ch.oddb.org
 
Apotheken | Hôpital | Interactions | LiMA | Médecin | Médicaments | Services | T. de l'Autorisation
Information professionnelle sur YESCARTA®:Gilead Sciences Switzerland Sàrl
Information professionnelle complèteDDDAfficher les changementsAfficher la Heatmapimprimé 
Composit.Forme gal.Indic./emploiPosolog./mode d'empl.Contre-Ind.PrécautionsInteract.Grossesse
Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principes actifs
YESCARTA (axicabtagene ciloleucel) est une immunothérapie constituée de cellules T autologues génétiquement modifiées, dirigée contre le CD19. Pour préparer YESCARTA, les cellules T du patient sont prélevées puis génétiquement modifiées ex vivo par transduction rétrovirale pour exprimer un récepteur d'antigène chimérique (CAR) comprenant un fragment variable à chaîne simple murin (scFv) anti-CD19 relié aux domaines de co-stimulation CD28 et CD3-zéta.
Excipients
Cryostor CS10 (DMSO; dextran 40), chlorure de sodium, albumine sérique humaine (chlorure de sodium, N-acétyl-DL-tryptophane, acide caprylique, eau), 5% DMSO.
YESCARTA contient environ 300 mg de sodium par perfusion.

Indications/Possibilités d’emploi

YESCARTA est une immunothérapie constituée de cellules T autologues génétiquement modifiées, dirigées contre le CD19 et il est utilisé chez les patients adultes pour le traitement du lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) récidivant ou réfractaire, et du lymphome médiastinal primitif à grande cellules B (LMPGB) après deux lignes ou plus de traitement systémique.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par YESCARTA doit être instauré et surveillé sous la responsabilité de médecins expérimentés dans le traitement des néoplasies hématologiques et formés pour la prise en charge de patients ayant été traités par YESCARTA, y compris pour le traitement du syndrome de relargage des cytokines (CRS) et de la neurotoxicité. La prise de YESCARTA doit avoir lieu dans un établissement de santé qualifié disposant d'un accès immédiat aux unités de soins intensifs appropriées par le personnel médical qui a été formé pour l'administration de YESCARTA. Il est indispensable de disposer d'au moins 4 doses de tocilizumab prêtes à l'emploi avant la perfusion.
YESCARTA est un médicament destiné à une perfusion unique et exclusivement destiné à une utilisation autologue et intraveineuse (voir «Mises en garde et précautions»).
La disponibilité de YESCARTA doit être confirmée avant de commencer le schéma de traitement de lymphodéplétion. La fabrication et la libération de YESCARTA nécessitent habituellement environ 3 à 4 semaines. Dans certains cas, malgré la réussite de la leucaphérèse, un patient peut ne pas pouvoir être traité par YESCARTA (pour plus de détails, voir «Propriétés/Effets»).
Prétraitement
·Un schéma de chimiothérapie lymphodéplétive consistant en l'administration de cyclophosphamide 500 mg/m2 par voie intraveineuse et de fludarabine 30 mg/m2 par voie intraveineuse doit être administré les 5e, 4e et 3e jours avant la perfusion de YESCARTA. Un nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1000/μl et un nombre de plaquettes ≥75'000/μl sont recommandés avant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive.
Évaluation clinique avant la perfusion YESCARTA
Le traitement par YESCARTA doit être retardé chez certains groupes de patients à risque (voir «Mises en garde et précautions»).
Prémédication
·L'administration de 500 à 1000 mg de paracétamol par voie orale et de 12,5 mg de diphénhydramine par voie intraveineuse ou orale environ 1 heure avant la perfusion de YESCARTA est recommandée.
·L'utilisation de corticoïdes systémiques à titre préventif est déconseillée car elle pourrait altérer l'activité de YESCARTA.
Posologie
Une poche pour perfusion unique de YESCARTA spécifique à chaque patient avec une dispersion de cellules CAR T anti-CD19 dans env. 68 ml pour une dose cible de 2x106 cellules CAR T anti-CD19 par kg de poids corporel (intervalle: 1x106 – 2x106 cellules/kg), avec au maximum 2x108 cellules CAR T anti-CD19 pour les patients dont le poids corporel est égal ou supérieur à 100 kg.
Surveillance
Les signes et symptômes d'un potentiel syndrome de relargage des cytokines (CRS), des événements neurologiques et autres toxicités doivent être surveillés quotidiennement chez les patients pendant les 10 premiers jours suivant la perfusion dans l'établissement de santé qualifié. Les médecins doivent envisager une hospitalisation au cours des 10 premiers jours suivant la perfusion ou aux premiers signes ou symptômes de CRS et/ou d'événements neurologiques.
Au terme des 10 premiers jours suivant la perfusion, le patient doit faire l'objet d'un suivi dont les modalités sont laissées à la discrétion du médecin.
Les patients auront pour consigne de rester à proximité d'un établissement de santé qualifié (situé au maximum à 2 heures) pendant au moins 4 semaines après la perfusion.
Instructions posologiques particulières
Patients présentant des troubles de la fonction hépatique
Il n'existe aucune donnée suffisante concernant les patients présentant une insuffisance hépatique, permettant de tirer des conclusions pour cette population.
Patients présentant des troubles de la fonction rénale
Il n'existe aucune donnée suffisante concernant les patients présentant une insuffisance rénale, permettant de tirer des conclusions pour cette population.
Patients âgés
Les 25% de la population de l'étude étaient des patients âgés de 65 ans ou plus. L'efficacité et la sécurité étaient comparables dans tous les groupes d'âge. Sur la base de ces données, aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour les patients âgés.
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité de YESCARTA chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'a pas été établie. Aucune donnée n'est disponible.
Patients présentant une infection par le VIH, le VHB et le VHC
On ne dispose d'aucune expérience clinique chez les patients présentant une infection active par le VIH, le VHB ou le VHC.
Atteinte cérébrale du lymphome, lymphome du système nerveux central et implication du cœur
Il n'existe aucune expérience clinique relative à l'utilisation de YESCARTA chez les patients ayant des antécédents ou présentant un lymphome primaire du SNC en phase aiguë, chez les patients présentant des cellules malignes dans le liquide cérébro-spinal, chez les patients atteints de métastases cérébrales, ou chez les patients présentant une implication du cœur.
Mode d'administration
Administration intraveineuse.
YESCARTA est exclusivement destiné à une utilisation autologue par perfusion intraveineuse.
YESCARTA ne doit pas être irradié. Ne pas utiliser de filtre de réduction leucocytaire.
Précautions à prendre avant/pendant la manipulation ou avant/pendant l'administration du médicament
Ce médicament contient des cellules génétiquement modifiées. Les mesures habituelles de sécurité concernant la manipulation de ce type de médicament doivent être respectées. Pour les précautions particulières concernant l'élimination et remarques concernant la manipulation, voir «Remarques particulières».
YESCARTA contient des cellules sanguines humaines. Les professionnels de santé qui manipulent YESCARTA doivent donc prendre les mesures de précautions appropriées (porter des gants et des lunettes de protection), pour prévenir toute transmission potentielle de maladies infectieuses.
Préparation de YESCARTA
·Vérifier que l'identité (ID) du patient correspond aux identifiants du patient qui figurent sur la cassette de YESCARTA.
·La poche de YESCARTA ne doit pas être retirée de la cassette si les informations figurant sur l'étiquette spécifique au patient ne correspondent pas au patient prévu.
·Une fois que l'ID du patient a été confirmée, la poche de YESCARTA doit être retirée de la cassette.
·Vérifier que les informations du patient qui figurent sur l'étiquette de la cassette correspondent à l'étiquette de la poche.
·Avant la décongélation, la poche doit être inspectée pour détecter toute atteinte à l'intégrité de celle-ci. Si la poche est abîmée, suivre les directives locales (ou prendre directement contact avec Kite Konnect).
·La poche de perfusion doit être placée à l'intérieur d'une deuxième poche stérile ou manipulée selon les directives en vigueur localement.
·YESCARTA doit être décongelé à environ 37 °C dans un bain-marie ou à sec, jusqu'à ce qu'il ne reste plus de glace visible dans la poche de perfusion. Le contenu de la poche doit être mélangé délicatement pour disperser les amas de matériel cellulaire. Si des amas de cellules demeurent, continuer à mélanger délicatement le contenu de la poche. Les petits amas de matériel cellulaire doivent être dispersés en les mélangeant manuellement délicatement. YESCARTA ne doit pas être lavé, centrifugé et/ou remis en suspension dans un nouveau milieu avant la perfusion. La décongélation prend 3 à 5 minutes environ.
·Une fois décongelé, YESCARTA peut être conservé jusqu'à 3 heures à température ambiante (20 °C à 25 °C).
Administration
·Uniquement destiné à un usage autologue.
·Avant la perfusion et pendant la période de surveillance, on doit disposer de tocilizumab et d'un équipement d'urgence.
·Ne pas utiliser de filtre de réduction leucocytaire.
·Un accès veineux central est recommandé pour l'administration de YESCARTA.
·L'identité du patient doit à nouveau être vérifiée, afin de la comparer aux identifiants du patient figurant sur la poche de YESCARTA.
·Rincer la tubulure avec une solution physiologique de chlorure de sodium avant la perfusion.
·La totalité du contenu de la poche de YESCARTA doit être perfusée en 30 minutes, par gravité ou au moyen d'une pompe péristaltique. YESCARTA est stable à température ambiante jusqu'à 3 heures après décongélation.
·La poche doit être délicatement agitée pendant la perfusion de YESCARTA pour éviter l'agglutination des cellules.
·Une fois que la totalité du contenu de la poche a été perfusée, la tubulure doit être rincée en gardant le même débit de perfusion, avec une solution physiologique de chlorure de sodium, afin de s'assurer que la totalité de dose de YESCARTA a été administrée.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif, à l'un des excipients (voir «Composition») ou à l'une des substances figurant dans les contre-indications de l'information professionnelle de la fludarabine ou du cyclophosphamide.

