Propriétés/Effets

Code ATC
C10BA06
Mécanisme d'action
Le cholestérol plasmatique est dérivé de l'absorption intestinale et de la synthèse endogène. Zénon contient de la rosuvastatine et de l'ézétimibe, deux composés hypolipidémiants dont les mécanismes d'action sont complémentaires. Zénon réduit les taux élevés de cholestérol total (CT), de LDL-C, d'apolipoprotéine B (Apo B), de triglycérides (TG) et de non-HDL-C (cholestérol non à lipoprotéines de haute densité), et augmente le taux de HDL-C (cholestérol à lipoprotéines de haute densité) grâce à la double inhibition de de la synthèse et de l'absorption du cholestérol.
Ezétimibe
L'ézétimibe inhibe l'absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols apparentés. L'ézétimibe est actif par voie orale et possède un mécanisme d'action qui diffère de celui des autres classes de composés hypocholestérolémiants (par ex. statines, chélateurs des acides biliaires [résines], dérivés de l'acide fibrique et stanols végétaux). La cible moléculaire de l'ézétimibe est le transporteur de stérols NPC1L1 (Niemann-Pick C1-Like 1), qui est responsable de l'absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols.
L'ézétimibe se localise au niveau de la bordure en brosse de l'intestin grêle et inhibe l'absorption du cholestérol, entraînant une réduction du transfert du cholestérol intestinal vers le foie; les statines réduisent la synthèse du cholestérol dans le foie et ensemble, ces mécanismes distincts permettent une réduction complémentaire du cholestérol.
Rosuvastatine
La rosuvastatine est un inhibiteur sélectif et compétitif de l'HMG-CoA réductase, l'enzyme responsable du contrôle de la transformation de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A en mévalonate, un précurseur du cholestérol. Le principal site d'action de la rosuvastatine est le foie, l'organe cible pour la baisse des taux de cholestérol.
La rosuvastatine augmente le nombre de récepteurs hépatiques aux LDL à la surface des cellules, augmentant ainsi la captation et le catabolisme des LDL, et inhibe la synthèse hépatique des VLDL, réduisant ainsi le nombre total de particules de VLDL et de LDL.
Pharmacodynamique
Ezétimibe
Dans une étude clinique de 2 semaines menée chez 18 patients atteints d'hypercholestérolémie, l'ézétimibe a inhibé l'absorption intestinale du cholestérol de 54 % par rapport au placebo. Une série d'études précliniques a été réalisée afin de déterminer la sélectivité de l'ézétimibe sur l'inhibition de l'absorption du cholestérol. L'ézétimibe a inhibé l'absorption du [14C]-cholestérol sans effet sur l'absorption des triglycérides, des acides gras, des acides biliaires, de la progestérone, de l'éthinylestradiol ou des vitamines A et D liposolubles.
Des études épidémiologiques ont établi que la morbidité et la mortalité cardiovasculaires variaient directement avec le taux de cholestérol total et de LDL-C, et inversement avec le taux de HDL-C.
L'association d'ézétimibe avec une statine réduit le risque d'événements cardiovasculaires chez les patients atteints de maladie coronarienne et avec des antécédents d'un syndrome coronarien aigu.
Rosuvastatine
La rosuvastatine réduit les taux élevés de LDL-C, de CT et de TG et augmente le taux de HDL-C. Elle abaisse également les taux d'Apo B, de non-HDL-C, de VLDL-C, de VLDL-TG et augmente le taux d'ApoA-I (voir Tableau 2). La rosuvastatine diminue également les rapports LDL-C/HDL-C, CT/HDL-C, non-HDL-C/HDL-C et Apo B/ApoA-I.
Tableau 2: Réponse en fonction de la dose chez les patients atteints d'hypercholestérolémie primaire (de type IIa et IIb) (variation moyenne ajustée en pourcentage par rapport à la valeur initiale)

Un effet thérapeutique est obtenu dans la semaine qui suit l'initiation du traitement et 90 % de la réponse maximale est atteinte en 2 semaines. La réponse maximale est généralement atteinte après 4 semaines et se maintient par la suite.
Efficacité clinique
Ezétimibe
Dans les études cliniques contrôlées, l'ézétimibe, que ce soit en monothérapie ou en association avec une statine, a réduit de façon significative les taux de CT, LDL-C, Apo B et TG et a augmenté le taux de HDL-C chez des patients atteints d'hypercholestérolémie.
