Propriétés/Effets

Code ATC
L01XX69 - Autres agents antinéoplasiques
Mécanisme d’action
La lurbinectédine (ZEPZELCA) est un agent alkylant qui se lie aux résidus guaninaux dans la rainure mineure de l’ADN. Le développement d’un adduit entraîne la flexion de l’hélice d’ADN vers la rainure principale et peut inhiber la liaison/l’activité des facteurs de transcription.
Ce processus interrompt le cycle cellulaire et entraîne l’apoptose cellulaire. La lurbinectédine a inhibé l’infiltration des macrophages dans les tumeurs humaines implantées chez la souris.
Pharmacodynamique
Électrophysiologie cardiaque
Le potentiel d’allongement de l’intervalle QTc avec la lurbinectédine a été évalué chez 39 patients atteints d’un cancer avancé. Aucun effet important (> 10 ms) sur l’intervalle QTc n’a été détecté avec la lurbinectédine administrée à raison de 3,2 mg/m2 tous les 21 jours.
Efficacité clinique
Cancer du poumon à petites cellules métastatique (ZEPZELCA en monothérapie)
Dans une étude de phase 2, multicentrique, en ouvert, à bras unique, 105 patients atteints de CPPC sans atteinte du SNC ont été traités avec 3,2 mg/m2 de ZEPZELCA, administré par perfusion IV de 60 minutes tous les 21 jours. Sur les 105 patients traités, 60% étaient des hommes, 75% étaient blancs, 92% présentaient un IP ECOG de 0 ou 1, et l’âge médian était de 60 ans (tranche d’âge: 40-83 ans; 35% étaient âgés de ≥ 65 ans). Deux des 105 patients traités (2%) avaient déjà subi une intervention chirurgicale (résection curative chez un patient). Une radiothérapie antérieure avait été administrée à 76 patients (72%). Les patients avaient reçu une ligne de chimiothérapie antérieure pour une maladie avancée.
Traitement poursuivi jusqu’à progression de la maladie, toxicité inacceptable, retard de traitement > 21 jours par rapport à la date d’échéance du traitement (sauf en cas de bénéfice clinique évident, sur approbation du promoteur), nécessité de > 2 réductions posologiques, maladie intercurrente d’ampleur suffisante pour empêcher la poursuite en toute sécurité de l’étude, déviation majeure au protocole pouvant affecter le rapport bénéfice/risque pour le patient, décision du médecin-investigateur, non-respect des exigences de l’étude ou refus du patient.
Le critère d’évaluation principal était le taux de réponse globale (TRG) évalué par le médecin-investigateur selon les critères RECIST v1.1 et vérifié par un comité d’examen indépendant. Un autre critère d’évaluation de l’efficacité était la durée de la réponse. Les résultats d’efficacité sont présentés dans le Tableau 8.
Tableau 8: Efficacité de ZEPZELCA selon l’évaluation du médecin-investigateur (IA) et un comité d’examen indépendant (Independent Review Committee, CEI) chez les patients atteints d’un cancer du poumon à petites cellules

