Propriétés/EffetsCode ATC
V10XX05
Groupe pharmacothérapeutique: autres produits radiopharmaceutiques thérapeutiques
Propriétés physiques
Le lutécium-177 se désintègre en hafnium-177 stable avec une demi-vie de 6,647 jours et émet principalement un rayonnement β- avec une énergie maximale de 498 keV (79%) et un rayonnement photonique (γ) de 208 keV (11%) et 113 keV (6,4%).
Les principaux rayonnements du lutécium-177 sont énumérés dans le tableau 4.
Tableau 4: Principales sortes de rayonnement du lutécium-177
Rayonnement Énergie (keV) Iβ-% Iγ%
β- 176,5 12,2
β- 248,1 0,05
β- 384,9 9,1
β- 497,8 78,6
γ 71,6 0,15
γ 112,9 6,40
γ 136,7 0,05
γ 208,4 11,0
γ 249,7 0,21
γ 321,3 0,22
Le tableau 5 donne un aperçu des propriétés de désintégration radioactive du lutécium-177.
Tableau 5: Tableau de désintégration physique: demi-vie physique du lutécium-177 = 6,647 jours
Heures Part restante
0 1,000
1 0,996
2 0,991
5 0,979
10 0,958
24 (1 jour) 0,901
48 (2 jours) 0,812
72 (3 jours) 0,731
120 (5 jours) 0,594
168 (7 jours) 0,482
336 (14 jours) 0,232
720 (30 jours) 0,044
1080 (45 jours) 0,009
Mécanisme d'action
La partie active de Pluvicto/Pluvicto CA est le radionucléide lutécium-177, associé à une partie qui cible et se lie avec une grande affinité au PSMA, une protéine transmembranaire fortement exprimée dans le cancer de la prostate, notamment le CPRCm. Après la liaison de Pluvicto/Pluvicto CA aux cellules cancéreuses exprimant le PSMA, l'émission bêta moins du lutécium-177 délivre un rayonnement thérapeutique à la cellule cible ainsi qu'aux cellules environnantes et provoque des dommages à l'ADN pouvant entraîner la mort cellulaire.
Pharmacodynamique
Aucune donnée n'est disponible sur les relations entre l'exposition et l'efficacité concernant le lutécium (177Lu) vipivotide tétraxétan et sur la chronologie de la réponse pharmacodynamique.
Il n'existe que quelques données limitées sur les relations entre l'exposition et la sécurité concernant le lutécium (177Lu) vipivotide tétraxétan ainsi que sur la chronologie de la réponse pharmacodynamique.
Le vipivotide tétraxétan ne présente aucune activité pharmacodynamique.
Efficacité clinique
Étude PSMAfore: CPRCm positif au PSMA, antérieurement traité par un ARPI
L'efficacité de Pluvicto chez les patients atteints de CPRCm progressif et positif au PSMA, qui ont antérieurement été traités par un ARPI, a été examinée dans l'étude PSMAfore, une étude de phase III, randomisée, multicentrique, en ouvert. Quatre cent soixante-huit patients (N = 468) ont été randomisés (1:1) et ont soit reçu Pluvicto 7400 MBq toutes les 6 semaines pour un total de 6 doses (N = 234), soit migré vers un autre ARPI (N = 234).
Chez les patients, un taux de testostérone équivalent à une castration dans le sérum/plasma a été maintenu par une castration médicamenteuse ou une orchiectomie précédente. Les patients éligibles étaient ceux qui étaient envisagés pour un passage à un autre ARPI, étaient atteints d'un CPRCm positif au PSMA, avaient un indice de performance (PS) du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1, au moins une lésion métastatique visible à la tomodensitométrie (TDM), à l'imagerie par résonance magnétique (IRM) ou à la scintigraphie osseuse, et des fonctions rénale, hépatique et hématologique suffisantes. Les patients qui se qualifiaient pour une chimiothérapie à base de taxanes sur base de la constellation des risques selon l'évaluation du médecin de l'étude, ont été exclus de l'étude.