Mises en garde et précautions

Généralités
En raison des risques associés au traitement par YESCARTA, la perfusion doit être reportée si un patient présente l'une des conditions suivantes:
·Effets indésirables sévères non résolus (en particulier réactions pulmonaires, réactions cardiaques ou hypotension), y compris les effets dus à des chimiothérapies précédentes.
·Inflammation active ou infection non contrôlée.
·Graft-versus host disease (GVHD) active.
·Développement d'une aggravation clinique importante du lymphome entraînant un dysfonctionnement organique médicalement significatif ou une aggravation clinique après une chimiothérapie lymphodéplétive.
Les patients traités par YESCARTA ne devraient pas faire de don de sang, d'organes, de tissus et de cellules pour une greffe.
YESCARTA est exclusivement destiné à une utilisation autologue et ne doit en aucun cas être administré à d'autres patients. Avant la perfusion, l'identité du patient doit correspondre aux identifiants du patient figurant sur la poche de perfusion et la cassette de YESCARTA. Ne perfusez pas YESCARTA, si les informations figurant sur l'étiquette spécifique au patient ne correspondent pas au patient prévu.
Réactions d'hypersensibilité
Des réactions allergiques peuvent se produire avec la perfusion de YESCARTA. Des réactions d'hypersensibilité graves, y compris une anaphylaxie, peuvent être dues au DMSO ou à la gentamicine résiduelle présente dans YESCARTA.
Maladies concomitantes
Les patients atteints d'une maladie du système nerveux central (SNC) active ou présentant des troubles préexistants des fonctions organiques, notamment une fonction pulmonaire, cardiaque, rénale ou hépatique amoindrie en raison de maladies préexistantes, ainsi que les patients atteints de thrombocytopénie ou présentant un faible taux de fibrinogène sont probablement susceptibles d'être plus vulnérables aux conséquences des effets indésirables décrits ci-dessous et nécessitent une attention particulière. En outre, il n'existe aucune expérience clinique relative à l'utilisation de YESCARTA chez les patients présentant une dysfonction modérée ou sévère des fonctions organiques.
Syndrome de relargage cytokinique
Presque tous les patients ont présenté, à des degrés divers, un CRS. Un CRS sévère, y compris mettant en jeu le pronostic vital et des réactions fatales ont été très fréquemment observés avec YESCARTA, et le délai d'apparition du syndrome se situait entre 1 et 12 jours (voir «Effets indésirables»).
Assurez-vous qu'au moins 4 doses de tocilizumab (un inhibiteur du récepteur de l'IL-6), sont disponibles pour chaque patient perfusé dans les deux heures suivant la perfusion de YESCARTA.
Surveillez les patients après la perfusion quotidiennement pendant au moins 10 jours dans l'établissement clinique qualifié à la recherche de signes et de symptômes d'un CRS. À l'issue des 10 premiers jours suivant la perfusion, le patient doit faire l'objet d'un suivi dont les modalités sont laissées à la discrétion du médecin.
Recommandez au patient de rester pendant au moins 4 semaines après la perfusion à proximité d'un établissement clinique qualifié (à 2 heures au maximum) et de consulter immédiatement un médecin en cas de survenue de signes ou de symptômes de CRS ou de symptômes neurologiques à quelque moment que ce soit. Il conviendra aussi de porter à l'attention du patient que, bien que la plupart des CRS et des symptômes neurologiques surviennent pendant les quatre premières semaines suivant la perfusion, des effets indésirables peuvent aussi se produire à tout moment et nécessiter un traitement.
Des algorithmes de traitements ont été développés, pour atténuer certains symptômes de CRS ressentis par les patients traités par YESCARTA. Cela inclut l'utilisation de tocilizumab ou de tocilizumab associé à des corticoïdes, pour un CRS modéré, sévère ou mettant en jeu le pronostic vital (voir résumé dans le Tableau 1 ci-dessous). Les patients présentant un CRS de Grade 2 ou supérieur (p.ex. une hypotension ne répondant pas à un remplissage liquidien, ou une hypoxie nécessitant une supplémentation en oxygène) doivent être surveillés par monitoring du rythme cardiaque par télémétrie et oxymétrie de pouls en continu. Pour les patients présentant un CRS sévère, envisager de réaliser une échocardiographie afin d'évaluer la fonction cardiaque. En cas de CRS sévère ou mettant en jeu le pronostic vital, envisager un traitement médical symptomatique intensif.
YESCARTA ne doit pas être administré à des patients atteints d'infections actives ou de maladies inflammatoires tant que ces maladies ne sont pas sous contrôle.
Le CRS est notamment associé à des défaillances d'organes (par exemple foie, rein, cœur et poumon). En outre, une aggravation des pathologies organiques sous-jacentes peut survenir dans le cadre d'un CRS. Un taux de fibrinogène abaissé peut, en particulier dans un contexte de thrombocytopénie, accroître le risque d'hémorragies. Les patients présentant des troubles médicalement significatifs de la fonction cardiaque doivent être traités selon les standards de médecine intensive et des mesures telles qu'une échocardiographie doivent être envisagées.
Le diagnostic de CRS requiert d'exclure les autres causes possibles de réaction inflammatoire systémique, notamment une infection. En cas de neutropénie fébrile, recherchez une infection, traitez le patient avec des antibiotiques à large spectre, une hydratation et d'autres traitements médicaux de soutien appropriés.
Il convient de chercher une lymphohistiocytose hémophagocytaire/un syndrome d'activation des macrophages (HLH/MAS) chez les patients atteints de CRS sévère ou d'un CRS ne répondant pas au traitement.
Tableau 1: Détermination du grade et recommandations de prise en charge du CRS

