Zusammensetzung

Wirkstoffe
Afliberceptum (durch rekombinante DNA-Technologie in chinesischen Hamster Ovar-K1-Zellen (CHO) produziert).
Hilfsstoffe
Arginini hydrochloridum, Histidinum, Histidini hydrochloridum monohydricum, Polysorbatum 20, Saccharum, Aqua ad iniectabile.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Eylea 8 mg (entsprechend 70 µl Injektionslösung) wird angewendet bei Erwachsenen zur Behandlung von
·neovaskulärer (feuchter) altersbedingter Makuladegeneration (nAMD)
·Diabetischem Makulaödem (DME)

Dosierung/Anwendung

Neovaskuläre (feuchte) altersbedingte Makuladegeneration (nAMD)
Die empfohlene Dosis ist 8 mg Aflibercept (entsprechend 70 Mikroliter Injektionslösung). Die Behandlung mit Eylea 8 mg wird mit einer Injektion pro Monat (alle 4 Wochen) für 3 aufeinanderfolgende Dosen begonnen. Anschliessend können die Injektionsintervalle, basierend auf der Beurteilung der Ergebnisse der Sehschärfeprüfung und der morphologischen Untersuchungen, auf bis zu alle 16 Wochen verlängert werden.
Die Behandlung mit Eylea 8 mg in Intervallen von weniger als 8 Wochen wurde, abgesehen von der Ladephase mit 3 aufeinanderfolgenden 4-wöchentlichen Dosen, nicht untersucht (siehe Rubrik «Pharmakodynamik»).
Es sind keine Kontrolluntersuchungen zwischen den Injektionen erforderlich. Nach Ermessen des behandelnden Arztes können die Kontrolluntersuchungen häufiger erfolgen als die Injektionstermine.
Diabetisches Makulaödem (DME)
Die empfohlene Dosis ist 8 mg Aflibercept (entsprechend 70 Mikroliter Injektionslösung). Die Behandlung mit Eylea 8 mg wird mit einer Injektion pro Monat (alle 4 Wochen) für 3 aufeinanderfolgende Dosen begonnen. Anschliessend können die Injektionsintervalle, basierend auf der Beurteilung der Ergebnisse der Sehschärfeprüfung und der morphologischen Untersuchungen, auf bis zu alle 16 Wochen verlängert werden.
Die Behandlung mit Eylea 8 mg in Intervallen von weniger als 8 Wochen wurde, abgesehen von der Ladephase mit 3 aufeinanderfolgenden 4-wöchentlichen Dosen, nicht untersucht (siehe Rubrik «Pharmakodynamik»).
Es sind keine Kontrolluntersuchungen zwischen den Injektionen erforderlich. Nach Massgabe des behandelnden Arztes können die Kontrolluntersuchungen häufiger erfolgen als die Injektionstermine.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen
Mit Eylea 8 mg wurden keine spezifischen Studien bei Patienten mit Leber- und/oder Nierenfunktionsstörungen durchgeführt.
Die vorliegenden Daten deuten nicht darauf hin, dass bei diesen Patienten eine Dosisanpassung von Eylea 8 mg erforderlich ist (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Die vorliegenden Daten deuten nicht darauf hin, dass bei diesen Patienten eine Dosisanpassung von Eylea 8 mg erforderlich ist.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eylea 8 mg bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
Art der Anwendung
Generell müssen eine adäquate Anästhesie und aseptische Bedingungen, inklusive Anwendung eines topischen Breitbandbiozids (z.B. Povidon-Iod, aufgetragen auf die periokuläre Haut, das Augenlid und die Augenoberfläche), sichergestellt werden. Chirurgische Händedesinfektion, sterile Handschuhe, eine keimfreie Abdeckung und ein steriles Lidspekulum (oder Entsprechendes) werden empfohlen.
Unmittelbar nach der intravitrealen Injektion sollte der Augeninnendruck des Patienten gemessen und die Durchblutung der Sehnervenpapille untersucht werden. Falls nötig, sollte eine sterile Parazentese durchgeführt werden können.
Nach der intravitrealen Injektion muss der Patient angewiesen werden, jegliche Symptome, die auf eine Endophthalmitis hindeuten (z.B. Augenschmerzen, Augenrötung, Lichtempfindlichkeit, verschwommenes Sehen), unverzüglich zu melden.
Jede Durchstechflasche darf nur für die Behandlung eines einzigen Auges verwendet werden.
Nach der Injektion ist nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial entsprechend den nationalen Vorschriften zu entsorgen.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Kontraindikationen

·Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Aflibercept oder einem der Hilfsstoffe.
·Okuläre oder periokuläre Infektion.
·Aktive oder vermutete intraokuläre Entzündung.
·Schwangerschaft, Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Endophthalmitis
Intravitreale Injektionen sind mit Endophthalmitis in Zusammenhang gebracht worden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Bei der Verabreichung von Eylea 8 mg muss stets eine korrekte aseptische Injektionstechnik angewendet werden.
Die Patienten sollten angewiesen werden, alle Symptome, die auf eine Endophthalmitis hindeuten, unverzüglich zu melden. Diese sollten entsprechend behandelt werden.
Anstieg des Augeninnendrucks
Vorübergehende Erhöhungen des Augeninnendrucks wurden innerhalb von 60 Minuten nach intravitrealen Injektionen, einschliesslich mit Eylea 8 mg, beobachtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Deshalb muss sowohl der Augeninnendruck als auch die Perfusion der Sehnervenpapille überwacht und gegebenenfalls eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit nicht ausreichend therapiertem Glaukom geboten.
Systemische Effekte
Systemische Nebenwirkungen inklusive nicht-okularer Hämorrhagien und arterieller thromboembolischer Ereignisse wurden nach intravitrealer Injektion von VEGF-Hemmern berichtet. Es besteht ein theoretisches Risiko, dass diese in Zusammenhang mit der VEGF-Hemmung stehen können. Es gibt begrenzte Daten zur Sicherheit bei der Behandlung von Patienten mit CRVO, BRVO, DME oder mCNV, die innerhalb der letzten 6 Monate einen Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacken oder einen Myokardinfarkt in der Vorgeschichte hatten (Siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung entsprechender Patienten sollte mit Umsicht erfolgen.

Interaktionen

Es wurden keine formalen Interaktionsstudien mit Eylea 8 mg durchgeführt.

