
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquents: syndrome d’érythrodysesthésie palmo-plantaire (42 %), éruption cutanée (22 %), sécheresse de la peau (11 %)
Fréquents: prurit, alopécie, érythème
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Très fréquents: douleurs des extrémités (14 %), crampes musculaires (13 %), arthralgie (11 %)
Fréquents: fistules (toutes les fistules se rapportant au tractus GI)
Occasionnels: ostéonécrose de la mâchoire
Affections du rein et des voies urinaires
Très fréquents: élévation de la créatinine (58 %), protéinurie (12 %)
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquents: fatigue (56 %), mucite (22 %), asthénie (21 %)
Fréquents: œdèmes périphériques
Lésions, intoxications et complications liées aux procédures
Occasionnels: troubles de la cicatrisation
Description d’effets indésirables sélectionnés
Les événements suivants reposent sur les données des patients ayant reçu 60 mg de CABOMETYX une fois par jour dans l’étude pivot portant sur le RCC (voir «Propriétés/Effets»).
Perforation gastro-intestinale (GI)
Des perforations GI ont été rapportées chez 0,9 % des patients atteints de RCC et traités par le cabozantinib (3/331). Ces effets étaient de grade 2 ou 3. Le délai médian de survenue était de 10,0 semaines. Des cas de perforation d’issue fatale ont été rapportés dans le cadre du programme de développement clinique du cabozantinib.
Fistules
Des fistules ont été rapportées chez 1,2 % (4/331) des patients traités par le cabozantinib, incluant 0,6 % (2/331) de cas de fistules anales. Un cas était de grade 3, les autres cas étaient de grade 2. Le délai médian de survenue était de 30,3 semaines.
Hémorragies
L’incidence des événements hémorragiques sévères (grade ≥3) était de 2,1 % dans le groupe de patients atteints de RCC traités par le cabozantinib (7/331). Le délai médian de survenue était de 20,9 semaines. Des hémorragies d’issue fatale ont été rapportées dans le cadre du programme de développement clinique du cabozantinib.
Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (LEPR)
Aucun cas de LEPR n’a été rapporté au cours de cette étude, mais des cas ont été rapportés dans d’autres études cliniques.

Surdosage

Il n’y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage de cabozantinib et les symptômes possibles de surdosage ne sont pas connus.
En cas de suspicion de surdosage, le traitement par cabozantinib doit être interrompu et un traitement de soutien doit être instauré. Les paramètres métaboliques doivent être surveillés par des analyses cliniques de laboratoire réalisées au moins une fois par semaine ou en fonction de l’état clinique, afin de pouvoir détecter toute modification. Les effets indésirables associés au surdosage doivent être traités de manière symptomatique.