Grade du CRS (a)

Tocilizumab

Stéroïdes

Grade 1
Symptômes nécessitant uniquement un traitement symptomatique (p.ex. fièvre, nausées, fatigue, céphalées, myalgies, malaise).

n. d./n. a.

n. d./n. a.

Grade 2
Symptômes nécessitants et répondants à une intervention modérée.
Besoin en oxygène FiO2 <40% ou hypotension répondant à un remplissage vasculaire ou à un vasopresseur à faible dose ou toxicité d'organe de Grade 2 (b).

Administrer le tocilizumab (c) 8 mg/kg par voie intraveineuse sur 1 heure (maximum 800 mg).
Répéter l'administration du tocilizumab toutes les 8 heures si nécessaire en cas d'absence de réponse à un remplissage vasculaire ou à l'augmentation de l'oxygénothérapie. Se limiter à un maximal de 3 doses par 24 heures; un total de 4 doses maximum en cas d'absence d'amélioration clinique des signes et des symptômes de CRS.

Prendre en charge comme un Grade 3 si aucune amélioration dans les 24 heures suivant le début du traitement par tocilizumab.

Grade 3
Symptômes nécessitants et répondants à une intervention agressive.
Besoin en oxygène FiO2 ≥40% ou hypotension nécessitant un vasopresseur à haute dose ou de multiples vasopresseurs ou toxicité d'organe de Grade 3 ou élévation des transaminases de Grade 4.

Identique au Grade 2

Administrer 1 mg/kg de méthylprednisolone par voie intraveineuse deux fois par jour ou une dose équivalente de dexaméthasone (par ex. 10 mg par voie intraveineuse toutes les 6 heures).
Continuer les corticoïdes jusqu'à ce que l'effet soit de Grade ≤1, puis diminuer progressivement sur 3 jours. En l'absence d'amélioration, la prise en charge est identique au Grade 4 (voir ci-dessous).

Grade 4
Symptômes mettant en jeu le pronostic vital.
Besoin d'une assistance respiratoire ou d'une hémodialyse veinoveineuse continue (CVVHD) ou défaillance d'organe de Grade 4 (à l'exclusion de l'élévation des transaminases).

Identique au Grade 2

Administrer 1000 mg/jour de méthylprednisolone par voie intraveineuse pendant 3 jours; en cas d'amélioration, prendre en charge comme indiqué cidessus.
Envisager d'autres immunosuppresseurs en l'absence d'amélioration ou si l'état s'aggrave.

n. d./n. a. = non disponible/non applicable
(a) Lee et al 2014
(b) Voir le Tableau 2 pour le traitement des effets indésirables neurologiques
(c) Voir l'information professionnelle du tocilizumab pour de plus amples informations
Effets indésirables neurologiques
Des effets indésirables neurologiques sévères, pouvant mettre en jeu le pronostic vital ou être fatals ont été très fréquemment observés chez les patients traités par YESCARTA (voir «Effets indésirables»). Chez les patients ayant des antécédents de troubles du système nerveux central (SNC), tels que des convulsions ou une ischémie vasculaire cérébrale, le risque pourrait être accru. Des cas graves, voire fatals, d'œdème cérébral ont été rapportés chez des patients traités par YESCARTA. Les patients doivent être surveillés pour détecter d'éventuels signes et symptômes d'effets indésirables neurologiques (Tableau 2). Les patients doivent être suivis au moins une fois par jour pendant les 10 premiers jours suivant la perfusion dans l'établissement clinique qualifié pour détecter des signes et des symptômes d'une toxicité neurologique. À l'issue des 10 premiers jours suivant la perfusion, le patient doit faire l'objet d'un suivi dont les modalités sont laissées à la discrétion du médecin. Les patients auront pour consigne de rester à proximité d'un établissement de santé qualifié pendant au moins 4 semaines après la perfusion et de consulter un médecin immédiatement en cas d'apparition de signes ou de symptômes de toxicité neurologique quel que soit le moment. La surveillance des signes vitaux et des fonctions organiques doit être envisagée selon la sévérité de l'effet indésirable.
Les patients présentant des toxicités neurologiques de Grade 2 ou supérieur doivent être surveillés en continu par monitoring du rythme cardiaque par télémétrie et oxymétrie de pouls. Administrer un traitement symptomatique médical intensif en cas de toxicités neurologiques sévères ou mettant en jeu le pronostic vital.
En fonction de l'indication clinique, des anticonvulsivants non sédatifs peuvent être envisagés en cas d'effets indésirables de Grade supérieur ou égal à 2. Des algorithmes de traitements ont été développés pour prendre en charge les patients traités par YESCARTA afin d'atténuer les effets indésirables neurologiques. Ils incluent l'utilisation de tocilizumab (en cas de présence associée d'un CRS) et/ou de corticoïdes, pour des effets indésirables neurologiques modérés, sévères ou mettant en jeu le pronostic vital (voir résumé dans le Tableau 2 ci-dessous).
Tableau 2: Détermination du grade et recommandations de prise en charge des effets indésirables neurologiques

Evaluation du grade

CRS associé

Pas de CRS associé

Grade 2

Administrer le tocilizumab selon les recommandations présentées dans le Tableau 1 pour la prise en charge du CRS de Grade 2.
En l'absence d'amélioration dans les 24 heures après le début du traitement par tocilizumab, administrer 10 mg de dexaméthasone par voie intraveineuse toutes les 6 heures si le patient ne reçoit pas déjà un autre corticoïde. Continuer la dexaméthasone jusqu'à ce que l'événement soit de Grade 1 ou inférieur, puis diminuer progressivement sur 3 jours.

Administrer 10 mg de dexaméthasone toutes les 6 heures par voie intraveineuse.
Continuer la dexaméthasone jusqu'à ce que l'événement soit de Grade 1 ou inférieur, puis diminuer progressivement sur 3 jours.

Envisager l'administration d'anticonvulsivants, non-sédatifs pour la prévention des convulsions.

Grade 3

Administrer le tocilizumab selon les recommandations présentées dans le Tableau 1 pour la prise en charge du CRS de Grade 2.
De plus, administrer 10 mg de dexaméthasone par voie intraveineuse avec la première dose de tocilizumab et répéter l'administration toutes les 6 heures. Continuer la dexaméthasone jusqu'à ce que l'événement soit de Grade 1 ou inférieur, puis diminuer progressivement sur 3 jours.