Schwangerschaft, Stillzeit

Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung und bis mindestens 4 Monate nach der letzten intravitrealen Injektion von Eylea 8 mg eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung anwenden.
Schwangerschaft
Es gibt keine Daten zur Anwendung bei Schwangeren. Tierexperimentelle Studien haben nach systemischer Anwendung eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Daher sollte Eylea während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
Stillzeit
Sehr begrenzte Daten beim Menschen weisen darauf hin, dass Aflibercept in geringen Mengen in die Muttermilch übergehen kann. Aflibercept ist ein grosses Proteinmolekül und es ist zu erwarten, dass die Menge an Arzneimittel, die vom Säugling aufgenommen wird, gering ist. Die Auswirkungen von Aflibercept auf gestillte Neugeborene/Kinder sind nicht bekannt.
Als Vorsichtsmassnahme wird das Stillen während der Anwendung von Eylea nicht empfohlen.
Fertilität
Über die Wirkung von Eylea auf die menschliche Fertilität liegen keine Daten vor. Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien mit hohen systemischen Expositionen weisen darauf hin, dass Aflibercept die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigen kann (siehe «Präklinische Daten»). Diese Auswirkungen sind nach einer okularen Anwendung und der daraus resultierenden geringen systemischen Exposition nicht zu erwarten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nach der intravitrealen Injektion und den damit verbundenen Augenuntersuchungen kann es zu vorübergehenden Sehstörungen kommen. Patienten mit Sehstörungen dürfen keine Fahrzeuge fahren und keine Maschinen bedienen, bis sich die Sehfunktion erholt hat.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Insgesamt 1217 mit Eylea 8 mg behandelte Patienten bildeten die Sicherheitspopulation in 3 klinischen Phase-II/III-Studien.
Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit dem Injektionsvorgang traten bei weniger als 1 von 1900 intravitrealen Injektionen von Eylea 8 mg auf und umfassten Netzhautriss und erhöhten Augeninnendruck, (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen, bei mindestens 2% der mit Eylea 8 mg behandelten Patienten, waren Katarakt (4,0%), Mouches volantes (3,5%), Bindehautblutung (3,1%), verminderte Sehschärfe (3,2%), Glaskörperabhebung (2,9%), Einblutung in die Retina (2,6%) und Anstieg des Augeninnendrucks (2,4%).
Das in den klinischen Studien CANDELA, PULSAR und PHOTON beobachtete Sicherheitsprofil ist bei Patienten unter Behandlung mit Eylea 8 mg und Eylea 2 mg sowie bei Patienten mit nAMD und DME vergleichbar.
Die unten aufgeführten Sicherheitsdaten umfassen alle unerwünschten Wirkungen (schwerwiegende und nicht schwerwiegende) mit plausibel möglichem Kausalzusammenhang mit dem Injektionsvorgang oder dem Arzneimittel aus den Phase-II/III-Studien mit Eylea 8 mg in den Indikationen nAMD und DME.
Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000). Innerhalb einer Häufigkeitsklasse sind die unerwünschten Wirkungen ebenfalls nach Häufigkeit geordnet.
Augenerkrankungen
Häufig: Katarakt, Mouches volantes, Bindehautblutung, verminderte Sehschärfe, Glaskörperabhebung, Einblutung in die Retina, erhöhter Augeninnendruck, Augenschmerzen, Keratitis punctata.
Gelegentlich: Hornhautabrasion, Risse im retinalen Pigmentepithel, Hornhauterosion, verschwommenes Sehen, Schmerzen an der Injektionsstelle, subkapsuläre Katarakt, Netzhautablösung, Netzhautriss, kortikale Katarakt, Kernkatarakt, Bindehauthyperämie, Fremdkörpergefühl in den Augen, Iritis, erhöhter Tränenfluss, Ablösung des retinalen Pigmentepithels, Vitritis, Blutung an der Injektionsstelle, Iridozyklitis.
Selten: Blindheit, Uveitis, Hornhautödem, Lidödem.
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Hypersensitivitätsreaktionen (Berichte über Überempfindlichkeit umfassten Hautausschlag, Pruritus und Urtikaria.)
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Die folgenden Nebenwirkungen von Eylea 2 mg können auch mit Eylea 8 mg erwartet werden, wurden jedoch in den Studien mit Eylea 8 mg nicht beobachtet:
Vorderkammerreiz, Hornhautepitheldefekt, Linsentrübungen, okuläre Hyperämie, Endophthalmitis, Hypopyon, traumatische Katarakt, schwere anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen.
Gefässerkrankungen
Arterielle thromboembolische Ereignisse (ATE) sind unerwünschte Wirkungen, die möglicherweise mit der systemischen VEGF-Hemmung in Verbindung stehen. Es besteht ein theoretisches Risiko arterieller thromboembolischer Ereignisse, inklusive Schlaganfall und Myokardinfarkt, nach intravitrealer Anwendung von VEGF-Hemmern.
Eine geringe Inzidenzrate arterieller thromboembolischer Ereignisse wurde in den klinischen Studien mit Eylea 8 mg bei Patienten mit nAMD und DME beobachtet. Indikationsübergreifend wurde kein nennenswerter Unterschied zwischen den Gruppen, die mit 8 mg Aflibercept behandelt wurden, und den mit 2 mg Aflibercept behandelten Vergleichsgruppen beobachtet.
Immunogenität
In klinischen Studien an Patienten mit nAMD und DME betrug die Inzidenz der Immunreaktivität gegen Eylea 8 mg vor der Behandlung in allen Behandlungsgruppen ca. 2%-3%. Nach bis zu 48-wöchiger Behandlung mit Eylea 8 mg wurden Antikörper gegen Eylea 8 mg bei einem ähnlichen Prozentbereich von Patienten (1,2% bis 3,8%), die wegen nAMD und DME behandelt wurden, festgestellt. Alle Proben von Patienten mit positiver Immunreaktivität waren negativ für neutralisierende Antikörper.
Insgesamt scheint das Risiko für eine klinisch relevante Immunogenität unter Eylea 8 mg niedrig zu sein.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Eine Überdosierung mit erhöhtem Injektionsvolumen kann den Augeninnendruck erhöhen. Deshalb sollte der Augeninnendruck im Falle einer Überdosierung überwacht werden, und es sollte, falls vom behandelnden Arzt für nötig erachtet, eine angemessene Behandlung eingeleitet werden (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Hinweise für die Handhabung»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
S01LA05
Aflibercept ist ein rekombinantes Fusionsprotein, das aus Teilen der extrazellulären Domänen des humanen VEGF-Rezeptors 1 und 2 und dem Fc-Fragment des humanen IgG1 besteht.
Aflibercept wird durch rekombinante DNA-Technologie in chinesischen Hamster Ovar-K1-Zellen (CHO) produziert.
Wirkungsmechanismus