Les patients appropriés ne devaient avoir présenté une progression de la maladie que sous un traitement antérieur par ARPI (acétate d'abiratérone, enzalutamide, darolutamide ou apalutamide). Une chimiothérapie à base de taxanes antérieure n'était autorisée que dans le cadre d'un traitement adjuvant ou néoadjuvant, plus de 12 mois avant l'entrée dans l'étude. Les patients présentant des métastases symptomatiques instables du système nerveux central ou une compression de la moelle épinière symptomatique ou imminente sur le plan clinique/radiologique n'ont pas été envisagés pour l'étude. Les patients ont passé une tomographie à émission de positrons (TEP) au gallium (68Ga) gozétotide pour identifier l'expression du PSMA dans les lésions, qui sont définies par des critères d'évaluation centrale. Les patients appropriés devaient présenter un CPRCm positif au PSMA, défini par au moins une lésion tumorale ayant une fixation de gallium (68Ga) gozétotide supérieure au tissu hépatique sain. Les patients ne pouvaient pas intégrer l'étude si une lésion intraprostatique ou au moins une lésion supérieure aux critères de taille [organe ≥1 cm selon le diamètre le plus grand, ganglion lymphatique ≥2,5 cm selon l'axe court, os (composant mou) ≥1 cm selon le diamètre le plus grand], présentait une fixation du gallium (68Ga) gozétotide inférieure ou égale à la fixation dans le tissu hépatique sain.
Le traitement de soutien, administré à la discrétion du médecin, comprenait: des médicaments pour le traitement des complications en lien avec des métastases osseuses, notamment l'acide zolédronique, le dénosumab ou d'autres bisphosphonates, un traitement de privation androgénique (TPA), un traitement palliatif par rayonnement. Les patients qui ont été randomisés dans le bras comparatif ARPI pouvaient, après une progression radiologique de la maladie confirmée par un comité central indépendant à l'aveugle (BICR), soit passer dans le bras Pluvicto (crossover), soit recevoir un autre traitement choisi par le médecin.
Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie sans progression radiologique (SSPr) déterminée par le comité central indépendant à l'aveugle (BICR) selon les critères du Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3). Le critère d'évaluation secondaire le plus important de l'efficacité était la survie globale (SG).
Les données démographiques et l'état initial de la maladie étaient équilibrés entre les bras de traitement. La moyenne d'âge était de 72 ans (tranche d'âge: 43 à 94 ans); 91% des sujets étaient blancs, 2,6% étaient noirs ou afro-américains, 0,6% étaient asiatiques; 99% avaient un indice de performance ECOG de 0–1. La randomisation a été stratifiée en fonction de la phase de la maladie au moment de l'utilisation antérieure de l'ARPI (carcinome de la prostate résistant à la castration (CPRC) contre carcinome de la prostate hormonosensible (CPHS)), de la symptomatologie (asymptomatique ou légèrement symptomatique contre symptomatique) (score > 3 pour le point 3 du questionnaire sur la douleur Brief Pain Inventory-Short Form (BPI-SF)).
Les résultats pour l'efficacité dans l'étude PSMAfore sont présentés dans le tableau 6. Parmi les patients randomisés pour recevoir une modification du traitement par ARPI, 141 patients (60%) sont passés à Pluvicto après confirmation de la progression radiologique de la maladie par le BICR.
