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Information professionnelle sur MonoFer®:Pierre Fabre Pharma SA
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Composition

Principe actif: fer sous forme de fer(III) isomaltoside 1000.
Excipients: eau pour injection, hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH).

Indications/Possibilités d’emploi

MonoFer est indiqué pour le traitement de la carence martiale dans la situation suivante:
·lorsque les préparations orales de fer sont inefficaces ou ne peuvent pas être utilisées.
Le diagnostic de la carence martiale doit être fondé sur des examens de laboratoire appropriés (par exemple la ferritine sérique le coefficient de saturation de la transferrine (TSAT), l'hémoglobine, l'hématocrite ou la numération des érythrocytes, le VGM et la TCMH).

Posologie/Mode d’emploi

Calcul de la dose cumulée de fer:
Substitution de fer chez les patients présentant une carence martiale:
La dose de MonoFer est indiquée en milligrammes (mg) de fer élémentaire. Il convient d'établir la dose et la posologie de MonoFer individuellement pour chaque patient. Le niveau cible optimal d'hémoglobine et les réserves de fer peuvent varier selon les différents groupes de patients et entre les patients. Veuillez respecter les directives officielles.
Une anémie ferriprive n'apparaît qu'après l'épuisement de la quasi-totalité des réserves de fer. Le traitement ferrique doit donc reconstituer le fer de l'hémoglobine et les réserves de fer.
La poursuite du traitement par MonoFer peut s'avérer nécessaire après la correction du déficit en fer pour maintenir l'hémoglobine aux taux cibles et les autres paramètres du fer dans des limites acceptables.
La dose cumulée de fer peut être déterminée par la formule de Ganzoni. Le déficit en fer total (mg) et la quantité totale de MonoFer (ml) nécessaire pour les patients ayant un poids corporel inférieur à 35 kg, une valeur Hb cible de 13 g/dl et des réserves de fer de 15 mg/kg et les patients d'un poids corporel égal ou supérieur à 35 kg, une valeur valeur Hb cible de 15 g/dl et des réserves de fer de 500 mg sont calculés à l'aide de la formule de Ganzoni et sont résumés dans le tableau 1. Le tableau 2 fournit un schéma posologique simplifié.
Il est recommandé d'utiliser la formule de Ganzoni chez les patients nécessitant un ajustement de posologie individuel, tels que les patients présentant une anorexie mentale, une cachexie, une obésité, une carence martiale secondaire à une hémorragie ainsi que les patientes enceintes.
Tableau 1: Besoins cumulés en fer selon la formule de Ganzoni

Poids corporel

Besoins en fer en mg (ml de MonoFer)
1 ml de MonoFer équivaut à 100 mg de fer

Hb mesurée

[kg]

Hb 6 g/dl

Hb 7,5 g/dl

Hb 9 g/dl

Hb 10,5 g/dl

30

900 mg (9 ml)

800 mg (8 ml)

700 mg (7 ml)

600 mg (6 ml)

35

1200 mg (12 ml)

1100 mg (11 ml)

1000 mg (10 ml)

900 mg (9 ml)

40

1400 mg (14 ml)

1300 mg (13 ml)

1100 mg (11 ml)

1000 mg (10 ml)

45

1600 mg (16 ml)

1400 mg (14 ml)

1300 mg (13 ml)

1100 mg (11 ml)

50

1800 mg (18 ml)

1600 mg (16 ml)

1400 mg (14 ml)

1200 mg (12 ml)

55

2000 mg (20 ml)

1800 mg (18 ml)

1600 mg (16 ml)

1400 mg (14 ml)

60

2100 mg (21 ml)

1900 mg (19 ml)

1700 mg (17 ml)

1500 mg (15 ml)

65

2300 mg (23 ml)

2100 mg (21 ml)

1900 mg (19 ml)

1600 mg (16 ml)

70

2600 mg (26 ml)

2400 mg (24 ml)

2100 mg (21 ml)

1900 mg (19 ml)

75

2800 mg (28 ml)

2500 mg (25 ml)

2300 mg (23 ml)

2000 mg (20 ml)

80

3000 mg (30 ml)

2700 mg (27 ml)

2400 mg (24 ml)

2100 mg (21 ml)

85

3200 mg (32 ml)

2900 mg (29 ml)

2500 mg (25 ml)

2200 mg (22 ml)

90

3300 mg (33 ml)

3000 mg (30 ml)

2700 mg (27 ml)

2400 mg (24 ml)

