Interactions

Inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A
Dans une étude de phase I portant sur la lurbinectédine, les patients ayant reçu de l’aprépitant, un inhibiteur faible à modéré du CYP3A utilisé comme antiémétique, ont présenté une réduction de 33% de la clairance plasmatique de la lurbinectédine par rapport aux patients n’ayant pas reçu d’aprépitant.
Dans le modèle de pharmacocinétique (PK) de population mis à jour de la lurbinectédine avec des données provenant de 1’174 patients, l’administration concomitante d’inhibiteurs du CYP3A a été observée chez 29% des patients et a entraîné une diminution modérée de la clairance plasmatique de la lurbinectédine de 15% et 33% pour les inhibiteurs modérés et puissants, respectivement.
Par conséquent, éviter l’administration concomitante d’inhibiteurs modérés du CYP3A (par ex. aprépitant, ciprofloxacine, érythromycine, cyclosporine, fluconazole, jus de pamplemousse, diltiazem, vérapamil) et de ZEPZELCA. Si l’administration concomitante avec des inhibiteurs modérés du CYP3A ne peut pas être évitée, la numération des neutrophiles et des plaquettes doit être étroitement surveillée.
Chez les patients recevant ZEPZELCA en association avec un inhibiteur puissant du CYP3A4 (par ex. kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, clarithromycine, lopinavir, ritonavir, atazanavir), la dose recommandée est de 1,2 mg/m2 de surface corporelle administrée en perfusion intraveineuse de 1 heure tous les 21 jours. Dans une étude sur les interactions médicamenteuses (n = 8) avec l’itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, l’exposition systémique à la lurbinectédine totale a été augmentée d’environ 2,7 fois (ASC0-∞) et la clairance plasmatique totale a été réduite de 63%, lorsque la lurbinectédine a été administrée en concomitance avec l’itraconazole (dose quotidienne totale de 200 mg, pendant 12 jours, 4 jours avant et jusqu’à 8 jours après l’administration de la lurbinectédine).
Inducteurs puissants ou modérés du CYP3A
L’utilisation concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A4 devrait réduire l’exposition systémique à la lurbinectédine, réduisant ainsi son activité antitumorale. Par conséquent, éviter l’administration concomitante d’inducteurs puissants du CYP3A (par ex. carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, millepertuis [Hypericum perforatum] en concomitance avec ZEPZELCA). Envisager des agents alternatifs avec moins d’induction du CYP3A.
Dans une étude d’interaction médicamenteuse (n = 8) avec le bosentan, un inducteur modéré du CYP3A4, l’exposition systémique à la lurbinectédine totale a diminué d’environ 20% (ASC0-∞) et la clairance plasmatique totale a augmenté de 25%, lorsque la lurbinectédine a été administrée en concomitance avec le bosentan (125 mg deux fois par jour pendant 5 jours). L’ampleur de ces changements exclut un effet cliniquement pertinent de l’administration concomitante d’inducteurs modérés du CYP3A4 (par ex. bosentan, cénobamate, dabrafénib, éfavirenz, étravirine, lorlatinib, phénobarbital, primidone, sotorasib) sur l’exposition à la lurbinectédine et aucun ajustement n’a été nécessaire.
Effet de ZEPZELCA sur les enzymes CYP
In vitro, la lurbinectédine a un potentiel d’inhibition ou d’induction limité sur les principales enzymes CYP (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4). Par conséquent, le potentiel de ZEPZELCA à affecter les substrats du CYP3A4 est limité.