Hypercholestérolémie primaire
Dans une étude en double aveugle de 8 semaines, contrôlée par placebo, 769 patients atteints d'hypercholestérolémie, recevant déjà une statine en monothérapie et n'atteignant pas le taux de LDL-C cible du programme national américain d'éducation sur le cholestérol (National Cholesterol Education Program, NCEP) (entre 2,6 et 4,1 mmol/L [entre 100 et 160 mg/dL], selon les caractéristiques initiales) ont été randomisés pour recevoir de l'ézétimibe à 10 mg ou un placebo en plus de leur traitement en cours par statine.
Chez les patients traités par statine et n'étant pas à l'objectif de LDL-C lors du bilan initial (env. 82 %), un nombre significativement plus élevé de patients randomisés dans le groupe ézétimibe a atteint le taux de LDL-C cible au moment de l'analyse des critères d'évaluation par rapport au groupe placebo, soit 72 % et 19 % respectivement. Les réductions correspondantes du taux de LDL-C étaient significativement différentes (25 % pour l'ézétimibe versus 4 % pour le placebo). De plus, l'ézétimibe, ajouté au traitement en cours par statine, a réduit de façon significative les taux de CT, d'Apo B et de TG, et augmenté le taux d'HDL-C, comparativement au placebo. L'association d'ézétimibe ou d'un placebo à un traitement par une statine a diminué le taux médian de protéine C-réactive de respectivement 10 % et 0 % par rapport à la valeur initiale.
Dans deux études de 12 semaines randomisées, en double aveugle, contrôlées versus placebo menées chez 1'719 patients atteints d'hypercholestérolémie primaire, l'ézétimibe 10 mg a réduit de façon significative les taux de CT (13 %), LDL-C (19 %), Apo B (14 %) et TG (8 %) et augmenté le taux de HDL-C (3 %) comparativement au placebo. De plus, l'ézétimibe n'a pas eu d'effet sur les concentrations plasmatiques de vitamines liposolubles A, D et E, ni sur le temps de prothrombine et, comme d'autres agents hypolipidémiants, n'a pas altéré la production des hormones corticosurrénaliennes.
Rosuvastatine
La rosuvastatine est efficace chez les adultes atteints d'hypercholestérolémie, avec et sans hypertriglycéridémie, indépendamment de l'origine ethnique, du sexe et de l'âge, ainsi que dans des populations particulières comme les diabétiques ou les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale.
Dans les données poolées de phase III, la rosuvastatine s'est montrée efficace dans le traitement de la majorité des patients ayant une hypercholestérolémie de type IIa et IIb (taux initial moyen de LDL-C d'environ 4,8 mmol/L) pour atteindre les taux cibles des recommandations de la Société Européenne sur l'Athérosclérose (EAS; 1998); environ 80 % des patients traités à la dose de 10 mg ont atteint les taux cibles de LDL-C de l'EAS (< 3 mmol/L).
Dans une étude de grande envergure, 435 patients ayant une hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont reçu de la rosuvastatine à des doses allant de 20 mg à 80 mg selon un schéma de titration forcée. Toutes les doses ont montré un effet bénéfique sur les paramètres lipidiques et sur l'objectif cible du traitement. Après une titration de la posologie jusqu'à une dose quotidienne de 40 mg (12 semaines de traitement), le taux de LDL-C a été réduit de 53 %. Trente-trois pourcent (33 %) des patients ont atteint les taux de LDL-C des recommandations de l'EAS (< 3 mmol/L).
Dans un essai en ouvert avec titration forcée, 42 patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote ont été évalués pour leur réponse à la rosuvastatine 20-40 mg. Dans la population globale, la réduction moyenne des taux de LDL-C était de 22 %.
Co-administration rosuvastatine/ézétimibe
L'association de rosuvastatine et ézétimibe 10 mg a entraîné des réductions plus importantes des taux de LDL-C et a permis à davantage de patients d'atteindre les valeurs cibles de LDL-C. Cela a été démontré dans une étude clinique menée chez 469 patients, qui ont été randomisés pour recevoir de la rosuvastatine en monothérapie ou en association avec de l'ézétimibe pendant 6 semaines.
L'association rosuvastatine/ézétimibe a abaissé le taux de LDL-C de façon significativement plus importante que la rosuvastatine (3,4 mmol/L versus 2,8 mmol/L). Les autres composants du profil lipides/lipoprotéines ont également été significativement améliorés (p < 0,001) avec l'association rosuvastatine/ézétimibe. Les deux traitements ont été généralement bien tolérés.
Un autre essai clinique de 6 semaines, randomisé, en double aveugle, en groupes parallèles, a évalué la sécurité et l'efficacité de l'ajout d'ézétimibe (10 mg) à une dose fixe de rosuvastatine versus une augmentation de la posologie de la rosuvastatine de 5 à 10 mg ou de 10 à 20 mg.