L'abréviation de l'hémoglobine est Hb.
Utiliser le poids corporel idéal pour les patients obèses ou le poids avant la grossesse pour les femmes enceintes.
Pour un poids corporel ≤66 kg, la dose cumulée totale calculée doit être arrondie à la centaine de mg de fer inférieure la plus proche.
Pour un poids corporel >66 kg, la dose cumulée totale calculée doit être arrondie à la centaine de mg de fer supérieure la plus proche.
Tableau 2: Schéma posologique simplifié

Hb (g/dl)

Patient ayant un poids corporel compris entre
50 et 70 kg

Patient ayant un poids corporel
≥70 kg

≥10

1000 mg (10 ml de MonoFer)

1500 mg (15 ml de MonoFer)

<10

1500 mg (15 ml de MonoFer)

2000 mg (20 ml de MonoFer)

L'abréviation de l'hémoglobine est Hb.
Formule de Ganzoni:
Déficit en fer total [mg] = dose cumulée totale [mg] = poids corporel(A) [kg] x (Hb cible(E) – Hb mesurée)(B) [g/dl] x 2,4(C) + réserve de fer(D) [mg]
(A) Il est recommandé d'utiliser le poids corporel idéal chez les patients obèses ou le poids avant la grossesse chez les femmes enceintes. Le poids idéal peut être déterminé de plusieurs façons, par exemple en calculant le poids corporel correspondant à un IMC de 25: poids idéal = 25 * (taille en mètres)2.
(B) Multiplier la valeur d'Hb [mM] par le facteur 1,61145 pour convertir l'Hb [mM] en Hb [g/dl].
(C) Facteur 2,4 = 0,0034 x 0,07 x 10'000.
0,0034: la teneur en fer de l'hémoglobine est de 0,34%.
0,07: le volume sanguin de 70 ml/kg de poids corporel ≈ 7% du poids corporel.
10'000: le facteur de conversion 1 g/dl = 10'000 mg/l.
(D) les réserves de fer sont supérieures ou égales à 500 mg chez les patients avec un poids corporel supérieur à 35 kg. Les valeurs des réserves de fer de 500 mg correspondent à la plage normale inférieure chez les femmes de petite taille. Certaines directives préconisent l'utilisation de 10 à 15 mg de fer par kg de poids corporel pour calculer les réserves de fer.
(E) Le taux d'Hb cible standard de la formule de Ganzoni est de 15 g/dl. Une valeur cible inférieure peut être envisagée dans des cas particuliers, par exemple les femmes enceintes.
L'efficacité thérapeutique doit être contrôlée par des tests sanguins. La dose de fer cumulée doit éventuellement être ajustée pour atteindre la valeur cible d'Hb.
Substitution de fer suite à une hémorragie aiguë:
Chez les patients ayant fait une hémorragie, la thérapie ferrique doit compenser la perte de fer consécutive à la perte de sang.
·En cas de taux d'hémoglobine diminué: utiliser la formule de Ganzoni en considérant que les réserves de fer ne doivent pas être reconstituées:Déficit en fer total [mg] = dose cumulée totale [mg] = poids corporel [kg] x (Hb cible – Hb mesurée) [g/dl] x 2,4.
·Lorsque le volume de sang perdu est connu: l'administration de 2 ml de MonoFer (200 mg de fer) produit une hausse du taux d'hémoglobine équivalente à 1 unité de sang:Fer à remplacer [mg] = nombre d'unités de sang perdues x 200.
Mode d'administration
MonoFer ne doit pas être injecté par voie intramusculaire ou par voie sous-cutanée.
Chaque administration de fer par voie intraveineuse entraîne le risque d'une réaction d'hypersensibilité. Afin de minimiser les risques, le nombre d'injections de fer par voie intraveineuse doit donc être réduit au minimum. Surveiller attentivement les patients afin de détecter tout signe et symptôme de réaction d'hypersensibilité pendant et après chaque administration de MonoFer. Un traitement d'urgence correspondant doit être assuré (voir «Mises en garde et précautions»).
Chez les adultes et les patients âgés, MonoFer peut être administré soit en injection intraveineuse en bolus, soit en perfusion intraveineuse goutte à goutte, soit en injection directe dans la branche veineuse du dialyseur.
MonoFer ne doit pas être administré en même temps que les préparations de fer orales, car l'absorption du fer par voie orale peut être réduite (voir rubrique «Interactions»).
Injection intraveineuse en bolus:
MonoFer peut être administré en injection intraveineuse en bolus à une dose maximale de 500 mg de fer (5 ml) jusqu'à trois fois par semaine. La vitesse d'administration peut être de 250 mg de fer/minute au maximum. La préparation peut être administrée non diluée ou diluée dans maximum 20 ml d'une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% (m/V).
Perfusion intraveineuse goutte à goutte:
La dose de fer cumulée requise peut être administrée dans le cadre d'une seule perfusion de MonoFer jusqu'à une dose de 20 mg de fer/kg de poids corporel, ou en doses unitaires administrées à un intervalle d'une semaine au moins jusqu'à ce que la dose de fer cumulée soit atteinte.
Si la dose de fer cumulée dépasse 20 mg de fer/kg de poids corporel, la dose doit être fractionnée en deux perfusions séparées d'un intervalle d'au moins une semaine. Dans la mesure du possible, il est recommandé d'administrer 20 mg de fer/kg de poids corporel lors de la première administration. Selon l'évaluation clinique, les résultats des tests de suivi de laboratoire peuvent être attendus avant de procéder à la deuxième administration.
Les doses jusqu'à 1000 mg inclus doivent être perfusées en plus de 15 minutes.
Les doses supérieures à 1000 mg doivent être perfusées en 30 minutes ou plus.
MonoFer doit uniquement être dilué avec une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% (m/V). La concentration en fer résultant de la dilution ne doit pas être inférieure à 1 mg de fer/ml et la quantité de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% (m/V) ne doit pas dépasser 500 ml (le volume de la solution de fer(III) isomaltoside 1000 du flacon n'est pas pris en compte dans ce cas). Voir la rubrique «Remarques particulières».
Instructions spéciales pour la posologie
Patients souffrant d'insuffisance hépatique:
On ne dispose d'aucune expérience concernant l'administration de MonoFer chez les insuffisants hépatiques.
Enfants et adolescents:
Étant donné l'absence de données suffisantes sur la sécurité et l'efficacité, l'utilisation de MonoFer n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
Injection directe dans un dialyseur:
MonoFer peut être administré directement dans la branche veineuse du dialyseur au cours d'une séance d'hémodialyse, selon les mêmes modalités que celles prévues pour l'injection en bolus intraveineux.