Aflibercept bindet alle Isoformen von vaskulärem endothelialem Growth Faktor (VEGF-A und PlGF) mit höherer Affinität als ihre natürlichen Rezeptoren. Es verhindert dadurch die Bindung und Aktivierung der VEGF-Rezeptoren.
Vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor A (VEGF-A) und plazentaler Wachstumsfaktor (PlGF) sind Mitglieder der VEGF Familie. VEGF wirkt über zwei Rezeptor-Tyrosinkinasen VEGFR-1 und VEGFR-2, welche auf der Oberfläche von Endothelzellen vorkommen. PlGF bindet nur an VEGFR-1, der auch auf der Oberfläche von Leukozyten vorkommt. Die übermässige Aktivierung dieser Rezeptoren durch VEGF-A kann in einer pathologischen Neovaskularisation und einer erhöhten Durchlässigkeit der Gefässe resultieren. PlGF kann in diesen Prozessen mit VEGF-A synergistisch wirken und ist verantwortlich für die Förderung der Leukozyteninfiltration und Gefässentzündung. Verschiedene Augenerkrankungen, inklusive die feuchte AMD, gehen mit einer pathologischen Neovaskularisation und einem Flüssigkeitsaustritt aus den Gefässen einher, wodurch eine Verdickung und Ödeme der Retina resultieren können. Dies trägt vermutlich zum Verlust der Sehfähigkeit bei.
In Tierstudien konnte Aflibercept pathologische Neovaskularisationen und damit verbundene Gefässdurchlässigkeit in verschiedenen Modellen von Augenerkrankungen verhindern. Zum Beispiel verhinderte die intravitreale Anwendung von Aflibercept bei Affen die Entwicklung einer signifikanten choroidalen Neovaskularisation (CNV) nach Laserverletzung und machte Gefässdurchlässigkeiten von bestehenden CNV Läsionen rückgängig.
Pharmakodynamik
Neovaskuläre (feuchte) altersbedingte Makuladegeneration (nAMD)
Die nAMD ist durch eine pathologische choroidale Neovaskularisation (CNV) charakterisiert. Der Austritt von Blut und Flüssigkeit durch CNV kann retinale Ödeme und/oder sub-/intraretinale Blutungen verursachen, was einen Verlust der Sehschärfe zur Folge hat.
In die PULSAR-Studie wurden Patienten mit therapienaiver nAMD aufgenommen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 einer von 3 parallelen Behandlungsgruppen zugeteilt:
1. Eylea 8 mg alle 12 Wochen (HDQ12) nach 3 initialen Injektionen in 4-wöchentlichen Intervallen,
2. Eylea 8 mg alle 16 Wochen (HDQ16) nach 3 initialen Injektionen in 4-wöchentlichen Intervallen,
3. Eylea 2 mg alle 8 Wochen (2Q8) nach 3 initialen Injektionen in 4-wöchentlichen Intervallen.
Die Patienten in der HDQ12- und der HDQ16-Gruppe konnten je nach ihren visuellen und anatomischen Therapieergebnissen zu einem häufigeren Dosierungsschema wechseln. Das Mindestintervall zwischen den Injektionen betrug in allen Gruppen 8 Wochen.
In der gepoolten Gruppe der Patienten, die mit HDQ12 oder HDQ16 behandelt wurden, betrug die Abnahme der CNV-Läsionsgrösse (LS-Mittelwert; basierend auf einem gemischten Modell für wiederholte Messungen [MMRM]) nach 12 Wochen -1,63 mm² verglichen mit -1,17 mm² für Patienten, die mit 2Q8 behandelt wurden.
In der gepoolten Gruppe der Patienten, die mit HDQ12 oder HDQ16 behandelt wurden, betrug die Abnahme der Gesamtläsionsfläche (LS-Mittelwert; basierend auf einem MMRM) nach 12 Wochen -0,55 mm² verglichen mit -0,30 mm² für Patienten, die mit 2Q8 behandelt wurden.
Nach 48 Wochen war die Gesamtläsionsfläche bei den mit HDQ12 und HDQ16 behandelten Patienten verringert und zeigte bei den mit 2Q8 behandelten Patienten eine minimale Zunahme.
Diabetisches Makulaödem (DME)
Das diabetische Makulaödem ist durch eine erhöhte Gefässpermeabilität und Schädigung der Netzhautkapillaren charakterisiert, die zum Verlust der Sehschärfe führen können.
In die PHOTON-Studie wurden Patienten mit DME aufgenommen. Die Patienten wurden im Verhält-nis 2:1:1 einer von 3 parallelen Behandlungsgruppen zugeteilt:
1. Eylea 8 mg alle 12 Wochen (HDQ12) nach 3 initialen Injektionen in 4-wöchentlichen Intervallen,
2. Eylea 8 mg alle 16 Wochen (HDQ16) nach 3 initialen Injektionen in 4-wöchentlichen Intervallen,
3. Eylea 2 mg alle 8 Wochen (2Q8) nach 5 initialen Injektionen in 4-wöchentlichen Intervallen.
Die Patienten in der HDQ12- und der HDQ16-Gruppe konnten je nach ihren visuellen und anatomischen Therapieergebnissen zu einem häufigeren Dosierungsschema wechseln. Das Mindestintervall zwischen den Injektionen betrug in allen Gruppen 8 Wochen.
Klinische Wirksamkeit
Neovaskuläre (feuchte) altersbedingte Makuladegeneration (nAMD)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eylea 8 mg wurde in einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie (PULSAR) bei Patienten mit therapienaiver nAMD untersucht. Das Hauptziel bestand darin, festzustellen, ob die Behandlung mit Eylea 8 mg in Abständen von 12 oder 16 Wochen bei Patienten mit nAMD zu einer nicht unterlegenen BCVA-Veränderung im Vergleich zu Eylea 2 mg alle 8 Wochen führt.
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 einer von 3 parallelen Behandlungsgruppen zugeteilt:
1. Eylea 8 mg alle 12 Wochen (HDQ12) nach 3 initialen Injektionen in 4-wöchentlichen Intervallen,
2. Eylea 8 mg alle 16 Wochen (HDQ16) nach 3 initialen Injektionen in 4-wöchentlichen Intervallen,
3. Eylea 2 mg alle 8 Wochen (2Q8) nach 3 initialen Injektionen in 4-wöchentlichen Intervallen.
Die Patienten in der HDQ12- und der HDQ16-Gruppe konnten je nach ihren visuellen und anatomischen Therapieergebnissen zu einem häufigeren Dosierungsschema wechseln. Das Mindestintervall zwischen den Injektionen betrug in allen Gruppen 8 Wochen.
Patienten mit bilateraler Erkrankung konnten eine Behandlung mit Eylea 2 mg oder einem anderen Anti-VEGF-Präparat im kontralateralen Auge erhalten.
Ab Woche 52 war eine Verlängerung des Intervalls in der HDQ12- und der HDQ16-Gruppe möglich, und die Entscheidung darüber wurde nach visuellen und anatomischen Kriterien getroffen.
Das Patientenalter lag im Bereich von 50 bis 96 Jahren mit einem Mittelwert von 74,5 Jahren.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Veränderung der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) nach 48 Wochen gegenüber dem Ausgangswert, gemessen mittels Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) Letter Score (Nichtunterlegenheit mit einer Grenze von 4 Buchstaben).
Es zeigte sich, dass die Behandlung mit HDQ12 und HDQ16 der Behandlung mit 2Q8 nicht unterle-gen und klinisch gleichwertig in Bezug auf den primären Wirksamkeitsendpunkt «mittlere Verände-rung der BCVA nach 48 Wochen» und des wichtigen sekundären Wirksamkeitsendpunkts «mittlere Änderung des BCVA in Woche 60» war. Weitere sekundäre Endpunkte sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.
Wirksamkeitsresultate der PULSAR-Studie