IC: intervalle de confiance, RC: réponse complète, RP: réponse partielle, IA: Évaluation de l’investigateur (Investigator Assessment), IRC: Comité d’examen indépendant (Independent Review Committee), SG: survie globale, SSP: survie sans progression
Cancer du poumon à petites cellules de stade avancé (ZEPZELCA avec atézolizumab)
L’efficacité du traitement d’entretien par ZEPZELCA et atézolizumab a été évaluée dans l’étude IMforte, une étude randomisée, multicentrique, en ouvert menée auprès de 483 patients atteints de CPPC-SA en première ligne. Les participants étaient éligibles si leur maladie n’avait pas progressé à l’issue de 4 cycles d’un traitement d’induction avec l’atézolizumab, le carboplatine et l’étoposide et si leur indice de performance ECOG était de 0 ou 1. Ces patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 et ont reçu soit le traitement d’entretien par ZEPZELCA et atézolizumab soit atézolizumab seul. Sauf contre-indication, la prophylaxie primaire par G-CSF, prévue par le protocole d’étude pour les patients attribués au bras lurbinectédine + atézolizumab, a été administrée à un total de 84% des patients.
Les patients qui présentaient un indice de performance ECOG > 1, des métastases du SNC (dans les antécédents ou actuelles), des antécédents de maladie auto-immune ou qui avaient reçu des immunosuppresseurs systémiques au cours de la semaine précédant le début de l’étude, les patients atteints de maladies leptoméningées, présentant une fonction hématologique et une fonction des organes cibles insuffisante, pour lesquels une irradiation thoracique de consolidation était prévue, ayant un épanchement pleural ou péricardique/une ascite non maîtrisé(e), présentant des lésions, pour lesquels une radiothérapie palliative était nécessaire, ainsi que les patients présentant des toxicités cliniquement significatives de grade > 1 à l’issue du traitement d’induction, étaient exclus de l’étude. La randomisation a été stratifiée en fonction de l’indice de performance ECOG (0 ou 1), du taux de LDH (≤ LSN ou > LSN), de la présence de métastases hépatiques (oui ou non) et de l’utilisation antérieure d’irradiation crânienne prophylactique (oui ou non).
Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 dans l’un des bras suivants:
·ZEPZELCA 3,2 mg/m2 par voie IV avec atézolizumab 1200 mg par voie IV une fois toutes les 3 semaines jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.
·atézolizumab 1200 mg par voie IV une fois toutes les 3 semaines jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.
Les critères d’évaluation primaires d’efficacité étaient la SG et la SSP évaluée par un comité d’examen indépendant selon les critères RECIST v1.1 dans la population randomisée.
Au total, 483 patients ont été randomisés, dont 242 dans le bras ZEPZELCA + atézolizumab et 241 dans le bras atézolizumab. L’âge médian était de 66 ans (plage: 35 à 85 ans). La majorité des patients étaient blancs (81,6%), 12,8% étaient asiatiques, 6,6% d’origine hispanique et moins de 1% étaient noirs. La majorité des patients étaient de sexe masculin (62,5%) et 97,5% étaient des fumeurs ou des anciens fumeurs. L’indice de performance ECOG avant instauration du traitement était de 0 (dans 42,9% des cas) et de 1 (dans 57,1% des cas).
Au moment de l’analyse primaire, la durée médiane de suivi était de 15 mois. Comparé à l’atézolizumab seul, une amélioration statistiquement significative de la SG (HR stratifié: 0,73 [IC à 95%: 0,57 - 0,95]; p = 0,0174, SG médiane: 13,2 mois contre 10,6 mois) et de la SSP évaluée par le comité d’examen indépendant (HR stratifié: 0,54 [IC à 95%: 0,43 – 0,67]; p <0,0001, SSP médiane: 5,4 mois contre 2,1 mois) a été mise en évidence pour le traitement par ZEPZELCA en association avec l’atézolizumab. Les résultats d’efficacité au moment de l’analyse primaire sont présentés dans le tableau 9.
Tableau 9: Résultats d’efficacité de l’étude IMforte (analyse primaire)

Dans l’analyse descriptive de la SG, environ 6,5 mois après l’analyse primaire, le hazard ratio était de 0,81 (IC à 95-%:0,65 - 1,01) [décès 159 (65,7%) dans le bras lurbinectédine + atézolizumab et 169 (70,1%) dans le bras atézolizumab]. Les résultats de l’analyse exploratoire du sous-groupe de SG étaient globalement cohérents avec ceux de la population de l’étude (N = 483).
Le hazard ratio de la SG (IC à 95%) dans le sous-groupe de patients ayant un IP ECOG de 0 au moment de l’inclusion dans la phase de traitement d’induction de l’étude et au moment de la randomisation dans la phase de traitement d’entretien était respectivement de 1,21 (0,84 - 1,74) et de 0,99 (0,70 - 1,40), et était de 1,03 (0,73 - 1,46) chez les patients < 65 ans [taille des sous-groupes 40 - 43% de la population de l’étude].
Au moment de l’analyse primaire, un plus grand nombre de patients appartenant au bras lurbinectédine + atézolizumab de l’étude IMforte présentaient une première progression cérébrale (16,1%) par rapport au bras atézolizumab (7,9%). Chez les patients présentant une première progression cérébrale, il n’y avait aucun signe d’une progression plus rapide de la maladie dans le bras lurbinectédine + atézolizumab. Une irradiation cérébrale ultérieure a été enregistrée dans 24% des cas dans le bras lurbinectédine + atézolizumab et dans 14,5% des cas dans le bras atézolizumab ; une intervention chirurgicale ultérieure du cerveau a été enregistrée chez 2,1% des patients, resp. 0% des patients.
En raison du nombre limité de patients et du caractère exploratoire de cette analyse, aucune conclusion définitive ne peut cependant être tirée de ces données.