Contre-indications

·Hypersensibilité au principe actif, à MonoFer ou à l'un des excipients selon la composition.
·Hypersensibilité grave connue à tout autre préparation ferrique administrée par voie parentérale.
·Autres formes d'anémie que l'anémie ferriprive (p.ex. anémie hémolytique).
·Surcharge martiale ou troubles d'assimilation du fer (p.ex. hémochromatose, hémosidérose).
·Affection hépatique décompensée.
·Premier trimestre de grossesse.

Mises en garde et précautions

Afin de minimiser les risques, le nombre d'injections de fer par voie intraveineuse doit être réduit au minimum.
L'administration de préparations ferriques par voie parentérale peut provoquer des réactions d'hypersensibilité, y compris des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes graves et potentiellement fatales. Des réactions d'hypersensibilité ont même été rapportées chez des patients ayant déjà reçu plusieurs administrations de fer par voie parentérale sans réaction d'hypersensibilité.
Ce risque est plus élevé chez les patients présentant des allergies connues, y compris des allergies médicamenteuses, de graves réactions d'hypersensibilité à d'autres préparations de fer par voie parentérale antérieures ainsi que chez les patients avec antécédents d'asthme grave, d'eczéma ou de toute autre allergie atopique.
Le risque de réactions d'hypersensibilité aux préparations ferriques administrées par voie parentérale est également accru chez les patients atteints de troubles immunitaires ou inflammatoires (p.ex. lupus érythémateux systémique, polyarthrite rhumatoïde).
MonoFer doit être administré uniquement lorsque du personnel formé pour évaluer et prendre en charge les réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes est immédiatement disponible. En plus, il faut avoir à disposition les moyens nécessaires à une réanimation cardiorespiratoire et à la prise en charge d'une réaction anaphylactique/anaphylactoïde aiguë incluant l'adrénaline injectable (1: 1000). Un traitement par antihistaminique et/ou glucocorticoïdes peut également s'avérer nécessaire. Le patient doit être surveillé afin de détecter l'apparition de tout effet indésirable pendant au moins 30 minutes après chaque administration de MonoFer. Si des réactions d'hypersensibilité ou d'intolérance sont observées durant l'administration, le traitement doit être immédiatement arrêté.
Les symptômes typiques d'une réaction d'hypersensibilité aiguë sont les suivants: chute de la pression artérielle, tachycardie (allant jusqu'au choc anaphylactique), symptômes respiratoires (obstruction bronchique, œdème du larynx et du pharynx, etc.), symptômes abdominaux (crampes abdominales, vomissements, etc.) ou symptômes cutanés (urticaire, érythème, prurit, etc.).
Chez les patients présentant une insuffisance hépatique (compensée ou décompensée), l'administration de fer par voie parentérale ne doit se faire qu'après évaluation du rapport bénéfice/risque. L'administration de fer par voie parentérale doit être évitée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (alanine aminotransférase et/ou aspartate aminotransférase >3 fois la limite supérieure de la norme) chez qui la surcharge martiale est un facteur déclenchant, notamment en cas de porphyrie cutanée tardive (PCT). L'administration de fer par voie parentérale doit être évitée en cas d'affection hépatique aiguë.
Une surveillance rigoureuse du bilan martial est recommandée pour éviter une surcharge en fer.
La prudence est recommandée lors de l'administration de fer par voie parentérale en cas d'infection aiguë ou chronique.
Il est recommandé de ne pas administrer MonoFer chez les patients qui présentent une bactériémie.
Une hypotension peut se produire en cas d'injection intraveineuse trop rapide.
Il convient de prendre toutes les précautions pour éviter une extravasation de MonoFer. L'extravasation de MonoFer au point d'injection peut provoquer une irritation de la peau et une coloration brune potentiellement persistante au point d'injection. En cas d'extravasation, l'administration de MonoFer doit être interrompue immédiatement.
Le fer administré par voie parentérale peut entraîner une hypophosphatémie. L'un des risques de l'hypophosphatémie est le développement d'une ostéomalacie qui a été rapportée à la suite d'une utilisation répétée de fer intraveineux. MonoFer peut entraîner une hypophosphatémie transitoire. MonoFer n'a pas été associé à l'ostéomalacie.

Interactions

Comme pour toutes les préparations de fer parentérales, l'absorption du fer par voie orale est réduite lorsqu'il est administré en même temps. Un traitement par fer oral ne doit être initié qu'au minimum 5 jours après l'injection de MonoFer.
Des rapports indiquent une coloration brune du sérum isolé à partir de sang prélevé quatre heures après l'administration en cas de doses élevées de fer (5 ml ou plus) par voie parentérale.
Les préparations parentérales de fer peuvent induire de fausses hyperbilirubinémies et de fausses hypocalcémies.

Grossesse/Allaitement

Grossesse
A ce jour, aucune étude adéquate et bien contrôlée n'a été menée sur MonoFer chez la femme enceinte. Une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque est nécessaire avant toute utilisation pendant la grossesse; en effet, des réactions d'hypersensibilité peuvent constituer un danger particulier pour la mère et l'enfant (voir «Mises en garde et précautions»).
MonoFer est contre-indiqué pendant le premier trimestre de la grossesse (voir «Contre-indications») et ne doit être utilisé qu'en cas d'indication stricte au cours du deuxième et troisième trimestre. Le calcul de la quantité de fer nécessaire doit être effectué à partir du poids corporel de la femme avant le début de la grossesse, afin d'éviter un éventuel surdosage. Il faut particulièrement prêter attention aux signes de réaction d'hypersensibilité lors d'une administration pendant la grossesse.
Dans de nombreux cas, une anémie ferriprive survenant au cours du premier trimestre de la grossesse peut être traitée par une préparation de fer orale.
Allaitement
Une étude clinique a montré que l'excrétion de MonoFer dans le lait maternel est très faible. Il est donc improbable que MonoFer à doses thérapeutiques puisse constituer un risque pour le nourrisson.
Fertilité
Aucune donnée n'est actuellement disponible sur les effets de MonoFer sur la fertilité humaine. Le traitement par MonoFer n'a pas affecté la fertilité dans les études menées chez l'animal.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. MonoFer n'a probablement aucun effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines.