A) LS-Mittelwert, KI und p-Wert basierend auf einem MMRM mit Messung des Ausgangswertes der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) als Kovariable, Behandlungsgruppe als Faktor, Visite und Stratifizierungsvariablen für die Randomisierung (geografische Region, kategorischer BCVA-Ausgangswert) als fixe Faktoren sowie Termen für die Interaktion zwischen BCVA-Ausgangswert und Visite sowie für die Interaktion zwischen Behandlung und Visite.
B) Absolute Differenz ist Eylea HDQ12 bzw. HDQ16-Gruppe minus 2Q8-Gruppe.
C) Mantel-Haenszel-gewichteter Behandlungsunterschied mit Stratifizierungsvariablen für die Randomisierung (geografische Region, kategorischer BCVA-Ausgangswert) und KI berechnet durch normale Approximation
D) Vollständiges Analysekollektiv
E) Sicherheitsanalyse-Kollektiv; Patienten als Completer für jeweiligen Zeitpunkt betrachtet
KI: Konfidenzintervall, ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, LOCF: Last Observation Carried Forward, LS: Least Squares (kleinste Quadrate), MMRM: Gemischtes Modell für wiederholte Messungen, SD: Standardabweichung, SE: Standardfehler
Die Wirksamkeitsresultate in auswertbaren Subgruppen nach Alter, Geschlecht, geografischer Region, ethnischer Abstammung, BCVA-Ausgangswert und Läsionstyp entsprachen den Resultaten in der Gesamtpopulation.
Die Wirksamkeit blieb im Allgemeinen bis Woche 60 erhalten.
Bis Woche 60 wurde bei 43,1 % der Patienten in der HDQ12-Gruppe das Dosierungsintervall auf 16 Wochen verlängert, und bei 38,5 % der Patienten in der HDQ16-Gruppe wurde das Dosierungsintervall auf 20 Wochen verlängert.
Die Patienten in den HDQ12-, HDQ16- und 2Q8-Gruppen, die Woche 48 abgeschlossen hatten, erhielten im Median (Mittel) 6,0 (6,1), 5,0 (5,2) bzw. 7,0 (6,9) Injektionen. Patienten in den HDQ12-, HDQ16- und 2Q8-Gruppen, die Woche 60 abgeschlossen hatten, erhielten im Median (Mittelwert) 7,0 (7,1), 6,0 (6,2) bzw. 9,0 (8,8) Injektionen.
Ältere Patienten
Etwa 92% (309/335) und 87% (295/338) der für die HDQ12- bzw. die HDQ16-Gruppe randomisierten Patienten waren 65 Jahre alt oder älter und etwa 51% (172/335) bzw. 51% (171/338) waren 75 Jahre alt oder älter.
Diabetisches Makulaödem (DME)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eylea 114,3 mg/ml wurde in einer randomisierten, multizentrischen, doppelblinden, aktiv kontrollierten Studie (PHOTON) bei Patienten mit DME untersucht. Das Hauptziel bestand darin, festzustellen, ob die Behandlung mit Eylea 8 mg in Abständen von 12 oder 16 Wochen im Vergleich zu Eylea 2 mg alle 8 Wochen zu einer nicht unterlegenen BCVA-Veränderung führt.
Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1:1 einer von 3 parallelen Behandlungsgruppen zugeteilt:
1. Eylea 8 mg alle 12 Wochen (HDQ12) nach 3 initialen Injektionen in 4-wöchentlichen Intervallen,
2. Eylea 8 mg alle 16 Wochen (HDQ16) nach 3 initialen Injektionen in 4-wöchentlichen Intervallen,
3. Eylea 2 mg alle 8 Wochen (2Q8) nach 5 initialen Injektionen in 4-wöchentlichen Intervallen.
Die Patienten in der HDQ12- und der HDQ16-Gruppe konnten je nach ihren visuellen und anatomischen Therapieergebnissen zu einem häufigeren Dosierungsschema wechseln. Das Mindestintervall zwischen den Injektionen betrug in allen Gruppen 8 Wochen.
Patienten mit bilateraler Erkrankung konnten eine Behandlung mit Eylea 2 mg im kontralateralen Auge erhalten.
Ab Woche 52 war eine Verlängerung des Intervalls in der HDQ12- und der HDQ16-Gruppe möglich, und die Entscheidung darüber wurde nach visuellen und anatomischen Kriterien getroffen.
Das Patientenalter lag im Bereich von 24 bis 90 Jahren mit einem Mittelwert von 62,3 Jahren.
Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die mittlere Veränderung der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) nach 48 Wochen gegenüber dem Ausgangswert, gemessen mittels Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) Letter Score (Nichtunterlegenheit mit einer Grenze von 4 Buchstaben).
Es zeigte sich, dass die Behandlung mit Eylea 8 mg (HDQ12- und HDQ16-Gruppe) der Behandlung mit Eylea 2 mg (2Q8) nicht unterlegen und klinisch gleichwertig in Bezug auf den primären Wirksamkeitsendpunkt «mittlere Veränderung der BCVA nach 48 Wochen» und den wichtigen sekundären Endpunkt «mittlere Veränderung des BCVA in Woche 60» war. Weitere sekundäre Endpunkte sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.
Wirksamkeitsresultate der PHOTON-Studie