Tableau 6: résultats d'efficacité dans PSMAfore
Paramètres d'efficacité Pluvicto Modification du
traitement par ARPI
Critère d'évaluation principal de l'efficacité
Survie sans progression radiologique (SSPr)a N = 233 N = 234
Événement (progression ou décès), n (%) 60 (25,8%) 106 (45,3%)
Progression radiologique, n (%) 53 (22,7%) 99 (42,3%)
Décès, n (%) 7 (3,0%) 7 (3,0%)
Hazard Ratio (IC à 95%)b 0,41 (0,29; 0,56)
Valeur de pc < 0,001
Médiane, mois (IC à 95%)d 9,3 (6,8; NE) 5,6 (4,0; 6,0)
Critère d'évaluation secondaire le plus important de
l'efficacité
Survie globale (SG)e N = 234 N = 234
Décès, n (%) 142 (60,7%) 157 (67,1%)
Médiane, mois (IC à 95%)d 24,5 (19,5; 28,9) 23,1 (19,6; 25,5)
Hazard Ratio (IC à 95%)b 0,91 (0,72; 1,14)
Valeur de pc 0,20
Abréviations: IC: intervalle de confiance; NE: non
estimable; a Par le BICR selon les critères PCWG3. Sur
la base de la clôture des données du 2 octobre 2022. b
Hazard-Ratio basé sur le modèle Cox-PH stratifié. Un
Hazard Ratio < 1 est favorable à Pluvicto. c Valeur de
p unilatérale du test Log-Rank stratifié. d Sur la base
d'une estimation de Kaplan-Meier. e DCO, date de
clôture des données: 1er janvier 2025, based on ITT
population.
VISION: CPRCm positif au PSMA, traité antérieurement par un ARPI et une chimiothérapie à base de taxanes
L'efficacité de Pluvicto chez des patients atteints de CPRCm progressif, positif au PSMA, ayant été traités antérieurement par un ARPI et une chimiothérapie à base de taxanes a été démontrée dans l'étude VISION, une étude de phase III randomisée, multicentrique et ouverte. Huit cent trente et un (N = 831) patients ont été randomisés (2:1) et ont reçu soit Pluvicto 7400 MBq toutes les 6 semaines, 4 à 6 doses en tout, en association avec le BSoC (N = 551), soit le BSoC seul (N = 280). Les patients ayant reçu 4 doses de Pluvicto ont été réévalués pour vérifier les preuves de réponse, les signes de maladie résiduelle et la tolérance, et ont pu recevoir jusqu'à 2 doses supplémentaires, à la discrétion du médecin.
Les patients devaient présenter des taux sériques/plasmatiques de testostérone inférieurs au seuil de castration en raison d'une castration médicamenteuse ou d'une orchidectomie antérieure. Les patients éligibles devaient présenter un CPRCm positif au PSMA, un PS ECOG de 0 à 2, au moins une lésion métastatique visible à la TDM, à l'IRM ou à la scintigraphie osseuse, et une fonction rénale, hépatique et hématologique suffisante.
La progression de la maladie a été déterminée soit par le taux de PSA sérique, soit par la progression de la maladie des tissus mous ou des os.
Les patients éligibles devaient également avoir reçu au moins un ARPI, tel que l'acétate d'abiratérone ou l'enzalutamide, et 1 ou 2 chimiothérapies à base de taxanes précédentes (une thérapie étant définie comme au moins 2 cycles d'un taxane). Les patients présentant des métastases symptomatiques instables du système nerveux central ou une compression de la moelle épinière symptomatique ou cliniquement/radiologiquement imminente n'étaient pas éligibles pour l'étude. Les patients ont subi une TEP rehaussée par le gallium (68Ga) gozétotide afin d'évaluer l'expression du PSMA au niveau des lésions définies selon des critères de lecture centralisée.
Les patients éligibles devaient présenter un CPRCm positif au PSMA, c'est-à-dire au moins une lésion tumorale avec une absorption de gallium (68Ga) gozétotide supérieure à celle dans le foie normal. Les patients étaient identifiés comme non éligibles si une lésion qui dépassait les critères de taille [organes ≥1 cm selon l'axe court, ganglions lymphatiques ≥2,5 cm selon l'axe court, os (composant mou) ≥1 cm selon l'axe court] présentait une absorption du gallium (68Ga) gozétotide inférieure ou égale à celle dans le foie normal.
Les BSoC administrés à la discrétion du médecin comprenaient: mesures de soutien telles que les analgésiques, l'hydratation, les transfusions sanguines, etc.; kétoconazole; radiothérapie en cas de cancer de la prostate localisé; principes actifs ciblant les os; TPA, ARPI. Les BSoC excluaient les préparations expérimentales, la chimiothérapie cytotoxique, l'immunothérapie, d'autres radioisotopes systémiques et la radiothérapie de l'hémicorps.