Effets indésirables

L'administration parentérale de préparations de fer peut provoquer de graves réactions d'hypersensibilité aiguë. Elles se produisent habituellement dans les premières minutes de l'administration et sont généralement caractérisées par l'apparition soudaine de difficultés respiratoires et/ou de collapsus cardiovasculaire; des décès ont été rapportés. D'autres manifestations moins sévères d'hypersensibilité immédiate comme l'urticaire et le prurit peuvent également apparaître. L'administration parentérale de préparations ferriques pendant la grossesse peut être associée à une bradycardie fœtale.
Les réactions de Fishbane caractérisées par des bouffées vasomotrices faciales typiques, des douleurs thoraciques et/ou dorsales aiguës accompagnées d'une sensation d'oppression et dans certains cas, d'une dyspnée, peuvent parfois survenir en relation avec l'administration de fer par voie intraveineuse. Elles peuvent ressembler aux premiers symptômes d'une réaction anaphylactique/anaphylactoïde. Si ces réactions se manifestent, il est impératif d'interrompre la perfusion et demesurer les signes vitaux du patient. Ces symptômes disparaissent peu de temps après l'interruption de l'administration de fer. En règle générale, ils ne réapparaissent pas si l'administration reprend à un taux de perfusion moins important.
Les effets indésirables suivants ont été observés lors d'études cliniques, ainsi que dans le cadre de l'expérience post-commercialisation de MonoFer. Les classes de fréquences suivent la convention suivante: fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000).
Les effets indésirables du médicament les plus fréquemment rapportés sont des nausées et des réactions au site d'injection.
Le principal effet indésirable sévère lié à l'administration de MonoFer est une réaction occasionnelle d'hypersensibilité (voir rubrique «Affections du système immunitaire»).
Affections du système immunitaire
Occasionnel: réaction d'hypersensibilité, y compris les réactions graves.
Rare: réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Occasionnel: hypophosphatémie.
Affections du système nerveux
Occasionnel: maux de tête, paresthésie, dysgueusie, somnolence, fatigue.
Rare: dysphonie, convulsions, tremblements, modification des états mentaux, vision floue, perte de conscience.
Affections cardiaques
Rare : arythmie, tachycardie, palpitations.
Affections vasculaires
Occasionnel: hypotension, hypertension.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnel: douleur thoracique, dyspnée, bronchospasme.
Affections gastro-intestinales
Fréquent: nausées.
Occasionnel: douleurs abdominales, vomissement, dyspepsie, constipation, diarrhée.
Affections hépatobiliaires
Occasionnel: élévation des enzymes hépatiques.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquent: éruption
Occasionnel: prurit, urticaire, érythème, sudation, dermatite.
Rare: angioedème
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Occasionnel: douleurs dorsales, myalgie, arthralgie, crampes musculaires.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Occasionnel: pyrexie, sensation de froid/frissons, infection, phlébite locale, gonflement, douleur, desquamation de la peau. Réactions au site d'injection (comprend les symptômes suivants: érythème, gonflement, sensation de brûlure, douleur, hématome, décoloration, extravasation, irritation, réaction).
Rare: malaise, symptômes de type grippal.
Description de certains effets indésirables
Des réactions retardées peuvent également apparaître avec les préparations parentérales de fer et elles peuvent être graves. Elles sont caractérisées par des arthralgies, des myalgies et de la fièvre dans certains cas. Le délai d'apparition varie de quelques heures à quatre jours après l'administration. Les symptômes persistent habituellement de deux à quatre jours et régressent spontanément ou après la prise de simples analgésiques.

Surdosage

Le fer(III) isomaltoside 1000, principe actif de MonoFer, est faiblement toxique. La préparation est bien tolérée et le risque de surdosage accidentel est minime.
Le surdosage peut conduire à l'accumulation de fer dans les sites de réserve et aboutir finalement à une hémosidérose. L'accumulation de fer peut être prouvée par le suivi de paramètres du fer tels que la ferritine sérique. Des mesures de soutien comme l'utilisation d'agents chélateurs peuvent être initiées.