A) LS-Mittelwert, KI und p-Wert basierend auf einem MMRM mit Messung des Ausgangswertes der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) als Kovariable, Behandlungsgruppe als Faktor, Visite und Stratifizierungsvariablen für die Randomisierung (geografische Region, kategorischer BCVA-Ausgangswert) als fixe Faktoren sowie Termen für die Interaktion zwischen BCVA-Ausgangswert und Visite sowie für die Interaktion zwischen Behandlung und Visite.
B) Absolute Differenz ist Eylea HDQ12 bzw. HDQ16-Gruppe minus 2Q8-Gruppe.
C) Mantel-Haenszel-gewichteter Behandlungsunterschied mit Stratifizierungsvariablen für die Randomisierung (geografische Region, kategorischer BCVA-Ausgangswert) und KI berechnet durch normale Approximation
D) Vollständiges Analysekollektiv
E) Sicherheitsanalyse-Kollektiv; Patienten als Completer für jeweiligen Zeitpunkt betrachtet
KI: Konfidenzintervall, LOCF: Last Observation Carried Forward, LS: Least Squares (kleinste Quadrate), SD: Standardabweichung, SE: Standardfehler
Die Wirksamkeitsresultate in auswertbaren Subgruppen nach Alter, Geschlecht, geografischer Region, ethnischer Abstammung, BCVA-Ausgangswert, CRT-Ausgangswert und vorherige DME-Therapie entsprachen den Resultaten in der Gesamtpopulation.
Die Wirksamkeit blieb im Allgemeinen bis Woche 60 erhalten.
Bis Woche 60 wurde bei 42,6 % der Patienten in der HDQ12-Gruppe das Dosierungsintervall auf 16 Wochen verlängert, und bei 34,2% der Patienten in der HDQ16-Gruppe wurde das Dosierungsintervall auf 20 Wochen verlängert.
Die Patienten in den HDQ12-, HDQ16- und 2Q8-Gruppen, die Woche 48 abgeschossen hatten, erhielten im Median (Mittel) 6,0 (6,0), 5,0 (5,0) bzw. 8,0 (7,9) Injektionen.
Patienten in den HDQ12-, HDQ16- und 2Q8-Gruppen, die Woche 60 abgeschlossen hatten, erhielten im Median (Mittelwert) 7,0 (7,0), 6,0 (6,0) bzw. 10,0 (9,8) Injektionen.
Ältere Patienten
Etwa 44% (143/328) und 44% (71/163) der für die HDQ12- bzw. HDQ16-Gruppe randomisierten Patienten waren 65 Jahre alt oder älter und etwa 11% (36/328) bzw. 14% (14/163) waren 75 Jahre alt oder älter.