Administrer 10 mg de dexaméthasone toutes les 6 heures par voie intraveineuse.
Continuer la dexaméthasone jusqu'à ce que l'événement soit de Grade 1 ou inférieur, puis diminuer progressivement sur 3 jours.

Envisager l'administration d'anticonvulsivants, non-sédatifs pour la prévention des convulsions.

Grade 4

Administrer le tocilizumab selon les recommandations présentées dans le Tableau 1 pour la prise en charge du CRS de Grade 2. Administrer de la méthylprednisolone 1000 mg par jour par voie intraveineuse avec la première dose de tocilizumab et continuer la méthylprednisolone 1000 mg par jour par voie intraveineuse pendant 2 jours de plus; en cas d'amélioration, prendre en charge comme indiqué ci-dessus.

Administrer 1000 mg/jour de méthylprednisolone par voie intraveineuse pendant 3 jours; en cas d'amélioration, prendre en charge comme indiqué ci-dessus.

Envisager l'administration d'anticonvulsivants, non-sédatifs pour la prévention des convulsions.

Infections et neutropénies fébriles
Des infections sévères ont très fréquemment été observées en lien avec YESCARTA (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance pour détecter l'apparition de signes et de symptômes d'infection avant, pendant et après la perfusion de YESCARTA et traités en conséquence. Un principe actif antibactérien doit être administré de manière préventive selon les recommandations habituelles locales. Une neutropénie fébrile a été observée chez des patients après la perfusion de YESCARTA et peut être concomitante avec un CRS. En cas de neutropénie fébrile, rechercher une infection et prendre en charge avec des antibiotiques à large spectre, des liquids et d'autres traitements médicaux de soutien appropriés.
Réactivation virale
Une réactivation du virus de l'hépatite B (VHB), entraînant dans certains cas une hépatite fulminante, une insuffisance hépatique et le décès, peut survenir chez les patients traités par des médicaments dirigés contre les cellules B. Un dépistage sérologique du VHB, VHC et du VIH doit être réalisé avant de récolter les cellules pour fabriquer le produit, conformément aux recommandations cliniques.
Cytopénies prolongées
Les patients peuvent présenter une cytopénie pendant plusieurs semaines après la chimiothérapie lymphodéplétive et la perfusion de YESCARTA. Des cytopénies prolongées de Grade 3 ou supérieur, y compris thrombopénie, neutropénie et anémie, ont très fréquemment été observées après la perfusion de YESCARTA. Surveillez l'hémogramme après la perfusion de YESCARTA.
Hypogammaglobulinémie
Comme YESCARTA contient un récepteur antigénique chimérique anti-CD19, une aplasie des cellules B peut survenir chez les patients traités par YESCARTA, ce qui conduit à une hypogammaglobulinémie. Une hypogammaglobulinémie a été très fréquemment observée chez les patients traités par YESCARTA. Surveillez les taux d'immunoglobulines après le traitement par YESCARTA et prenez les anomalies en charge avec des précautions contre les infections, administrez une prophylaxie antibiotique et un traitement substitutif par immunoglobulines.
Vaccins vivants
La sécurité d'une immunisation par des vaccins viraux vivants pendant ou après le traitement par YESCARTA n'a pas été étudiée. La vaccination avec des vaccins viraux vivants n'est pas recommandée pendant au moins 6 semaines avant le début de la chimiothérapie lymphodéplétive, pendant le traitement par YESCARTA et jusqu'à la réstauration du système immunitaire après le traitement par YESCARTA.
Tumeurs malignes secondaires
Des tumeurs malignes secondaires ou une récidive de la tumeur maligne traitée peuvent se développer chez les patients traités par YESCARTA. Les tumeurs malignes secondaires doivent être recherchées tout au long de la vie. Si une tumeur maligne secondaire est détectée, contacter le laboratoire pharmaceutique afin d'obtenir des instructions pour le prélèvement d'échantillons du patient à des fins d'analyse.
Syndrome de lyse tumorale (SLT)
Un SLT, pouvant être sévère, a été occasionnellement observé. Afin de minimiser le risque de SLT, les patients dont le taux d'acide urique est élevé ou dont la charge tumorale est élevée doivent recevoir de l'allopurinol, ou une prophylaxie alternative, avant la perfusion de YESCARTA. Les signes et les symptômes du SLT doivent être surveillés et les événements doivent être gérés conformément aux recommandations habituelles.
Traitement antérieur par anti-CD19
L'expérience de YESCARTA chez les patients exposés à un traitement préalable dirigé contre le CD19 est limitée. YESCARTA n'est pas recommandé chez les patients ayant présenté une rechute avec une maladie CD19-négative suite à un traitement antérieur par anti-CD19.
Excipients
YESCARTA contient environ 300 mg de sodium par perfusion, ce qui équivaut à 15% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Interactions

Aucune étude pharmacocinétique ou pharmacodynamique n'a été réalisée pour l'enregistrement d'interactions avec YESCARTA.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez l'homme et la femme
Sur la base de l'information professionnelle de la fludarabine et du cyclophosphamide, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception efficace pendant la préparation à la chimiothérapie ainsi qu'au moins 6 mois après la perfusion de YESCARTA. Vous trouverez des informations concernant la nécessité d'utiliser une méthode de contraception efficace pour les patientes qui reçoivent une chimiothérapie lymphodéplétive dans les informations professionnelles de la fludarabine et du cyclophosphamide.
Il n'existe aucune donnée suffisante concernant l'exposition pour établir des recommandations d'utilisation d'une contraception au-delà de 6 mois après le traitement par YESCARTA.
Il faut enjoindre les hommes à utiliser une méthode de contraception efficace pendant la préparation de la chimiothérapie ainsi qu'au moins 6 mois après la perfusion de YESCARTA.
Grossesse
Aucune étude n'a été effectuée chez l'animal avec YESCARTA, afin de déterminer si la prise chez une femme enceinte est susceptible de porter atteinte au fœtus (voir «Données précliniques»).
Le statut de grossesse des femmes en âge de procréer doit être communiqué avant le début du traitement par YESCARTA.
On ignore si YESCARTA peut potentiellement être transmis au fœtus. Sur la base du mécanisme d'action, si elles passent la barrière placentaire, les cellules transduites peuvent avoir un effet toxique sur le fœtus, y compris une lymphopénie en cellules B. Par conséquent, YESCARTA n'est pas recommandé chez les femmes enceintes et toute grossesse après perfusion de YESCARTA doit être discutée avec le médecin traitant.
Allaitement
On ignore si YESCARTA passe dans le lait maternel. Les femmes qui allaitent doivent être informées du risque potentiel pour l'enfant allaité.
Fertilité
Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'effet de YESCARTA sur la fertilité. Les effets sur la fertilité masculine et féminine n'ont pas été évalués dans des études effectuées chez l'animal.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

