Interactions

Les données précliniques disponibles ont montré que le métabolisme catalysé par les enzymes du CYP450 n’était pas la voie d’élimination majeure du danicopan. Le rôle minime du métabolisme CYP-dépendant pour les hépatocytes humains indique une très faible probabilité d’interactions médicamenteuses entre le CYP et le danicopan. Comme le danicopan est un substrat de la P-gp avec une capacité de pénétration tissulaire élevée et un faible ratio d’efflux in vitro, l’exposition au danicopan après administration orale ne semble pas être modifiée par l’efflux induit par la P-gp dans le tractus gastro-intestinal. Le danicopan n’est pas un substrat de la BCRP, d’OATP1B1 ni d’OATP1B3. Par conséquent, on estime que la probabilité d’interactions médicamenteuses avec le danicopan est nulle ou faible en raison de l’inhibition de ces transporteurs.
L’administration concomitante de ravulizumab ou d’eculizumab ne semble avoir aucune influence sur les concentrations plasmatiques de danicopan.
Effets du danicopan sur la pharmacocinétique d’autres substances actives
Utilisation simultanée avec précaution
Substrats de la P-gp
L’administration concomitante par voie orale d’une dose unique de 180 mg de fexofénadine, un substrat de la P-gp, avec 150 mg de danicopan trois fois par jour a entraîné des augmentations respectives de la Cmax et de l’AUC0-inf de la fexofénadine de 1,42 fois et 1,62 fois.
L’administration concomitante par voie orale d’une dose unique de 2 mg de tacrolimus, un substrat de la P-gp, avec 200 mg de danicopan trois fois par jour a entraîné des augmentations respectives de la Cmax et de l’AUC0-inf du tacrolimus de 1,13 fois et 1,49 fois.
Substrats de la BCRP
L’administration concomitante par voie orale d’une dose unique de 20 mg de rosuvastatine, un substrat de la BCRP, avec 200 mg de danicopan trois fois par jour a entraîné des augmentations respectives de la Cmax et de l’AUC0-inf de la rosuvastatine de 3,29 fois et 2,25 fois. Ce résultat semble indiquer que le danicopan est un inhibiteur de la BCRP.
Le tableau ci-dessous montre les rapports des moyennes géométriques (GMR) des paramètres pharmacocinétiques en cas d'administration avec ou sans traitement concomitant, avec des intervalles de confiance (IC) à 90 %.
Tableau : Interactions du principe actif du danicopan avec d’autres principes actifs

   Principe actif par    Effets sur la          Recommandations concernant la co-administration
classe thérapeutique  concentration de       
 (schéma posologique  principe actif GMR     
)                     (IC à 90 %)            
Fexofénadine (dose    Fexofénadine :         La prudence est recommandée en cas de
unique de 180 mg)     AUC0-inf : 162 %       co-administration avec des médicaments identifiés
Danicopan (150 mg     (147-179 %) Cmax :     comme substrats de la P-gp. Le cas échéant, la
trois fois par        142 % (128-159 %)      posologie de chaque substrat de la P-gp peut
jour)   Tacrolimus      Tacrolimus :         également être ajustée selon son information
(dose unique de 2     AUC0-inf : 149 %       professionnelle respective.
mg) Danicopan (200    (140-159 %) Cmax :     
mg trois fois par     113 % (102-125 %)      
jour)                 (inhibition de la      
                      P-gp)                  
Rosuvastatine (dose   Rosuvastatine :        La prudence est recommandée en cas de
unique de 20 mg)      AUC0-inf : 225 %       co-administration avec des médicaments identifiés
Danicopan (200 mg     (205-246 %) Cmax :     comme substrats de la BCRP. Le cas échéant, la
trois fois par jour)  329 % (276-392 %)      posologie de chaque substrat de la BCRP peut
                      (inhibition de la      également être ajustée selon son information
                      BCRP)                  professionnelle respective. Les effets indésirables
                                             de ces médicaments pouvant être potentialisés, les
                                             patients doivent être étroitement surveillés pour
                                             détecter l’apparition d’effets indésirables.

Abréviations : GMR = rapport des moyennes géométriques ; IC = intervalle de confiance ; P-gp = P-Glycoprotéine ; BCRP = Breast Cancer Resistance Protein ; Cmax = concentration plasmatique maximale ; AUC0-inf = aire sous la courbe de concentration en fonction du temps, à partir de zéro extrapolée jusqu'à l'infini.
Autres interactions
Le danicopan n'est pas un inhibiteur du CYP1A2, du CYP2C8 ni du CYP2D6. Les études cliniques pharmacologiques spécifiques n’ont pas montré d’interactions médicamenteuses significatives avec le danicopan en tant qu’inhibiteur d’autres enzymes (CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, UGT1A1 et UGT2B7).
Le danicopan n'est pas un inhibiteur des transporteurs OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1 et MATE2-K.