Pharmacocinétique

Absorption
Le Tmax médian était de 1,9 heure à la dose recommandée approuvée. La biodisponibilité absolue moyenne du comprimé à libération immédiate de rucaparib était de 36 %, avec un intervalle de 30 % à 45 %.
Après un repas riche en matières grasses, la Cmax a augmenté de 20 %, l’ASC0-24h s’est accrue de 38 % et le Tmax a été retardé de 2,5 heures, comparativement à une administration chez des patientes à jeun (voir la rubrique "Posologie/Mode d’emploi " ).
Distribution
Le rucaparib avait un volume de distribution à l’état d’équilibre de 113 l à 262 l après une dose intraveineuse unique de 12 mg à 40 mg de rucaparib.
In vitro, la liaison du rucaparib aux protéines était de 70 % dans le plasma humain aux concentrations thérapeutiques. Le rucaparib est préférentiellement distribué aux globules rouges avec un rapport de concentration sang/plasma de 1,83.
Métabolisme
In vitro, le rucaparib a un faible taux de renouvellement métabolique et est essentiellement métabolisé par le CYP2D6 et dans une moindre mesure, par le CYP1A2 et le CYP3A4.
Après administration d’une dose orale unique de [14C]-rucaparib à des patientes atteintes de tumeurs solides, le rucaparib inchangé représentait 64,0 % de la radioactivité dans le plasma. L’oxydation, la N-déméthylation, la N-méthylation, la glucuronidation et la N-formylation étaient les voies métaboliques principales pour le rucaparib. Le métabolite le plus abondant était le M324, un produit de désamination oxydative du rucaparib, représentant 18,6 % de la radioactivité dans le plasma.
In vitro, le M324 était au moins 30 fois moins efficace que le rucaparib contre PARP-1, PARP-2 et PARP-3. Les autres métabolites mineurs représentaient 13,8 % de la radioactivité dans le plasma. Le rucaparib représentait 44,9 % et 94,9 % de la radioactivité retrouvée dans les urines et les fèces, respectivement, tandis que le M324 représentait 50,0 % et 5,1 % de la radioactivité retrouvée dans les urines et les fèces, respectivement.
Élimination
La clairance allait de 13,9 à 18,4 l/heure, après une dose intraveineuse unique de rucaparib de 12 mg à 40 mg. Après administration d’une dose orale unique de [14C]-rucaparib 600 mg aux patientes, le taux moyen global de radioactivité récupéré était de 89,3 %, avec un taux moyen de récupération de 71,9 % dans les fèces et de 17,4 % dans les urines dans les 288 heures après l’administration. Nonante pour cent de la radioactivité constatée dans les fèces a été récupérée dans les 168 heures après l’administration. La demi-vie (t1/2) moyenne du rucaparib était de 25,9 heures.
Linéarité/non-linéarité
Le profil pharmacocinétique du rucaparib a été caractérisé chez des patientes atteintes d’un cancer. Le rucaparib a présenté une pharmacocinétique linéaire sur un intervalle posologique allant de 240 à 840 mg deux fois par jour, avec un effet indépendant du temps et proportionnel à la dose. L’état d’équilibre du rucaparib a été atteint après une semaine d’administration avec une Cmax moyenne de 1940 ng/ml (coefficient de variation [CV]) de 54 % et ASC0-12h de 16 900 h⋅ng/ml (54 % CV) à la dose recommandée approuvée. L’accumulation était de l’ordre de 3,5 à 6,2 fois.
Cinétique pour certains groupes de patients
La pharmacocinétique du rucaparib a été évaluée chez des patientes âgées de 21 à 86 ans (58 % âgées de < 65 ans, 31 % âgées de 65-74 ans, et 11 % âgées de > 75 ans) dans l’intervalle pondéral de 41 kg à 171 kg (73 % ayant un poids corporel > 60 kg), la majorité étant caucasiennes (82 %). Sur la base d’analyses pharmacocinétiques de population, l’âge, la race, et le poids corporel n’avaient pas d’effet significatif sur l’exposition au rucaparib.
Troubles de la fonction hépatique
Sur la base d’analyses pharmacocinétiques de population, aucune différence pharmacocinétique apparente n’a été constatée chez 34 patientes présentant une légère insuffisance hépatique (bilirubine totale inférieure ou égale à la LSN et taux d’ASAT supérieur à la LSN, ou bilirubine totale entre 1,0 et 1,5 fois la LSN et tout taux d’ASAT) qui avaient reçu Rubraca 600 mg deux fois par jour, comparé à des patientes dont la fonction hépatique était normale (N = 337). Lors d’une étude évaluant la pharmacocinétique du rucaparib chez des patientes présentant un trouble de la fonction hépatique, les patientes atteintes d’insuffisance hépatique modérée (N=8, critères du National Cancer Institute – Organ Dysfunction Working Group ; taux de bilirubine totale > 1,5 - ≤ 3 fois la LSN) avaient une ASC du rucaparib 45 % plus élevée après administration d’une dose unique de 600 mg comparé aux patientes dont la fonction hépatique était normale (N=8). La Cmax et le Tmax étaient comparables entre les groupes. Les caractéristiques pharmacocinétiques du rucaparib chez des patientes présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine totale supérieure à 3 fois la LSN) ne sont pas connues.
Troubles de la fonction rénale
Chez des patientes qui recevaient Rubraca 600 mg deux fois par jour, celles présentant un trouble léger de la fonction rénale (N = 148 ; CLcr initiale entre 60 et 89 ml/min, estimée à l’aide de la méthode de Cockcroft-Gault) et celles présentant une insuffisance rénale modérée (N = 72 ; CLcr entre 30 et 59 ml/min) ont présenté une ASC à l’état d’équilibre environ 15 % et 32 % plus élevée, respectivement, par rapport aux patientes ayant une fonction rénale normale (N = 143 ; CLcr supérieure ou égale à 90 ml/min). Les caractéristiques pharmacocinétiques du rucaparib chez les patientes dont la CLcr est inférieure à 30 ml/min ou les patientes dialysées sont inconnues.
Polymorphisme des enzymes à CYP
Sur la base d’analyses pharmacocinétiques de population, les concentrations à l’état d’équilibre après administration de rucaparib 600 mg deux fois par jour n’étaient pas significativement différentes entre les sous-groupes de génotypes CYP2D6 ou CYP1A2.