YESCARTA a une influence modérée sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation des machines. Après la perfusion de YESCARTA, il faut s'abstenir de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines lourdes ou potentiellement dangereuses pendant au moins 8 semaines ou jusqu'à la disparition des effets indésirables neurologiques.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité
Les effets indésirables les plus significatifs et les plus fréquents sont le CRS (93%), l'encéphalopathie (58%) et les infections (39%). Des neutropénies, thrombocytopénies et des anémies de Grade 3 ou supérieur, et toujours présentes au Jour 30 ou plus, sont survenus chez 31%, 27% et 17% des patients respectivement.
Expériences issues d'études cliniques
Dans une étude à un bras, les patients atteints de lymphome B non Hodgkinien à cellules B agressif récidivants ou réfractaire ont été traités par YESCARTA. Sept patients ont été traités en phase 1 et 101 patients en phase 2 (N = 108).
Des effets indésirables sévères sont survenus chez 56% des patients. Les effets indésirables sévères les plus fréquents sont, entre autres l'encéphalopathie (22%), des infections par agent pathogène non spécifié (16%), des infections bactériennes (6%), une neutropénie fébrile (6%), des infections virales (5%) et de la fièvre (5%).
Les effets indésirables de Grade 3 ou supérieur les plus fréquents sont, entre autres, l'encéphalopathie (31%), des infections par agent pathogène non spécifié (19%), le syndrome de relargage cytokinique (11%), des infections bactériennes (9%), une aphasie (7%), des infections virales (6%), un délire (6%), une hypotension (6%) et une hypertension (6%).
Résumé des effets indésirables
Les effets indésirables rapportés d'après les études cliniques et les expériences post marketing sont présentés ci-dessous. Ces effets indésirables sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1000); très rare (<1/10'000). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés dans un ordre de gravité décroissant.
Infections et infestations:
Très fréquent: infections par agent pathogène non spécifié (28%), infections virales (21%), infections bactériennes (15%).
Fréquent: infections fongiques.
Affections hématologiques et du système lymphatique:
Très fréquent: leucopénie (96%), neutropénie (94%), anémie (65%), thrombocytopénie (56%).
Fréquent: coagulopathie.
Affections du système immunitaire:
Très fréquent: syndrome de relargage cytokinique (93%), hypogammaglobulinémie (16%).
Fréquent: hypersensibilité, lymphohistiocytose hémophagocytaire.
Troubles du métabolisme et de la nutrition:
Très fréquent: hypophosphatémie (91%), appétit diminué (41%), hyponatrémie (23%), poids diminué (15%), déshydratation (11%).
Fréquent: hypocalcémie, hypoalbuminémie.
Affections psychiatriques:
Très fréquent: délire (17%), anxiété (11%)
Fréquent: insomnie.
Affections du système nerveux:
Très fréquent: encéphalopathie (58%), céphalées (40%), tremblements (31%), sensation vertigineuse (21%), aphasie (18%).
Fréquent: ataxie, neuropathie, convulsions, dyscalculie, myoclonie, dysphagie.
Occasionnel: oedème de la moelle épinière, myélite, quadriplégie.
Affections cardiaques:
Très fréquent: tachycardie (29%), arythmie (18%).
Fréquent: arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque.
Affections vasculaires:
Très fréquent: hypotension (27%), hypertension (15%).
Fréquent: thrombose, syndrome d'hyperperméabilité capillaire
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:
Très fréquent: toux (29%), dyspnée (17%), hypoxie (14%), épanchement pleural (13%).
Fréquent: œdème pulmonaire.
Affections gastro-intestinales:
Très fréquent: diarrhée (35%), nausée (31%), vomissement (24%), constipation (20%), douleur abdominale (15%), bouche sèche (11%).
Affections hépatobiliaires:
Très fréquent: alanine aminotransférase augmentée (12%), aspartate aminotransférase augmentée (10%).
Fréquent: bilirubine augmentée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané:
Fréquent: rash.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif:
Très fréquent: dysfonction motrice (17%), douleur d'une extrémité (17%), mal de dos (14%), arthralgie (10%), douleur musculaire (10%).
Affections du rein et des voies urinaires:
Fréquent: insuffisance rénale.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration:
Très fréquent: fatigue (43%), fièvre (39%), oedème (20%), frissons (19%).
Description de certains effets indésirables
Syndrome de relargage cytokinique:
Un CRS est survenu chez 93% des patients, 11% d'entre eux ont présenté un CRS de Grade 3 ou supérieur (sévère, mettant en jeu le pronostic vital, ou fatal). Le délai médian de survenue était de 2 jours (intervalle: de 1 à 12 jours) et la durée médiane était de 7 jours avec un intervalle de 2 à 29 jours. Nonante huit pour cent (98%) des patients ont eu une résolution de leur CRS.
Les signes ou symptômes le plus fréquemment associés au CRS étaient la fièvre (83%), l'hypotension (44%), l'hypoxie (23%), la tachycardie (24%) et les frissons (20%). Les effets indésirables sévères pouvant être associés au CRS sont les suivants: atteinte rénale aiguë, fibrillation auriculaire, tachycardie ventriculaire, arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, syndrome d'hyperperméabilité capillaire, hypotension, hypoxie et lymphohistiocytose hémophagocytaire/syndrome d'activation des macrophages (LHH/SAM). Pour les recommandations en matière de surveillance et de traitement voir «Mises en garde et précautions».
Effets indésirables neurologiques:
Des effets indésirables neurologiques sont survenus chez 67% des patients; 32% d'entre eux ont présenté des effets indésirables de Grade 3 ou supérieur (sévères ou mettant en jeu le pronostic vital). Le délai de survenue médian était de 5 jours (intervalle de 1 à 17 jours). La durée médiane était de 13 jours, avec un intervalle de 1 à 191 jours. Pour tous les patients, les effets indésirables neurologiques ont été résolus, à l'exception de 4 patients qui présentaient une poursuite des événements neurologiques au moment du décès; les décès étaient dus à d'autres causes.
Les signes ou symptômes le plus fréquemment associés aux effets indésirables neurologiques sont l'encéphalopathie (58%), les céphalées (40%), les tremblements (31%), la sensation vertigineuse (21%), l'aphasie (18%) et le délire (17%). Des effets indésirables sévères dont des encéphalopathies (22%), une aphasie (4%), un délire (4%) et des convulsions (1%), ont été rapportés chez les patients traités par YESCARTA.
D'autres effets indésirables neurologiques ont été rapportés moins fréquemment dans les essais cliniques parmi lesquels la dysphagie (5%), la myélite (0,2%) et la quadriplégie (0,2%).
Dans le cadre de la toxicité neurologique, des cas d'œdème de la moelle épinière ont été rapportés après mise sur le marché.
Un patient a présenté un épisode d'hémorragie intracrânienne fatal, qui a coïncidé avec un CRS, une neurotoxicité, une thrombocytopénie grave, un traitement prophylactique de TVP par héparine et une septicémie bactérienne persistante.
Pour les recommandations en matière de surveillance et de traitement voir «Mises en garde et précautions».
Infections et neutropénie fébrile:
Des neutropénies fébriles ont été observées chez 36% des patients après la perfusion de YESCARTA. Des infections sont survenues chez 39% des patients de l'étude ZUMA-1. Des infections de Grade 3 ou supérieur (sévères, mettant en jeu le pronostic vital, ou fatales) sont survenues chez 26% des patients. Des infections à agent pathogène non spécifié, des infections bactériennes et des infections virales de Grade 3 ou supérieur sont survenues chez 19%, 9% et 6% des patients. Le site d'infection le plus fréquent était les voies respiratoires. Pour les recommandations en matière de surveillance et de traitement voir «Mises en garde et précautions».
Cytopénies prolongées:
Des neutropénies (y compris des neutropénies fébriles), des anémies et des thrombocytopénies de Grade 3 ou supérieur sont survenues chez 80%, 45% et 40% des patients. Des neutropénies, des thrombocytopénies et des anémies, de Grade 3 ou supérieur, qui duraient jusqu'au Jour 30 ou plus longtemps, sont survenues chez 26%, 24% et 10% des patients. Pour les recommandations en matière de traitement voir «Mises en garde et précautions».
Hypogammaglobulinémie:
Dans l'étude ZUMA-1, une hypogammaglobulinémie est survenue chez 16% des patients. Pour les recommandations en matière de traitement voir «Mises en garde et précautions».
Immunogénicité
L'immunogénicité de YESCARTA a été évaluée au moyen d'un test d'immunadsorption couplé à des enzymes (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA) pour détecter les anticorps fixant le FMC63, l'anticorps d'origine du CAR Anti-CD19. Aucun patient traité par YESCARTA n'avait développé d'anticorps de novo après la perfusion.
Dans l'étude ZUMA-1, 3% des patients (3 sur 101) ont présenté de faibles valeurs initiales et persistantes aux anticorps anti-FMC 63. Rien n'indique que la cinétique de l'expansion et de la persistance initiales de YESCARTA ou l'innocuité ou l'efficacité de YESCARTA aient été affectées chez ces patients.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe aucune donnée concernant les signes de surdosage avec YESCARTA.