La population de l'étude comprenait 440 sujets à risque modérément élevé/élevé de maladie coronarienne et présentant des taux de LDL-C plus élevés que ceux établis dans les recommandations du National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (< 100 mg/dL pour les sujets à risque modérément élevé/élevé sans maladie vasculaire athéroscléreuse ou < 70 mg/dL pour les sujets à risque élevé présentant une maladie vasculaire athéroscléreuse). Les données poolées ont démontré que l'ézétimibe ajouté à la dose fixe de rosuvastatine 5 mg ou 10 mg a réduit le taux de LDL-C de 21 %. Par opposition, le doublement de la dose de rosuvastatine, à 10 mg ou 20 mg, a réduit le taux de LDL-C de 5,7 %.
Individuellement, l'association ézétimibe + rosuvastatine 5 mg a réduit le taux de LDL-C de façon plus importante que la rosuvastatine 10 mg, et l'association ézétimibe + rosuvastatine 10 mg a réduit le taux de LDL-C de façon plus importante que la rosuvastatine 20 mg. Comparativement à l'augmentation de la posologie de rosuvastatine, l'ajout d'ézétimibe a été significativement plus efficace pour l'atteinte des taux de LDL-C < 70 ou < 100 mg/dL, et < 70 mg/dL chez tous les sujets, et a entraîné des réductions significativement plus importantes des taux de CT, non-HDL-C et Apo B ainsi que des effets similaires sur les autres paramètres lipidiques. En conclusion, par rapport au doublement de la dose de rosuvastatine, l'ajout d'ézétimibe 10 mg à une dose fixe de rosuvastatine 5 mg ou 10 mg a entraîné des améliorations plus importantes pour de nombreux paramètres lipidiques.
Une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, double placebo à bras parallèles et contrôlée par témoin actif (LPS15021) a été menée chez 452 patients souffrant d'hypercholestérolémie primaire et présentant un haut risque (HR) ou très haut risque (THR) de maladie cardiovasculaire (MCV) et qui ne sont pas contrôlés de manière adéquate par une dose quotidienne stable de 10 mg ou 20 mg de rosuvastatine ou de statine équipotente, sans autre traitement hypolipémiant.
Pendant la phase de traitement en double aveugle de 6 semaines:
·208 patients à haut risque (HR) ont été randomisés pour recevoir 10 mg de rosuvastatine et 10 mg d'ézétimibe en association à dose fixe (R10/E10, n=104) ou 20 mg de rosuvastatine (R20, n=104).
·244 patients à très haut risque (THR) ont été randomisés pour recevoir 20 mg de rosuvastatine et 10 mg d'ézétimibe sous forme d'association à dose fixe (R20/E10, n=82) ou 40 mg de rosuvastatine et 10 mg d'ézétimibe sous forme d'association à dose fixe (R40/E10, n=79) ou 40 mg de rosuvastatine (R40, n=83).
Le critère d'évaluation principal était la variation du LDL-C calculé (%), entre la valeur initiale et celle à la semaine 6 dans la population en intention de traiter modifiée (mITT).
Dans la strate THR, la moyenne des moindres carrés (MC) de la variation du LDL-C entre la valeur initiale et celle à la semaine 6 était -34,28% pour le groupe R40/E10, -26,90% pour le groupe R20/E10 et -14,62% pour le groupe R40. La supériorité de l'association à dose fixe (R40/E10 ou R20/E10) par rapport à R40 a été démontrée avec une variation moyenne des MC de -19,66% (p <0,001) et -12,28% (p=0,015) respectivement.
Dans la strate HR, une plus grande réduction du LDL-C entre la valeur initiale et celle à la semaine 6 a également été observée pour l'association à dose fixe: variation moyenne des MC de -27,02% pour le groupe R10/E10 et -21,82% pour le groupe R20. Une diminution cliniquement significative du LDL-C a été observée pour le groupe R10/E10, même si la supériorité statistique du R10/E10 par rapport au R20 n'a pas pu être démontrée (variation moyenne des MC de -5,20%; p=0,306).
Après exclusion des données aberrantes d'un patient du bras R10/E10, la différence de variation en pourcentage du LDL-C entre les bras de traitement était statistiquement significative dans la strate HR (variation moyenne des MC: R10/E10 versus R20: -8,84%; p=0,026).
Les données globales de tolérance observées chez les patients traités avec les trois dosages de Zenon, comprimé pelliculé étaient conformes aux profils de sécurité connus de la rosuvastatine et de l'ézétimibe.