Pharmakokinetik

Eylea wird direkt in den Glaskörper verabreicht, um lokale Wirkungen im Auge zu entfalten.
Absorption
Aflibercept wird nach intravitrealer Anwendung langsam vom Auge in den systemischen Kreislauf absorbiert und wird im systemischen Kreislauf überwiegend als inaktiver, stabiler Komplex mit VEGF vorgefunden.
Da auf der Grundlage einer populationspharmakokinetischen Analyse der Daten keine relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik zwischen den nAMD- und DME-Populationen beobachtet wurden, werden geschätzte populationspharmakokinetische Parameter für die zwei Populationen kombiniert vorgestellt.
Distribution
Nach unilateraler intravitrealer Verabreichung von 8 mg Aflibercept betrug die mittlere (SD) Cmax von freiem Aflibercept im Plasma 0,30 (0,27) mg/l, und die mediane Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration betrug 2,89 Tage. Die Kumulation von freiem Aflibercept im Plasma nach drei initialen monatlichen intravitrealen Dosen war minimal; im Verlauf wurde keine weitere Kumulation beobachtet.
Metabolismus
Da Aflibercept ein therapeutisches Protein ist, wurden keine Studien zum Metabolismus des Wirk-stoffs durchgeführt.
Elimination
Freies Aflibercept bindet VEGF und bildet einen stabilen, inerten Komplex. Wie bei anderen grossen Proteinen wird angenommen, dass sowohl freies wie gebundenes Aflibercept durch proteolytischen Abbau eliminiert wird. Nach intravitrealer Verabreichung von 8 mg Aflibercept lag die mediane Zeit bis zum Erreichen nicht quantifizierbarer Konzentrationen von freiem Aflibercept im Plasma bei 3,5 Wochen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nieren- und Leberfunktionsstörungen
Mit Eylea 8 mg wurden keine speziellen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion durchgeführt.
Populationspharmakokinetische Analysen ergaben, dass die systemische Exposition gegenüber Aflibercept bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (n=732), mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (n=271) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (n=27), mit der bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (n=656) vergleichbar war.
Eine leicht eingeschränkte Leberfunktion (N=85) hatte keinen Einfluss auf die systemische Exposition gegenüber Aflibercept im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (n=1575).