Propriétés/Effets

Code ATC
Non encore attribué
Mécanisme d'action
YESCARTA, un médicament d'immunothérapie constitué de cellules T d'immunothérapie autologues génétiquement modifiées, se lie aux cellules cancéreuses et aux cellules B normales exprimant le CD19. Suite à la liaison des cellules CAR T anti-CD19 avec les cellules cibles exprimant le CD19, les domaines de co-stimulation CD28 et CD3-zéta activent la cascade de signalisation qui conduit dans les cellules T, à l'activation, la prolifération, à l'acquisition de fonctions effectrices et à la sécrétion des cytokines et des chimiokines inflammatoires. Cette cascade d'événements conduit à l'apoptose et à la nécrose des cellules cibles exprimant le CD19.
Pharmacodynamique
Dans la phase 2 de l'étude ZUMA-1, après la perfusion de YESCARTA, les réponses pharmacodynamiques ont été évaluées à 4 semaines d'intervalle en mesurant l'élévation transitoire des cytokines, des chimiokines et d'autres molécules dans le sang. Les taux de cytokines et de chimioquines telles que les interleukines (IL) IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, le TNF-α, l'IFN-γ et sIL2Rα ont été analysés. Un pic d'élévation a été observé au cours des 14 premiers jours après la perfusion et les taux étaient généralement revenus aux valeurs initiales en 28 jours.
En raison de l'effet on-target, off-tumour de YESCARTA, une aplasie de cellules B est attendue sur un certain intervalle après le traitement. Parmi les 73 patients pour lesquels des échantillons évaluables étaient disponibles au début de l'étude, 40% présentaient des cellules B détectables; l'aplasie de cellules B observée au début chez la majorité des patients a été attribuée à des traitement antérieurs. Après le traitement par YESCARTA, la proportion de patients présentant des cellules B détectables a diminué: 20% d'entre eux présentaient des cellules B détectables à 3 mois et 22% d'entre eux présentaient des cellules B détectables à 6 mois.
L'initiation d'une régénération des cellules B a été constatée pour la première fois à 9 mois, alors que 56% des patients présentaient des cellules B détectables. Cette tendance de régénération des cellules B s'est poursuivie sur la durée puisque 64% des patients présentaient des cellules B détectables à 18 mois et 77% des patients présentaient des cellules B détectables à 24 mois. Il est important de noter que les patients n'ont pas eu besoin d'être suivis après la progression; par conséquent, la majorité des patients dont les échantillons étaient évaluables étaient des répondeurs.
Efficacité clinique
Étude clinique ZUMA, phases 1 et 2
Un total de 108 patients (7 patients inclus dans la phase 1 et 101 patients inclus dans la phase 2) atteints de lymphome non Hodgkinien (LNH) à cellules B agressif récidivant ou réfractaire ont été traités par YESCARTA dans une étude de phase 1/2 en ouvert, multicentrique, mono-bras.
D'après la classification OMS de 2008, qui était valide au moment de l'étude, l'efficacité a été évaluée sur 101 patients inclus dans la phase 2, y compris des patients atteints de LDGCB (N = 77), de LMPGB (N = 8) et de LDGCB qui résultaient histologiquement d'un lymphome folliculaire (N = 16). Le LDGCB dans ZUMA-1 incluait des patients atteints de LDGCB non spécifiés, d'autres sous-types de LDGCB et de lymphome à cellules B de haut grade (LHGCB) d'après la classification de l'OMS de 2016. Ceci est basé sur l'analyse rétrospective, post-hoc d'une partie des patients par «independent pathology review». Quarante-sept patients étaient évaluables pour le statut MYC, BCL-2, et BCL-6. Trente patients présentaient un LDGCB double expresseur (surexpression des protéines MYC et BCL-2); 5 patients étaient atteints d'un LHGCB avec réarrangement des gènes MYC, BCL-2 ou BCL-6 (mutation de 2 gènes (double hit) ou de 3 gènes (triple hit)); 2 patients étaient atteints d'un LHBCG non spécifié. En raison du nombre restreint de patients atteints de LHGCB, aucune conclusion ne peut être établie par rapport à l'efficacité clinique au sein de cette population de patients. Soixante-six patients étaient évaluables pour la détermination des cellules B d'origine (cellules B germinales [GCB] ou cellules B activées [ABC]). Parmi ces patients, 49 présentaient un type GCB et 17 patients présentaient un type ABC.
Les patients éligibles étaient âgés d'au moins 18 ans et présentaient une maladie réfractaire, définie comme maladie progressive (progressive disease, PD) ou comme maladie stable (stable disease, SD) comme meilleure réponse à la dernière ligne de traitement utilisée ou présentant une progression de la maladie au cours des 12 derniers mois après une greffe de cellules autologues (GSCA). Les patients qui sont réfractaires à une chimiothérapie ou en récidive après au moins deux lignes de traitement systémique sont généralement inéligibles à une greffe de cellules souches hématopoïétiques (GSCH).
Les patients devaient avoir reçu au moins un traitement antérieur par des anticorps anti-CD20 ainsi qu'un régime à base d'anthracycline. Les patients présentant un lymphome du SNC, ou ayant fait l'objet d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques ou d'un traitement antérieur par CAR T anti-CD19 ou un autre traitement à base de cellules T génétiquement modifiées ont été exclus. Les patients ayant des antécédents de troubles du SNC (p.ex. convulsions ou ischémie vasculaire cérébrale), une fraction d'éjection cardiaque inférieure à 50%, ou une saturation en oxygène en air ambiant inférieure à 92% ou une maladie autoimmune nécessitant un traitement immunosuppresseur systémique étaient exclus. La durée médiane du suivi était de 27,1 mois (toujours en cours). La population en ITT était définie comme l'ensemble des patients ayant eu une leucaphérèse, et la population en mITT comme l'ensemble des patients ayant reçu YESCARTA.
Données démographiques de la population intent-to-treat (mITT) modifiée
L'âge médian de la population de l'étude mITT était 58 ans (intervalle: 23 à 76 ans); 67% étaient des hommes, 86% étaient caucasiens, 3% étaient d'origine asiatique et 4% étaient afro-américains. Le statut ECOG au début de l'étude correspondait pour 42% à ECOG 0 et pour 58% à ECOG 1. Le nombre médian de traitements précédents était 3 (intervalle: 1 à 10); pour 76% des patients, la maladie était réfractaire à 2 lignes de traitement précédentes ou plus, et 21% des patients étaient en récidive dans l'année suivant la GCSH autologues. 46% des patients avaient un indice pronostique international de 3/4, et 85% des patients étaient atteints d'une maladie de stade III/IV.
Données démographiques de la population intent-to-treat (ITT)
L'âge médian de la population de l'étude ITT était 58 ans (intervalle: 23 à 76 ans); 69% étaient des hommes, 85% étaient caucasiens, 4% étaient d'origine asiatique et 4% étaient afro-américains. Le statut ECOG au début de l'étude correspondait pour 41% à ECOG 0 et pour 59% à ECOG 1. Le nombre médian de traitements précédents était 3 (intervalle: 1 à 10); pour 77% des patients, la maladie était réfractaire à 2 lignes de traitement précédentes ou plus, et 20% des patients étaient en récidive dans l'année suivant la GCSH autologues. 46% des patients avaient un indice pronostique international de 3/4, et 85% des patients étaient atteints d'une maladie de stade III/IV.
YESCARTA a été administré en une perfusion unique à une dose cible de 2x106 cellules CAR T anti-CD19/kg à l'issue d'un schéma de chimiothérapie lymphodéplétive par 500 mg/m2 de cyclophosphamide par voie intraveineuse et 30 mg/m2 de fludarabine par voie intraveineuse; la lymphodéplétion a eu lieu les 5ème, 4ème et 3ème jours avant le traitement par YESCARTA. L'ensemble des 108 patients traités par YESCARTA dans l'étude ZUMA-1 (phases 1 et 2) ont reçu une chimiothérapie lymphodéplétive. Tous les patients avaient un nombre initial de globules blancs ≥1x103/μl (à savoir avant la chimiothérapie lymphodéplétive). Seuls les patients présentant un nombre absolu de neutrophiles ≥1000/μl, un nombre absolu de lymphocytes ≥100/μl et un taux de plaquettes ≥75 000/μl au départ ont été inclus dans l'étude. Une chimiothérapie en relais entre la leucaphérèse et la chimiothérapie lymphodéplétive n'était pas autorisée. Tous les patients ont été hospitalisés dans le but de surveiller et prendre en charge des effets indésirables survenant pendant au moins 7 jours après la perfusion de YESCARTA.
Phase 2 de ZUMA-1
Parmi les 111 patients qui ont eu une leucaphérèse, 101 ont reçu YESCARTA. Neuf patients n'ont pas été traités, en raison, principalement, de progression de la maladie ou d'événements indésirables sévères après le recrutement et avant l'administration des cellules. Sur les 111 patients, un patient n'a pas reçu le médicament en raison d'un problème de fabrication. Le délai médian entre la leucaphérèse et la réception du médicament était de 17 jours (intervalle: 14 à 51 jours), et le délai médian entre la leucaphérèse et la perfusion était de 24 jours (intervalle: 16 à 73 jours). La dose médiane était de 2,0x106 cellules CAR T anti-CD19/kg.
Le critère de jugement principal était le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR) évalué par les médecins-investigateurs. Les critères d'évaluation secondaires incluaient le taux de réponse objective (ORR) évalué par un comité d'évaluation indépendant, la durée de la réponse (Duration of Response, DOR), la survie sans progression (PFS), la survie globale (Overall Survival, OS) et la sévérité des effets indésirables. Il était attendu que le ORR devait être testé chez les 92 premiers patients traités et être significativement plus élevé que le taux préspécifié de 20% (p <0,0001).
Dans l'analyse préliminaire, basée sur la population en intention de traiter modifiée (mITT) (suivi minimum de 6 mois) le ORR a été de 82%, et le taux de réponse complète (Complete Response, CR) était de 54%, selon les médecins-investigateurs (critère de jugement principal). Dans l'analyse actualisée (suivi minimum de 12 mois), le ORR était de 83%, et le taux de CR était de 58% selon les médecins-investigateurs. Dans l'analyse de suivi à 24 mois, le ORR était de 83% et le taux de RC était de 58% selon les médecins-investigateurs. Les résultats d'efficacité sont résumés ci-dessous, dans le tableau 3. La valeur médiane OS au sein de la population en ITT était de 17,4 mois (IC à 95% de 11,6 NE). Les taux de SG à 12 et 24 mois étaient respectivement de 59,5 et 47,7%. La valeur médiane de l'OS n'a pas encore été atteinte au sein de la population en mITT parmi les 50 événements/101 patients observés. Les taux de SG à 12 et 24 mois étaient respectivement de 60,4 et 50,5%.
Une petite cohorte exploratoire de l'étude ZUMA-1 a étudié les effets d'un traitement préventif par tocilizumab et lévétiracétam. Cette mesure préventive n'a pas amélioré le rapport bénéfice/risque de YESCARTA et n'est donc pas recommandée.
Tableau 3: Résumé des résultats d'efficacité pour la phase 2 de ZUMA-1 (analyse à 24 mois)

