Propriétés/Effets

Code ATC
L04AJ08
Mécanisme d'action
L'iptacopan est un inhibiteur proximal du complément, qui se lie au facteur B (FB) pour inhiber sélectivement la voie d'activation alternative. L'inhibition du FB empêche l'activité de la convertase C3 associée à la voie alternative et la formation ultérieure de la convertase C5.
Dans l'HPN, l'hémolyse intravasculaire (HIV) est médiée par le complexe d'attaque membranaire (CAM) en aval, tandis que l'hémolyse extravasculaire (HEV) est facilitée par l'opsonisation de C3b. L'iptacopan agit de manière proximale dans la voie alternative de la cascade du complément pour contrôler à la fois l'HEV à médiation par le C3b et l'HIV à médiation par la voie terminale du complément.
Lors d'une GC3, une hyperactivation de la voie alternative du complément entraine un clivage de C3 dans les glomérules, ce qui conduit à une accumulation de C3 et à une inflammation, responsables de la pathogenèse de la GC3 et pouvant résulter en des dommages rénaux et finalement, en une insuffisance rénale. Par sa liaison au facteur B, l'iptacopan inhibe sélectivement l'effet de la voie alternative du complément, ce qui permet un clivage réduit de C3 et une plus faible accumulation de C3 dans les reins.
Pharmacodynamique
L'inhibition des biomarqueurs de la voie alternative d'activation, dosage Wieslab et Bb plasmatique (fragment Bb de FB) a débuté ≤2 heures après une dose unique d'iptacopan chez des volontaires sains.
Chez les patients atteints d'HPN recevant simultanément un traitement par inhibiteurs de C5 et 200 mg d'iptacopan deux fois par jour, le dosage Wieslab et le taux de Bb plasmatique ont diminué lors de la première observation au jour 8, de 54,1% et de 56,1%, respectivement, par rapport à la valeur initiale. Chez les patients atteints d'HPN naïfs de traitement, les mêmes biomarqueurs ont diminué respectivement de 78,4% et 58,9% par rapport aux valeurs initiales, lors de la première observation après quatre semaines de traitement par 200 mg d'iptacopan deux fois par jour.
Chez les patients atteints d'HPN recevant simultanément un traitement par inhibiteurs de C5 et 200 mg d'iptacopan deux fois par jour, la taille moyenne des clones HPN des globules rouges (GR) était de 54,8% au début et a augmenté à 89,2% après 13 semaines; la proportion de GR HPN de type II + III présentant des dépôts de C3 était de 12,4% au début et est tombée à 0,2% après 13 semaines. Chez les patients atteints d'HPN non traités, la taille moyenne des clones d'érythrocytes HPN était de 49,1% au début du traitement et a augmenté à 91,1% après 12 semaines; le nombre d'érythrocytes HPN de type II + III avec dépôts de C3 était négligeable dans cette population en raison de l'HIV prédominante.
L'iptacopan diminue les taux sériques de LDH. Chez les patients atteints d'HPN précédemment traités par l'éculizumab, tous les patients traités par l'iptacopan 200 mg deux fois par jour ont obtenu une réduction du taux de LDH < 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) après 13 semaines et ont conservé cet effet jusqu'à la fin de l'étude. Chez les patients atteints d'HPN non préalablement traités, l'iptacopan 200 mg deux fois par jour a réduit le taux de LDH de > 60% par rapport à la valeur initiale après 12 semaines et a maintenu cet effet jusqu'à la fin de l'étude.