Propriétés/Effets

Code ATC: B03AC
Classe pharmaceutique: préparation de fer à usage parentéral.
Mécanisme d'action/pharmacodynamique
Dans la formulation de MonoFer, le fer est lié dans un complexe qui permet une libération contrôlée et lente du fer biodisponible vers les protéines de liaison au fer. Le risque d'apparition de fer labile est faible.
La solution injectable de MonoFer est une solution colloïdale dans laquelle le fer est fortement lié dans des particules sphéroïdales de fer-hydrates de carbone.
Chaque particule est constituée d'une matrice d'atomes de fer(III) et de pentamères d'isomaltoside. La chélation du fer(III) avec les hydrates de carbone confère aux particules une structure analogue à la ferritine qui doit protéger des effets toxiques du fer(III) inorganique non lié.
Le fer est disponible sous forme hydrosoluble non-ionique dans une solution aqueuse dont le pH est compris entre 5,0 et 7,0.
L'efficacité de la réponse thérapeutique peut être observée en peu de jours après l'administration de MonoFer sous forme d'une augmentation du nombre des réticulocytes. En raison de la libération lente du fer biodisponible, la concentration sérique de ferritine atteint sa concentration maximum quelques jours après l'administration d'une dose intraveineuse de MonoFer et revient lentement à la valeur initiale après quelques semaines.
Efficacité clinique
L'efficacité de MonoFer a été étudiée dans plusieurs domaines thérapeutiques nécessitant une administration de fer par voie intraveineuse pour traiter les états de carence martiale. Les études les plus importantes sont décrites plus en détail ci-dessous.
Anémie ferriprive sans insuffisance rénale chronique concomitante
L'étude P-MonoFer-IDA-01 était une étude comparative ouverte, randomisée, multicentrique, de non-infériorité portant sur 511 patients atteints d'anémie ferriprive et traités dans le cadre d'une randomisation 2: 1 par MonoFer ou du fer-saccharose. 90% des patients recrutés étaient de sexe féminin. La posologie de MonoFer était conforme au tableau 2 (voir «Posologie/Mode d'emploi») et la posologie du fer-saccharose avait été calculée selon Ganzoni et administrée sous forme de perfusions de 200 mg. Le critère d'efficacité primaire était la proportion de patients présentant une augmentation de l'Hb ≥2 g/dl par rapport à la valeur initiale entre les semaines 1 et 5. Une plus grande proportion de patients traités par MonoFer a atteint le critère d'efficacité primaire par rapport aux patients ayant reçu du fer-saccharose. Le rapport était de 68,5% à 51,6% (FAS, p <0,0001).
Néphrologie
Insuffisance rénale chronique ne nécessitant pas de recours à la dialyse
L'étude P-MonoFer-CKD-02 était une étude comparative ouverte, randomisée, multicentrique, de non-infériorité portant sur 351 patients insuffisants rénaux non dialysés présentant une carence martiale et traités par MonoFer ou du sulfate de fer par voie orale (100 mg de fer élémentaire deux fois par jour [posologie quotidienne de 200 mg] pendant 8 semaines) dans le cadre d'une randomisation 2: 1. Les patients du groupe MonoFer ont été randomisés pour recevoir 1000 mg en dose unique ou en bolus de 500 mg. Le traitement par MonoFer n'était pas inférieur au fer oral à la semaine 4 (p <0,001) et montrait par ailleurs une augmentation plus importante de l'hémoglobine que le fer oral à partir de la semaine 3 jusqu'à la fin de l'étude à la semaine 8 (p = 0,009 à la semaine 3).
Insuffisance rénale chronique dépendante de l'hémodialyse
L'étude P-MonoFer-CKD-03 était une étude comparative ouverte, randomisée, multicentrique, de non-infériorité portant sur 351 patients hémodialysés et traités par MonoFer ou du fer-saccharose dans le cadre d'une randomisation 2: 1. Les patients ont été randomisés pour recevoir soit une injection unique de 500 mg de MonoFer, soit 500 mg de MonoFer en doses fractionnées ou 500 mg de fer-saccharose en doses fractionnées. Les deux traitements ont montré une efficacité similaire; plus de 82% des patients avaient une valeur d'Hb située dans la plage cible (non-infériorité, p = 0,01).
Oncologie
Anémie tumorale