Propriétés/Effets

Classe pharmacothérapeutique: agent antinéoplasique, inhibiteur de la protéine kinase, Code ATC: L01XE26
Mécanisme d’action
Le cabozantinib est une petite molécule qui inhibe plusieurs récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK) impliqués dans la croissance et l’angiogenèse tumorale, le remodelage osseux pathologique, la résistance aux médicaments et la progression métastatique du cancer. L’activité inhibitrice du cabozantinib a été évaluée contre une série de kinases. Le cabozantinib été identifié comme inhibiteur du récepteur MET (récepteur du facteur de croissance des hépatocytes de nature protéique) et des récepteurs du VEGF (facteur de croissance vasculaire endothélial). De plus, le cabozantinib inhibe d’autres tyrosines kinases, notamment le récepteur GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYR03, MER, le récepteur du facteur des cellules souches (KIT), TRKB, la tyrosine kinase analogue à Fms-3 (FLT3) et TIE-2.
Effets pharmacodynamiques
Le cabozantinib a été associé à une inhibition dose-dépendante de la croissance tumorale, à une régression tumorale et/ou à une inhibition de la formation de métastases dans un large éventail de modèles précliniques de tumeurs.
Électrophysiologie cardiaque
Une augmentation par rapport à la valeur initiale de l’intervalle QT corrigé selon la formule de Fridericia (QTcF), comprise entre 10 et 15 ms au jour 29 (mais pas au jour 1) après instauration du traitement par le cabozantinib (à une dose de 140 mg par jour), a été observée dans une étude clinique contrôlée incluant des patients atteints d’un cancer médullaire de la thyroïde. Cet effet n’a pas été accompagné d’un changement de la morphologie des ondes ou du rythme cardiaques. Aucun patient traité dans cette étude par le cabozantinib n’a présenté un QTcF >500 ms; il en est de même pour les patients traités par le cabozantinib dans l’étude sur le RCC (à une dose de 60 mg).
Efficacité clinique et sécurité
Données cliniques dans le carcinome rénal
La sécurité et l’efficacité de CABOMETYX ont été évaluées dans une étude de phase 3, randomisée, ouverte et multicentrique. Des patients (N=658) atteints d’un RCC avancé à cellules claires ayant déjà reçu au moins un inhibiteur de tyrosine kinase associée au récepteur du VEGF (VEGFR TKI) ont été randomisés (1:1) soit dans un groupe traité par CABOMETYX (N=330) soit dans un groupe traité par l’évérolimus (N=328). Les patients pouvaient avoir reçu d’autres traitements antérieurs, y compris des cytokines et des anticorps ciblant le VEGF, le récepteur PD-1 (programmed death-1) ou ses ligands. Les patients présentant des métastases cérébrales traitées pouvaient être inclus. Le critère principal d’évaluation était la survie sans progression (Progression Free Survival - PFS) évaluée par la revue en aveugle des examens radiologiques par un comité d’experts indépendant (Independant Review Committee - IRC); une première analyse a été réalisée sur les 375 premiers patients randomisés. Les critères secondaires d’efficacité étaient le taux de réponse objective (Objective Response Rate - ORR) et la survie globale (Overall Survival - OS). Des évaluations de la tumeur ont été réalisées toutes les 8 semaines pendant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines.
Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie à l’inclusion étaient similaires dans les groupes CABOMETYX et évérolimus. La majorité des patients étaient des hommes (75 %) de 62 ans d’âge moyen. 71 % avaient reçu antérieurement un seul traitement par VEGFR TKI; 41 % des patients avaient reçu du sunitinib comme unique traitement VEGFR TKI antérieur. Selon les critères pronostiques du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, 46 % avaient un pronostic favorable (aucun facteur de risque), 42 %, un pronostic intermédiaire (1 facteur de risque) et 13 % un pronostic défavorable (2 ou 3 facteurs de risque). 54 % des patients présentaient au moins 3 localisations métastatiques, dont les poumons (63 %), les ganglions lymphatiques (62 %), le foie (29 %) et les os (22 %). La durée médiane de traitement a été de 7,6 mois (de 0,3 à 20,5) pour les patients du groupe CABOMETYX et de 4,4 mois (de 0,21 à 18,9) pour les patients du groupe évérolimus.
Une amélioration statistiquement significative de la PFS a été observée dans le groupe CABOMETYX par rapport au groupe évérolimus. Dans la population prise en compte dans la première analyse de la PFS, la PFS médiane était de 7,4 mois pour les patients traités par CABOMETYX (IC à 95 %: 5,6; 9,1) versus 3,8 mois (IC à 95 %: 3,7; 5,4); (HR=0,58 [IC à 95 %: 0,45; 0,74], p<0,0001). L’analyse de la population en intention de traiter a confirmé l’amélioration statistiquement significative de la PFS médiane des patients traités par CABOMETYX par rapport aux patients traités par l’évérolimus (médiane: 7,4 mois [IC à 95 %: 6,6; 9,1] versus 3,9 mois [IC à 95 %: 3,7; 5,1]; HR=0,51 [IC à 95 %: 0,41; 0,62], p<0,0001). La PFS a été déterminée par un IRC.
Lors d’une analyse intermédiaire de l’OS prévue dans le protocole et réalisée au moment de l’analyse de la PFS, le seuil de significativité statistique n’était pas encore atteint (HR=0,68 [0,51; 0,90], p=0,006). Lors d’une analyse intermédiaire ultérieure non prévue dans le protocole, une amélioration statistiquement significative de l’OS a été démontrée pour les patients du groupe CABOMETYX par rapport aux patients du groupe évérolimus (médiane de 21,4 mois versus 16,5 mois; HR=0,66 (0,53, 0,83), p=0,0003). L’analyse de suivi complémentaire de l’OS réalisée après 9 mois (descriptive) a montré une différence pour les patients traités par CABOMETYX par rapport aux patients traités par l’évérolimus; HR=0,70 (IC à 95 %: 0,58; 0,85).
L’ORR, le critère secondaire, a été évalué par l’IRC et l’investigateur selon les critères RECIST. La première analyse de l’ORR a été réalisée par l’IRC dans la population ITT au moment de la première analyse de la PFS. Dans la population ITT, l’ORR était de 17 % dans le groupe traité par CABOMETYX (IC à 95 %: 13; 22) versus 3 % dans le groupe traité par l’évérolimus (IC à 95 %: 2; 6) (valeur de p non stratifiée <0,0001). Toutes les réponses comportaient la réponse partielle. En outre, CABOMETYX a montré une faible incidence de progression de la maladie comme meilleure réponse (12 % versus 27 %). Le délai médian jusqu’à la première réponse était de 1,91 mois (1,6; 11,0) pour CABOMETYX et de 2,14 mois (1,9; 9,2) pour l’évérolimus.
L’ORR déterminée par l’investigateur pour la population ITT a été de 24 % pour CABOMETYX (IC à 95 %: 19; 29) et de 4 % pour l’évérolimus (IC à 95 %: 2; 7) (valeur de p non stratifiée <0,0001).