Chez les patients atteints de GC3, le taux sérique moyen de C3 a augmenté de 249% par comparaison à la valeur initiale au jour 14 du traitement par l'iptacopan, ce qui indique une inhibition du clivage de C3 pathologique. Le C5b-9 (également dénommé complexe d'attaque membranaire [MAC]) soluble dans le plasma et le C5b-9 soluble dans l'urine ont diminué de 71,8% et de 92,1%, respectivement, par rapport à la valeur initiale, lors de la première détermination au jour 30 du traitement par l'iptacopan 200 mg, deux fois par jour. L'effet persiste sur la période d'observation de 6 mois. Chez les patients avec GC3 récidivant après greffe rénale, le taux sérique moyen de C3 a atteint la plage normale après doublement de la valeur initiale au jour 28 du traitement par l'iptacopan et est resté stable pendant la période de suivi de 39 mois. Une réduction du dépôt glomérulaire de C3 a également été observée par la modification du score d'accumulation de C3 chez les patients avec reins natifs et GC3 récidivante après greffe rénale.
Électrophysiologie cardiaque
Dans une étude clinique sur l'intervalle QTc menée chez des sujets sains, des doses uniques supra-thérapeutiques d'iptacopan allant jusqu'à 1200 mg (qui ont montré un pic de concentration plus de 4 fois supérieur à celui obtenu avec la dose de 200 mg 2 fois par jour) n'ont eu aucun effet sur la repolarisation cardiaque ou l'intervalle QT.
Efficacité clinique
Hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN)
L'efficacité et la sécurité de l'iptacopan chez les patients adultes atteints d'HPN ont été évaluées dans une étude de phase 3, multicentrique, en ouvert, d'une durée de 24 semaines, contrôlée par comparateur (APPLY-PNH; NCT04558918).
L'étude APPLY-PNH incluait des patients adultes atteints d'HPN présentant une anémie résiduelle (hémoglobine < 10 g/dl), bien qu'ils aient été traités pendant au moins six mois par un schéma thérapeutique stable par inhibiteurs de C5 (éculizumab ou ravulizumab) avant la randomisation.
Nonante-sept patients ont été randomisés selon un rapport de 8:5 et ont reçu soit 200 mg d'iptacopan par voie orale deux fois par jour (n = 62), soit un traitement par inhibiteurs de C5 (éculizumab n = 23 ou ravulizumab n = 12) pendant toute la durée de la période randomisée contrôlée (PRC) de 24 semaines. La randomisation a été stratifiée en fonction d'un traitement antérieur par inhibiteurs de C5 et d'une anamnèse transfusionnelle au cours des 6 derniers mois. Après la fin de la PRC de 24 semaines, tous les patients ont été autorisés à être inclus dans une prolongation de 24 semaines de traitement et à recevoir l'iptacopan en monothérapie. Les patients ont ensuite pu participer à une étude d'extension à long terme distincte.
Les données démographiques et les caractéristiques liées à la maladie à l'inclusion étaient généralement équilibrées entre les groupes de traitement (voir tableau 2).
Pendant la PRC, une patiente du groupe traité par l'iptacopan a arrêté le traitement en raison d'une grossesse et aucun patient n'a arrêté le traitement dans le groupe traité par un inhibiteur de C5.
Tableau 2 Données démographiques et caractéristiques des patients à l'inclusion dans l'étude APPLY-PNH

La détermination de l'efficacité était basée sur deux critères d'évaluation principaux qui devaient démontrer la supériorité de l'iptacopan par rapport aux inhibiteurs de C5 dans l'obtention d'une réponse hématologique après 24 semaines de traitement sans nécessité de transfusion. La proportion de patients ayant présenté une réponse a été évaluée: 1) augmentation du taux d'hémoglobine ≥2 g/dl par rapport à la valeur initiale (amélioration du taux d'hémoglobine) et/ou 2) taux d'hémoglobine stabilisé ≥12 g/dl. Les critères d'évaluation secondaires incluaient l'absence de recours à la transfusion, la variation du taux d'hémoglobine par rapport aux valeurs initiales, la variation du score FACIT-Fatigue par rapport aux valeurs initiales, l'apparition d'un épisode hémolytique intercurrent clinique et la variation du nombre absolu de réticulocytes par rapport aux valeurs initiales.