Tous les patients ayant eu une leucaphérèse (ITT)
Cohorte 1 + 2
(N = 111)

Tous les patients traités
mITT
Cohorte 1 + 2
(N = 101)

Évaluation d'une commission d'examen indépendante

Évaluation de médecins-investigateurs

Évaluation d'une commission d'examen indépendante

Évaluation de médecins-investigateurs

ORR (%) [IC à 95%]

68 (58, 76)

77 (69, 85)

74 (65, 82)

83 (74, 90)

CR (%)

50

55

54

58

PFS (mois) [IC à 95%]

9,5 (6,1, 15,4)

6,2 (4,0, 12,4)

9,1 (5,7, n.e.)

5,9 (3,3, 15,0)

Durée de la réponsea, médiane (IC à 95%) en mois

n.e. (10,9, n.e.)

9,0 (3,9, n.e.)

n.e. (10,9, n.e.)

9,0 (3,9, n.e.)

Durée de la réponse, CR, médiane (IC à 95%) en mois

n.e. (n.e., n.e.)

non disponible

n.e. (n.e., n.e.)

n.e. (12,9, n.e.)

Durée de la réponse, PR, médiane (IC à 95%) en mois

2,1 (1,3, 11,1)

non disponible

2,1 (1,3, 11,1)

1,9 (1,3, 2,1)

Suivi médian (mois)

27,1

Suivi minimal (mois)

22,9

Survie globale (SG), médiane (mois) [IC à 95%]

17,4 (11,6, n.e.)

n.e. (12,8, n.e.)