Präklinische Daten

In nicht-klinischen Studien mit wiederholter Gabe wurden toxische Wirkungen nur bei einer systemischen Exposition beobachtet, die über der maximalen Exposition bei Menschen nach intravitrealer Verabreichung der klinischen Dosis liegt, was auf eine begrenzte Relevanz für die klinische Anwendung hinweist.
Bei Affen wurden unter intravitrealer Behandlung mit Aflibercept bei systemischer Exposition, die über der maximalen humanen Exposition lag, Erosionen und Ulzerationen des Atemwegsepithels der Nasenmuscheln beobachtet. Die systemische Exposition gegenüber freiem Aflibercept war basierend auf Cmax und AUC etwa 42- bzw. 29-mal höher als die entsprechenden populations-PK-geschätzten Werte bei erwachsenen Patienten nach einer intravitrealen Dosis von 8 mg. Beim No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) von 0,5 mg/Auge bei Affen war die systemische Exposition basierend auf Cmax und AUC 5,2- bzw. 3,3-mal höher als die entsprechenden populations-PK-geschätzten Werte bei erwachsenen Patienten.
Es wurden keine Studien bezüglich mutagenem oder karzinogenem Potenzial von Aflibercept durchgeführt.
Eine Wirkung von Aflibercept auf die intrauterine Entwicklung wurde in embryofetalen Entwicklungsstudien an trächtigen Kaninchen mit intravenösen (3 bis 60 mg/kg) sowie subkutaner (0,1 bis 1 mg/kg) Verabreichung gezeigt. Der maternale NOAEL lag bei einer Dosis von 3 mg/kg bzw. 1 mg/kg. Ein NOAEL für die embryofetale Entwicklung wurde nicht identifiziert. Bei der Dosis von 0,1 mg/kg war die systemische Exposition gegenüber freiem Aflibercept basierend auf Cmax und der kumulativen AUC etwa 1,7- bzw. 0,9-mal höher als die entsprechenden populations-PK-geschätzten Werte bei erwachsenen Patienten nach einer intravitrealen Dosis von 8 mg. Die Wirkung auf die männliche und weibliche Fertilität wurde im Rahmen einer 6-monatigen Studie an Affen mit intravenöser Anwendung von Aflibercept in Dosen im Bereich von 3 bis 30 mg/kg untersucht. Ausbleibende oder unregelmässige Menstruationen einhergehend mit veränderten Spiegeln der weiblichen Fortpflanzungshormone und Veränderungen in Morphologie und Beweglichkeit der Spermien wurden bei allen Dosierungen beobachtet. Basierend auf Cmax und AUC für freies Aflibercept waren die systemischen Expositionen bei der intravenösen Dosis von 3 mg/kg etwa 606- bzw. 91-mal höher als die mittels Populations-PK geschätzte Exposition bei Menschen nach einer intravitrealen Dosis von 8 mg. Alle Veränderungen waren reversibel.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Eylea 8 mg darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Vor Gebrauch kann die ungeöffnete Durchstechflasche für bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur (25 °C) gelagert werden.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.
Nicht einfrieren.
Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Die Durchstechflasche ist nur für den einmaligen Gebrauch an einem Auge bestimmt. Die Entnahme mehrerer Dosen aus einer Durchstechflasche kann das Risiko einer Kontamination mit nachfolgender Infektion erhöhen.
Nicht verwenden, wenn die Packung oder ihre Bestandteile beschädigt sind oder manipuliert wurden oder wenn das Verfallsdatum abgelaufen ist.
Das Etikett der Durchstechflasche überprüfen, um sicherzugehen, dass die korrekte Stärke von Eylea vorliegt.
Für die intravitreale Injektion sollte eine 0,3 x 13 mm Injektionsnadel verwendet werden (nicht mitgeliefert).
Betreffend Vorbereitung der Injektionslösung in der Durchstechflasche sind die Hinweise am Ende der Fachinformation zu berücksichtigen.
Filternadel:
BD stumpfe Filter (Füll)-Nadel, nicht zur Injektion in die Haut.
Die BD stumpfe Filter (Füll)-Nadel nicht autoklavieren.
Die Filternadel ist nicht pyrogen. Bei Beschädigung von Einzelverpackungen nicht verwenden.
Verwendete BD stumpfe Filter (Füll)-Nadel in einem geprüften Sicherheitsbehälter entsorgen.
Vorsicht: Erneute Verwendung der Filternadel kann zu Infektionen oder anderen Erkrankungen/Verletzungen führen.

Zulassungsnummer

62397 (Swissmedic)

Packungen

Packung mit 1 Durchstechflasche und einer Filternadel (B)

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, Zürich

Stand der Information

November 2023
Hinweise zur Vorbereitung und Anwendung der Injektionslösung in der Durchstechflasche