L'iptacopan était supérieur au traitement par les inhibiteurs de C5, avec une différence significative du taux de réponse de 80,3% (82,2% vs 2%) en termes d'amélioration des taux d'hémoglobine (augmentation persistante des taux d'hémoglobine ≥2 g/dl par rapport à la valeur initiale) et de 67% (68,8% vs 1,8%) pour un taux d'hémoglobine stabilisé ≥12 g/dl sans nécessité de transfusion érythrocytaire pour les deux critères d'évaluation principaux après 24 semaines de traitement (p < 0,0001) (voir tableau 3).
L'iptacopan s'est avéré statistiquement supérieur pour quelques critères d'évaluation clinique secondaires pertinents par rapport au groupe traité par anti-C5: pour le taux d'absence de recours à la transfusion avec une différence entre les traitements de 68,9% (94,8% versus 25,9% (p < 0,0001)) et pour la variation du taux d'hémoglobine par rapport à la valeur initiale (différence entre les traitements de +3,66 g/dl; p < 0,0001). L'effet du traitement par l'iptacopan est également observé au niveau de l'évaluation fonctionnelle du traitement des maladies chroniques (FACIT) et du nombre absolu de réticulocytes (ARC) (différence entre les traitements de -116,2 × 109/l; p < 0,0001). L'effet du traitement par l'iptacopan sur l'hémoglobine a été observé à partir du 7e jour et s'est maintenu pendant l'étude.
Tableau 3 Résultats d'efficacité sur la période de traitement randomisée de 24 semaines dans l'étude APPLY-PNH

Les résultats des critères d'évaluation principaux étaient cohérents dans tous les sous-groupes prédéfinis étudiés.
Glomérulopathie à dépôt de complément 3
APPEAR-C3G
Septante-quatre patients adultes, atteints de GC3 confirmé par biopsie, avec un RPC ≥1 g/g et un DFGe ≥30 ml/min/1,73 m2 ont participé à APPEAR-C3G, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo.
Les patients ont été randomisés (1:1) et ont reçu l'iptacopan 200 mg par voie orale deux fois par jour (n = 38) ou un placebo (n = 36) pendant 6 mois, ce qui a été suivi d'une période de traitement en ouvert de 6 mois, au cours de laquelle les patients ont reçu l'iptacopan 200 mg par voie orale deux fois par jour. 73 patients ont terminé la période de traitement en ouvert.
Les patients ont reçu une dose stable, maximale tolérable d'un inhibiteur du système rénine-angiotensine (SRA). La randomisation a été stratifiée par la prise ou non par les patients d'un traitement immunosuppresseur concomitant (à savoir, corticostéroïde et/ou mycophénolate mofétil/ sodique [MMF/MPS]). Tous ces traitements (inhibiteur de SRA, corticostéroïde et MMF/MPS) devaient être administrés pendant les 90 jours précédant la randomisation et à doses stables pendant l'entièreté de l'étude.
Les patients devaient être vaccinés contre Neisseria meningitidis et Streptococcus pneumoniae; d'autre part, une vaccination contre Haemophilus influenzae de type B était recommandée. Si un patient n'était pas encore vacciné ou qu'une dose de rappel était nécessaire, la vaccination devait être réalisée au plus tard 2 semaines avant la première dose. Si le traitement par l'iptacopan était initié avant 2 semaines après la vaccination, un antibiotique était administré en prophylaxie.