L'étude P-MonoFer-CIA-01 était une étude comparative ouverte, randomisée, multicentrique, de non-infériorité portant sur 350 patients cancéreux anémiques traités soit par MonoFer, soit par une préparation orale de sulfate de fer (100 mg de fer élémentaire par voie orale deux fois par jour [200 mg par jour] pendant 12 semaines) dans le cadre d'une randomisation 2: 1. Les patients du groupe MonoFer ont été randomisés pour recevoir soit une perfusion allant jusqu'à 1000 mg en doses uniques sur 15 minutes, soit des injections en bolus de 500 mg sur 2 minutes. Le critère d'efficacité primaire était la variation de l'hémoglobine de la valeur initiale à la semaine 4. MonoFer n'était pas inférieur au fer administré par voie orale à la semaine 4 (p <0,001) et une augmentation plus rapide de l'hémoglobine a été observée lors de la perfusion de MonoFer.
Gastroentérologie
Maladie inflammatoire intestinale chronique
L'étude P-MonoFer-IBD-01 était une étude comparative ouverte, randomisée, multicentrique, de non-infériorité portant sur 338 patients atteints d'une maladie intestinale inflammatoire chronique, randomisés 2: 1 pour recevoir soit MonoFer, soit une préparation orale de sulfate de fer (deux fois par jour 100 mg de fer élémentaire par voie orale [200 mg par jour] pendant 8 semaines). Les patients du groupe MonoFer ont été randomisés pour recevoir soit une perfusion allant jusqu'à 1000 mg en doses uniques sur 15 minutes, soit des injections en bolus de 500 mg sur 2 minutes. Une formule de Ganzoni modifiée fut utilisée pour calculer les besoins en fer par voie intraveineuse avec une Hb cible de 13 g/dl seulement. Le résultat de ce calcul était une dose de fer cumulative moyenne en intraveineux de 884 mg de fer élémentaire contre 11'200 mg de fer oral. Le critère d'efficacité primaire était une modification des concentrations en hémoglobine de la valeur initiale à la semaine 8. Les patients présentaient une activité de la maladie faible à modérée. Une non-infériorité de la modification de la valeur de l'Hb jusqu'à la semaine 8 n'a pas pu être prouvée. Le rapport dose-réponse observé dans le groupe MonoFer suggère que les besoins réels en fer intraveineux ont été sous-estimés par la formule de Ganzoni modifiée. Le taux de réponse de l'Hb était de 93% chez les patients recevant >1000 mg de MonoFer.
Santé féminine
Post partum
L'étude P-MonoFer-PP-01 était une étude comparative ouverte, randomisée, monocentrique, de non infériorité menée 48 heures après l'accouchement chez 200 femmes saines présentant une hémorragie du postpartum de plus de 700 ml. Les femmes ont reçu soit une dose unique de 1200 mg de MonoFer, soit le traitement médical standard dans le cadre d'une randomisation 1: 1. Le critère d'efficacité primaire était le changement global de la fatigue physique dans les 12 semaines suivant l'accouchement. La différence dans la variation totale du score de fatigue physique était de -0,97 (p = 0,006) dans les 12 semaines suivant l'accouchement en faveur de MonoFer.
Hémorragie utérine sévère
L'étude P-MonoFer-IDA-01 était une étude comparative ouverte et multicentrique portant sur 511 patients atteints d'anémie ferriprive, dont 248 étaient des patientes gynécologiques (>85% atteintes d'anémie par carence martiale à cause d'hémorragies utérines). Les patients ont été randomisés 2: 1 pour recevoir soit MonoFer, soit du fer-saccharose et ils ont été suivis pendant 5 semaines. La dose cumulative de MonoFer allait jusqu'à 2000 mg et a été administrée soit par perfusion de 1000 mg, soit par injection de 500 mg en fonction du poids corporel et de la valeur de l'Hb. La dose cumulée de fer-saccharose a été calculée selon Ganzoni et administrée par perfusions répétées de 200 mg.
Le critère d'efficacité primaire était la proportion de patients présentant une augmentation du taux d'Hb ≥2 g/dl par rapport à la valeur initiale à un moment quelconque entre les semaines 1 et 5 (répondeurs). Dans la sous-population gynécologique, MonoFer était supérieur au fer-saccharose; le traitement par MonoFer a entraîné une proportion plus élevée de répondeurs (70,9% contre 57,0%, p = 0,033) et le temps nécessaire pour augmenter l'Hb ≥2 g/dl était plus court. MonoFer a entraîné des améliorations plus rapides et/ou plus importantes pour tous les paramètres d'efficacité biochimique. Les deux traitements ont été bien tolérés.