SG à 6 mois (%) [IC à 95%]

81,1 (72,5, 87,2)

79,2 (69,9; 85,9)

SG à 12 mois (%) [IC à 95%]

59,5 (49,7, 67,9)

60,4 (50,2, 69,2)

SG à 24 mois (%) [IC à 95%]

47,7 (38,2, 56,7)

50,5 (40,4, 59,7)

n.e. = non estimable
a La durée de la réponse et la PFS ont été censurées au moment de la GCSH pour les patients ayant reçu une GCSH alors qu'ils continuaient à répondre
Note: la mITT était définie par tous les patients qui recevaient au moins une dose de YESCARTA de 1x106 cellules CAR-T/kg

Pharmacocinétique

Cinétique cellulaire
Absorption
Les pics de concentration des cellules CAR T anti-CD19 survenaient dans les 8 à 15 premiers jours après la perfusion de YESCARTA. Le pic médian de concentration des cellules CAR T anti-CD19 dans le sang (Cmax) était de 38,3 cellules/µl (intervalle: 0,8-1513,7 cellules/μl); ce taux a diminué à 1 mois après la perfusion de YESCARTA jusqu'à une médiane de 2,1 cellules/µl (intervalle: 0-167,4 cellules/μl) et à une médiane de 0,4 cellules/µl (intervalle: 0-28,4 cellules/μl) à 3 mois après la perfusion de YESCARTA.
Le nombre de cellules CAR T anti-CD19 dans le sang a été positivement corrélé à une réponse objective (CR ou PR). Les concentrations Cmax médianes des cellules CAR T anti-CD19 chez les répondeurs (n=73) étaient 205% plus élevées que les concentrations correspondantes chez les non-répondeurs (n=23) (43,6 cellules/μl vs 21,2 cellules/μl). L'ASCjour 0-28 médiane chez les répondeurs (n=73) était supérieure de 251% à la concentration correspondante chez les non-répondeurs (n=23) (557,1 jours × cellules/μl vs 222,0 jours × cellules/μl). Le Tmax médian était de 8 jours chez les répondeurs et les nonrépondeurs.
Les données recueillies pendant la période de suivi après la perfusion de YESCARTA ont montré qu'aucune cellule CAR T anti-CD19 génétiquement modifiée n'était détectable chez 13 patients sur 34 présentant une poursuite de la réponse après 24 mois alors qu'on détectait des valeurs très faibles de cellules CAR T anti-CD19 génétiquement modifiées chez 21 patients sur 34.
Certains patients ont eu besoin de tocilizumab et de corticostéroïdes pour le traitement de CRS et de neurotoxicités. Les patients traités par tocilizumab (n=44) présentaient des taux de cellules CAR T anti-CD19 plus élevés de 262% et 232%, mesurés respectivement par l'ASCjour 0-28 et la Cmax, par rapport aux patients n'ayant pas reçu de tocilizumab (n=57). De même, les patients ayant reçu des corticoïdes (n=26) présentaient un ASCjour 0-28 et une Cmax plus élevés de 217% et de 155% que les patients n'ayant pas reçu de corticostéroïdes (n = 75).
Distribution
Aucune donnée n'est disponible.
Métabolisme
Aucune donnée n'est disponible.
Élimination
YESCARTA est constitué de cellules T humaines autologues, on s'attend à ce que les produits de leur métabolisme soient des produits de dégradation cellulaires typiques, résultant de mécanismes de destruction cellulaire normaux. Il est donc attendu que les cellules CAR T perfusées soient détruites au fil du temps. Le nombre de cellules CAR T anti-CD19 a chuté au plus bas niveau jusqu'à 3 mois suivant la perfusion (intervalle: 0,000 à 28,410 cellules/μl). Aucune expansion secondaire des cellules CAR T n'a été observée.
Les données recueillies pendant la période de suivi après la perfusion de YESCARTA ont montré qu'aucune cellule CAR T anti-CD19 génétiquement modifiée n'était détectable chez 13 patients sur 34 présentant une poursuite de la réponse après 24 mois alors qu'on détectait des valeurs très faibles de cellules CAR T anti-CD19 génétiquement modifiées chez 21 patients sur 34.
Cinétique pour certains groupes de patients
Âge et sexe
L'âge (intervalle: 23 à 76 ans) et le sexe n'avaient aucun effet significatif sur l'ASCjour 0-28 ni sur la Cmax de YESCARTA.
Troubles de la fonction hépatique
Aucune étude n'a été effectuée en cas de troubles de la fonction hépathique avec YESCARTA.
Troubles de la fonction rénale
Aucune étude n'a été effectuée en cas d e troubles de la fonction rénaleavec YESCARTA.

Données précliniques

YESCARTA contient des cellules T humaines génétiquement modifiées, qui réagissent particulièrement au CD19 d'origine humaine; par conséquent il n'existe pas de test représentatif in vitro, de modèles ex vivo ou de modèles in vivo, permettant d'analyser rigoureusement les caractéristiques toxicologiques de ce produit d'origine humaine. De ce fait, au cours du développement du médicament, aucune étude toxicologique traditionnelle n'a été réalisée.
Aucune étude de carcinogénicité ou de génotoxicité n'a été réalisée avec YESCARTA.
Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer les effets de YESCARTA sur la fertilité, la reproduction et le développement.

Remarques particulières

Incompatibilités
Non pertinent.
Stabilité
YESCARTA est stable pendant 1 an quand il est conservé congelé dans la phase vapeur de l'azote liquide (≤ -150 °C).
YESCARTA est stable à température ambiante (20 °C à 25 °C) jusqu'à 3 heures après décongélation complète. Afin de garantir que la stabilité est conservée après décongélation, la perfusion de YESCARTA doit commencer dans les 30 minutes suivant la fin de la décongélation complète et la durée totale de la perfusion de YESCARTA ne doit pas dépasser 30 minutes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
Le médicament décongelé ne doit pas être recongelé.
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage
Les poches de YESCARTA doivent être conservées dans la phase vapeur de l'azote liquide (≤ -150 °C) et elles doivent rester congelées jusqu'à ce que le patient soit prêt pour le traitement, afin de garantir que le patient reçoive des cellules autologues viables, capables de division cellulaire.
Tenir hors de portée des enfants.
Précautions particulières concernant l'élimination et remarques concernant la manipulation
Une irradiation pourrait entraîner l'inactivation du médicament.
Ce médicament contient des cellules génétiquement modifiées. Les recommandations de biosécurité en vigueur localement pour ce médicament doivent être suivies pour les médicaments non utilisés ainsi que pour les déchets. Ce médicament peut avoir un pouvoir infectieux (p. ex VIH, VHB ou VHC). Le personnel médical doit respecter précautions de sécurité pour la manipulation et l'élimination du médicament. Les gants constituent un équipment de protection personnelle obligatoire pour l'administration de YESCARTA. Lors de la décontamination des surfaces et l'élimination du produit utilisé ayant été en contact avec YESCARTA, les recommandations de biosécurité en vigueur localement doivent être respectées.

Numéro d’autorisation

66986 (Swissmedic).

Présentation

YESCARTA, une dispersion pour perfusion contenant 2x108 cellules/68 ml au maximum [A]
YESCARTA est livré en poche de cryoconservation en éthylène-acétate de vinyle.
Chaque poche de cryoconservation est emballée individuellement dans une cassette de transport.

Titulaire de l’autorisation

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Mise à jour de l’information

Décembre 2019.

2021 ©ywesee GmbH
Einstellungen | Aide | FAQ | Identification | Contact | Home