À la référence, les patients avaient un âge moyen (écart type [ET]) de 26,1 ans (10,4) (plage 18 à 52) et 29,8 ans (10,8) (plage 18 à 60) dans le groupe iptacopan et le groupe placebo, respectivement. Au moment du diagnostic de GC3, 40% des patients (iptacopan) et 17% (placebo) avaient < 18 ans. 29% (iptacopan) et 44% (placebo) des patients étaient des femmes. La moyenne géométrique du RPC s'élevait à 3,33 g/g et à 2,58 g/g dans le groupe iptacopan et le groupe placebo, respectivement. La pente moyenne modélisée du DFGe avant randomisation était de -10,75 et de -7,64 ml/min/1,73 m2 par an dans le groupe iptacopan et le groupe placebo, respectivement. Le DFGe moyen (ET) se situait à 89,3 ml/min/1,73 m2 (35,2) et à 99,2 ml/min/1,73 m2 (26,9) dans le groupe iptacopan et le groupe placebo, respectivement. Comme sous-type, on avait la glomérulonéphrite à C3 (GNC3) chez 68% (iptacopan) et 89% (placebo) des patients et une maladie de dépôt dense (MDD) chez 23,7% (iptacopan) et 2,8% (placebo) des patients. Une dose stable d'un traitement immunosuppresseur par corticoïdes et/ou MMF/MPS était utilisée chez 42% (iptacopan) et 47% (placebo) des patients.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité étant le pourcentage de modification du RPC de 24 heures par comparaison à la valeur initiale après 6 mois de traitement.
L'iptacopan était supérieur au placebo, avec une réduction statistiquement significative et cliniquement pertinente du RPC de 24 heures de 35,1% (IC à 95%: 13,8%, 51,1%, valeur p unilatérale = 0,0014) par rapport à la valeur initiale, par comparaison au placebo après 6 mois de traitement (-30,2% et +7,6% pour l'iptacopan et le placebo, respectivement).
L'effet de l'iptacopan sur le RPC de 24 heures a persisté pendant 12 mois (-40,0% par rapport à la référence). Chez les patients qui lors de la période de traitement en ouvert de 6 mois, sont passés du placebo à l'iptacopan, le RPC de 24 heures a diminué de 31,0% entre le mois 6 et le mois 12. La courbe du RPC de la première urine du matin [first morning void, FMV] est représentée à la figure 1. Dans l'analyse post-hoc, la proportion de patients avec protéinurie dans la plage néphrotique (définie comme un RPC ≥3 g/g) a nettement diminué par rapport à la valeur initiale grâce au traitement par l'iptacopan. Le pourcentage de patients avec protéinurie dans la plage néphrotique a diminué de 55,3% au début de l'étude à 31,6% et 36,8% dans le groupe iptacopan après 6 et 12 mois, respectivement. Le pourcentage de patients qui étaient sous placebo et chez lesquels une protéinurie dans la plage néphrotique a été identifiée, a augmenté de 30,6% au début de l'étude à 41,7% au mois 6. Après le passage au traitement par l'iptacopan, le pourcentage de patients néphrotiques à diminué à 27,8% après 12 mois.
Figure 1 Moyenne géométrique du pourcentage de modification du RPC-FMV du début de l'étude au mois 12 (APPEAR-C3G)

Après un traitement de 6 mois par l'iptacopan, on n'observe aucune altération du DFGe par rapport à la valeur initiale. La modification moyenne du DFGe par comparaison à la valeur initiale était de +1,30 ml/min/1,73 m2 pour l'iptacopan et de -0,86 ml/min/1,73 m2 pour le placebo. Après 12 mois, la modification moyenne du DFGe s'élevait à +0,44 ml/min/1,73 m2 (IC à 95%: -3,76, 4,64) par rapport à la valeur initiale dans le groupe iptacopan.
L'efficacité de l'iptacopan chez les adultes atteints de GC3 a été établie par une étude en ouvert de phase II (X2202) menée auprès de patients atteints de GC3 avec reins natifs (N = 16) et de patients avec GC3 récidivante après greffe rénale (N = 11) sur 3 mois. 26 patients ont poursuivi dans une étude d'extension, au cours de laquelle ils ont reçu de l'iptacopan pendant 39 mois.
Le RPC et le DFGe moyens sont restés stables chez les 16 patients avec GC3 avec reins natifs pendant l'entièreté de l'étude. Parmi les 10 patients avec GC3 récidivante après greffe rénale, 2 ont quitté l'étude en raison d'une altération de la fonction rénale. Chez les 8 autres patients avec GC3 récidivante, le DFGe et le RPC sont restés essentiellement constants jusqu'à la fin de la période d'observation (48 mois au maximum).