Pharmacocinétique

Distribution
Dans la formulation de MonoFer, le fer est étroitement lié dans un complexe permettant une libération contrôlée et lente du fer biodisponible vers les protéines de liaison au fer. Le risque d'apparition de fer labile toxique est faible. Après administration intraveineuse, le fer(III) isomaltoside 1000 est rapidement capté par les cellules du système réticulo-endothélial (RES), en particulier dans le foie et la rate, à partir desquels le fer est lentement libéré.
Métabolisme
Le complexe de fer circulant est capté par les cellules du système réticulo-endothélial à partir du plasma et est scindé en ses deux composants le fer et l'isomaltoside 1000. Le fer est immédiatement lié aux protéines disponibles pour former de la ferritine ou de l'hémosidérine, les formes physiologiques de stockage du fer, ou dans une moindre mesure, à la transferrine, la molécule de transport du fer. Cet apport de fer, soumis à une régulation physiologique, entraîne une hausse de l'hémoglobine et reconstitue les réserves de fer épuisées.
Élimination
Le fer ne peut pas être facilement éliminé par l'organisme et son accumulation peut être toxique. Après administration d'une dose unique de MonoFer avec 100 à 1000 mg de fer dans le cadre d'études de pharmacocinétique, le fer injecté ou perfusé a été éliminé du plasma avec une demi-vie de 1 à 4 jours. L'élimination rénale du fer était négligeable. En raison de la taille du complexe, MonoFer ne subit pas d'élimination rénale. Seules de petites quantités de fer sont éliminées dans l'urine et les fèces.
L'isomaltoside 1000 est métabolisé ou excrété.
Cinétique pour certains groupes de patients
Aucune étude portant sur l'administration de MonoFer chez les enfants n'a été menée.
Aucune étude portant sur l'administration de MonoFer chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère n'a été menée.