Les principaux critères d'évaluation de l'efficacité alternatifs étaient la SG et la SSPr évaluées par BICR selon les critères du PCWG3. Un autre critère d'évaluation secondaire de l'efficacité était le taux de réponse globale (TRG) évalué par BICR, conformément aux critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) v1.1.
Les caractéristiques démographiques et l'état initial de la maladie étaient équilibrés entre les bras de traitement. La moyenne d'âge était de 71 ans (tranche d'âge: 40 à 94 ans); 86,8% des sujets étaient blancs, 6,6% étaient noirs ou afro-américains, 2,4% étaient asiatiques; 92,4% avaient un PS ECOG de 0-1; 7,6% avaient un PS ECOG de 2. La randomisation a été stratifiée en fonction de la lactate déshydrogénase (LDH ≤260 UI/l vs > 260 UI/l), de la présence de métastases hépatiques (oui vs non), de l'indice de performance ECOG (0 ou 1 vs 2) et de la prise d'un ARPI dans le cadre des BSoC (oui vs non) au moment de la randomisation. Au moment de la randomisation, tous les patients (100,0%) avaient reçu au moins une chimiothérapie à base de taxanes préalable et 41,2% des patients en avaient reçu deux. Les données disponibles ne permettent pas de se prononcer sur l'efficacité de Pluvicto par rapport à une ré-exposition aux taxanes chez les patients qui n'avaient reçu jusque-là qu'une chimiothérapie à base de taxanes et qui auraient pu être éligibles pour une chimiothérapie, car la chimiothérapie ne faisait pas partie du bras de comparaison. Au moment de la randomisation, 51,3% des patients avaient déjà reçu un ARPI, 41,0% des patients en avaient reçu 2 et 7,7% des patients en avaient reçu 3 ou plus. Pendant la période de traitement randomisé, 52,6% des patients du groupe Pluvicto plus BSoC et 67,8% des patients du groupe BSoC seul ont reçu au moins un inhibiteur de la voie de signalisation du RA.
Les résultats de l'étude VISION concernant l'efficacité sont présentés dans le tableau 7. Les analyses finales de la SG et de la SSPr étaient basées sur les événements et ont été effectuées après la survenue de 530 décès et 347 événements, respectivement. L'interprétation de l'ampleur de l'effet sur la SSPr était limitée en raison d'un degré élevé de censure due à l'arrêt précoce de l'étude dans le groupe témoin.
Tableau 7: Résultats d'efficacité dans l'étude VISION
Paramètres d'efficacité Pluvicto plus BSoC BSoC
Survie globale (SG) N = 551 N = 280
Décès, n (%) 343 (62,3%) 187 (66,8%)
Médiane, mois (IC à 95%)a 15,3 (14,2; 16,9) 11,3 (9,8; 13,5)
Hazard ratio (IC à 95%)b 0,62 (0,52; 0,74)
Valeur de pc < 0,001
Meilleure réponse globale (MRG)
Patients présentant une maladie évaluable au début de N = 319 N = 120
l'étude
Réponse complète (RC), n (%) 18 (5,6%) 0 (0%)
Réponse partielle (RP), n (%) 77 (24,1%) 2 (1,7%)
Taux de réponse globale (TRG)d,e 95 (29,8%) 2 (1,7%)
Valeur de pf < 0,001
Liste des abréviations: BSoC, Best Standard of Care;
IC, intervalle de confiance; a basé sur l'estimation de
Kaplan-Meier. b Hazard ratio basé sur le modèle
stratifié des risques proportionnels de Cox. Hazard
ratio < 1 favorise Pluvicto plus BSoC. c Test du
log-rank stratifié, valeur de p unilatérale. d Selon
BICR conformément aux critères RECIST v1.1. e TRG: RC +
RP. Réponse confirmée pour la RC et la RP. f Test du
Chi-2 de Wald stratifié, valeur de p bilatérale
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