Pharmacocinétique

Absorption
Après administration orale de cabozantinib, les concentrations plasmatiques maximales de cabozantinib sont atteintes 2 à 5 heures après la prise. Les profils de concentration plasmatique en fonction du temps affichent un deuxième pic environ 24 heures après la prise, ce qui semble indiquer que le cabozantinib pourrait subir une recirculation entéro-hépatique.
L’administration quotidienne répétée de cabozantinib à une dose de 140 mg pendant 19 jours donne lieu à une accumulation approximative moyenne du cabozantinib 4 à 5 fois supérieure (basée sur l’AUC) par rapport à l’administration d’une dose unique. L’état d’équilibre est atteint vers le 15e jour.
La consommation d’un repas riche en graisses a augmenté les valeurs de la Cmax et de l’AUC (respectivement de 41 % et 57 %) par rapport à des conditions de jeûne chez des volontaires sains ayant reçu par voie orale une seule dose de 140 mg de cabozantinib. On ne dispose d’aucune information quant à l’effet précis d’un repas quand celui-ci est pris 1 heure après l’administration de cabozantinib.
Distribution
Le cabozantinib se lie fortement aux protéines plasmatiques humaines (≥99,7 %). Une analyse pharmacocinétique de population (PK) montre un volume de distribution (Vz) d’environ 319 l (ET: ±2,7 %).
Métabolisme
Le cabozantinib a été largement métabolisé in vivo. Au total, 20 métabolites différents ont été retrouvés dans le plasma, l’urine et les fécès; ceux-ci sont formés par oxydation et/ou hydrolyse en partie suivie d’une sulfoconjugaison ou d’une glucuroconjugaison. Dans le plasma, la substance mère inchangée représente 32,4 % de l’exposition plasmatique totale liée au médicament et les quatre métabolites (produit de clivage d’amide XL184, oxyde XL184-N, sulfate XL184 et sulfate d’un produit de clivage 6-déméthylamide) respectivement 3,09 %, 4,90 %, 13,8 % et 45,9 % de l’exposition plasmatique totale liée au médicament.
Les deux métabolites non conjugués (oxyde XL184-N et produit de clivage d’amide XL184) possèdent moins de 1 % de la puissance cible d’inhibition de la kinase du cabozantinib-mère, chacun représentant moins de 10 % de l’exposition plasmatique totale liée au médicament.
Le cabozantinib est un substrat pour le métabolisme du CYP3A4. Le rôle des autres enzymes de phase 1 dans le métabolisme du cabozantinib chez l'homme n'a pas été étudié. Les sulfotransférases jouent un rôle dans le métabolisme du cabozantinib, mais il n'a pas été étudié quelles isoenzymes et dans quelle mesure.
Élimination
Dans une analyse PK de population du cabozantinib après l’administration orale de doses de 60 mg, 40 mg et 20 mg, la demi-vie plasmatique terminale du cabozantinib a été d’environ 99 heures. La clairance moyenne (CL/F) à l’état d’équilibre a été estimée à 2,2 l/h. Au cours d’une période de collecte de 48 jours après administration d’une dose unique de 14C-cabozantinib à des volontaires sains, environ 81 % de la radioactivité totale administrée ont été récupérés. 54 % de la radioactivité a été éliminée dans les fécès sous forme de cabozantinib inchangé et de 6 métabolites, et 27 % dans les urines sous forme de 6 métabolites.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
Chez les patients atteints d’insuffisance rénale, les rapports des moyennes géométriques des moindres carrés pour le cabozantinib plasmatique pour la Cmax et l’AUC0-inf étaient de 19 % et de 30 % plus élevés chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère (IC à 90 % pour Cmax de 91,60 % à 155,51 %; AUC0-inf de 98,79 % à 171,26 %) et de 2 % et 6-7 % plus élevés (IC à 90 % pour Cmax de 78,64 % à 133,52 %; AUC0-inf de 79,61 % à 140,11 %) chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Les patients atteints d’insuffisance rénale sévère n’ont pas été étudiés.
Insuffisance hépatique
Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique, l’exposition (AUC0-inf) a augmenté respectivement de 81 % et de 63 % chez des sujets atteints d’insuffisance hépatique légère à modérée (IC à 90 % pour AUC0-inf: de 121,44 % à 270,34 % pour l’insuffisance hépatique légère et de 107,37 % à 246,67 % pour l’insuffisance hépatique modérée). Les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère n’ont pas été étudiés.
Origine ethnique
Une analyse PK de population a révélé une augmentation de ~ 37 % de l'exposition au cabozantinib chez les patients asiatiques par rapport aux patients caucasiens. Ce n'est probablement pas cliniquement pertinent.