Données précliniques

Les données précliniques comprenant les études conventionnelles de sécurité pharmacologique, de toxicité en doses répétées, de génotoxicité ou de fertilité n'ont pas mis en évidence de risque particulier pour l'homme.
Mutagénicité et cancérogénicité
Des études in vitro sur les mutations génétiques chez les bactéries et les aberrations chromosomiques dans les lymphocytes du sang périphérique humain ainsi qu'un test in vivo du micronoyau chez la souris n'ont rapporté aucun signe de potentiel mutagène/génotoxique. Aucune étude animale à long terme destinée à évaluer le potentiel carcinogène n'a été menée.
Toxicité sur la reproduction
L'influence du fer(III) isomaltoside 1000 sur la fertilité a été étudiée chez les rats. Les mâles ont reçu une dose allant jusqu'à 19 mg de fer/kg par jour pendant 28 jours avant l'accouplement et les femelles jusqu'à 32 mg de fer/kg par jour pendant 14 jours avant l'accouplement. Aucun effet n'a été observé sur la fertilité mâle ou femelle, la disposition à l'accouplement ou d'autres paramètres généraux concernant la reproduction.

Remarques particulières

Une coloration brune du sérum isolé à partir de sang prélevé quatre heures après l'administration a été décrite pour des doses de fer parentérales supérieures à 500 mg (5 ml ou plus).
Incompatibilités
MonoFer ne peut être mélangé qu'à une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% (m/V). Ne pas utiliser d'autres solutions de dilution intraveineuses. En outre, aucun autre médicament ne peut être ajouté.
Influence sur les méthodes de diagnostic
Les préparations de fer parentérales peuvent induire de fausses hyperbilirubinémies et de fausses hypocalcémies.
Conservation
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Durée de conservation après la première ouverture du récipient (non dilué):
D'un point de vue microbiologique, il est indispensable d'administrer la préparation immédiatement, sauf si la méthode d'ouverture exclut toute contamination microbienne.
Si le produit n'est pas administré immédiatement, l'utilisateur est entièrement responsable de la durée et des conditions de conservation préalables à l'administration.
Durée de conservation après dilution dans une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% (m/V):
La stabilité physico-chimique de la solution diluée a été démontrée pendant 48 heures à 30 °C dans des dilutions à 1: 250 dans une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% (m/V). D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après la dilution.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver hors de portée des enfants.
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine.
Ne pas congeler.
Remarques concernant la manipulation
La solution est brun foncé et opaque. Les flacons doivent être inspectés visuellement afin de détecter les sédiments et les dommages avant utilisation. Utiliser uniquement les récipients contenant une solution homogène et sans sédiments.
MonoFer est exclusivement destiné à un usage unique. La solution non utilisée doit être éliminée conformément à la règlementation locale.
MonoFer ne peut être mélangé qu'à une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9% (m/V). Ne pas utiliser d'autres solutions de dilution intraveineuses. En outre, aucun autre médicament ne peut être ajouté. Pour la dilution, voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi».
La solution préparée (après dilution) doit être contrôlée visuellement avant utilisation. Utiliser uniquement des solutions claires sans sédiment.

Numéro d’autorisation

67001 (Swissmedic)

Présentation

Flacons en verre de type I avec bouchon en caoutchouc chlorobutyle et capsule en aluminium.
Tailles d'emballage: 5 x 1 ml (B), 1 x 5 ml (B), 5 x 5 ml (B), 1 x 10 ml (B), 2 x 10 ml (B).

Titulaire de l’autorisation

Pierre Fabre Pharma SA, Allschwil

Mise à jour de l’information

Août 2019

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