Données précliniques

Les effets indésirables suivants n’ont pas été observés dans les études cliniques, mais sont survenus chez l’animal à des niveaux d’exposition comparables à ceux atteints chez l’homme lors du traitement et pourraient avoir une implication clinique:
Dans des études de toxicité à doses répétées d’une durée maximale de 6 mois chez le rat et le chien, les organes cibles de la toxicité ont été le tractus GI, la moelle osseuse, les tissus lymphoïdes, les reins, le tissu surrénalien et l’appareil reproducteur. La dose sans effet nocif observé (NOAEL) pour ces résultats était inférieure au niveau de l’exposition clinique à la dose thérapeutique prévue.
Le cabozantinib n’a montré aucun potentiel mutagène ou clastogène lors d’une batterie standard de tests de génotoxicité. Le potentiel cancérogène du cabozantinib a été évalué dans deux espèces: chez des souris transgéniques rasH2 et des rats Sprague-Dawley. Dans l’étude de cancérogénicité de 2 ans chez le rat, le cabozantinib à la dose ≥0,1 mg/kg a augmenté, indépendamment du sexe, l’incidence des phéochromocytomes bénins, isolés ou associés à des phéochromocytomes malins/malins complexes de la médullosurrénale à des niveaux d’exposition nettement inférieurs à ceux atteints chez l’homme lors du traitement (0,1 fois). La pertinence clinique des lésions néoplasiques observées chez le rat est incertaine, mais sans doute faible. Le cabozantinib ne s’est pas avéré cancérogène dans un modèle murin rasH2 à un niveau d’exposition légèrement supérieur à celui prévu chez l’homme lors du traitement.
Les études de fertilité chez le rat ont mis en évidence une diminution de la fertilité chez les mâles et les femelles. En outre, une hypospermatogenèse a été observée chez des chiens mâles à des niveaux d’exposition inférieurs aux niveaux de l’exposition clinique à la dose thérapeutique prévue.
Des études sur le développement embryo-fœtal ont été réalisées chez le rat et le lapin. Chez le rat, le cabozantinib a provoqué une perte post-implantation, un œdème fœtal, des fentes palatines/labiales, une aplasie dermique et une queue tordue ou rudimentaire. Chez le lapin, le cabozantinib a produit des modifications des tissus mous fœtaux (taille réduite de la rate, lobe pulmonaire moyen petit ou absent) et une incidence accrue de toutes les malformations fœtales. La NOAEL de la toxicité embryo-fœtale et les résultats tératogènes étaient inférieurs aux niveaux de l’exposition clinique humaine à la dose thérapeutique prévue.
Après l’administration de cabozantinib, de jeunes rats (comparables à une population pédiatrique de plus de 2 ans) ont présenté une augmentation des leucocytes, une diminution de l’hématopoïèse, un appareil reproducteur féminin prépubère/immature (sans ouverture vaginale retardée), des malpositions dentaires, une diminution du contenu minéral osseux et de la densité osseuse, une pigmentation du foie et une hyperplasie ganglionnaire. Les résultats observés sur l’utérus/les ovaires et la diminution de l’hématopoïèse ont été réversibles, tandis que les effets sur les paramètres osseux et la pigmentation hépatique ont été persistants. De jeunes rats (comparables à une population pédiatrique de moins de 2 ans) ont présenté des effets similaires liés au traitement, mais ont semblé avoir une sensibilité accrue à la toxicité du cabozantinib à des doses comparables.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’étiquette et l’emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver hors de la portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Le médicament non utilisé et/ou les déchets doivent être éliminés conformément aux exigences nationales.

Numéro d’autorisation

66471 (Swissmedic)

Présentation

CABOMETYX 20 mg:
Flacon de 30 comprimés pelliculés [A]
CABOMETYX 40 mg:
Flacon de 30 comprimés pelliculés [A]
CABOMETYX 60 mg:
Flacon de 30 comprimés pelliculés [A]
Flacon en HDPE avec fermeture sécurité enfant en polypropylène et trois capsules déshydratantes de gel de silice.

Titulaire de l’autorisation

Future Health Pharma GmbH, 8620 Wetzikon ZH

Mise à jour de l’information

Décembre 2017

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