Präklinische Daten

In einer Kanzerogenitätsstudie mit p53-positiven und -negativen Mäusen und einer zweijährigen Kanzerogenitätsstudie bei Ratten, in deren Rahmen Ribavirin bis zur maximal verträglichen Dosis von 100 mg/kg/Tag bzw. 60 mg/kg/Tag verabreicht wurde, erwies sich das Arzneimittel nicht als karzinogen. Bezogen auf die Körperoberfläche machen diese Dosen etwa das 0,5- und 0,6-fache der maximal empfohlenen Dosis von Ribavirin über 24 Stunden beim Menschen aus.
Bei allen Tierspezies, bei denen entsprechende Studien durchgeführt wurden, zeigte Ribavirin ein signifikantes teratogenes und/oder embryotoxisches Potenzial, das bei Dosen auftrat, die weit unter der beim Menschen empfohlenen Dosis lagen. Missbildungen an Schädel, Gaumen, Augen, Kiefer, Gliedmassen, Knochengerüst und Gastrointestinaltrakt wurden festgestellt. Häufigkeit und Schweregrad der teratogenen Wirkungen nahmen mit Steigerung der Ribavirin-Dosis zu. Das Überleben der Feten und der Nachkommenschaft war reduziert.
Die Haupttoxizität von Ribavirin in tierexperimentellen Studien (einschliesslich Studien an Affen und Hunden) betrifft die Erythrozyten. Kurz nach Beginn der Therapie tritt eine Anämie auf, die aber nach Absetzen der Therapie rasch reversibel ist. Eine hypoplastische Anämie wurde nur bei Ratten bei sehr hoher Dosierung (160 mg/kg pro Tag) in der subchronischen Studie beobachtet.
In Toxizitätsstudien an Ratten und Hunden wurden bei wiederholter Verabreichung von Ribavirin anhaltend verminderte Leukozytenzahlen und/oder Lymphozytenzahlen beobachtet, während diese Verminderung in der subchronischen Studie an Affen nur vorübergehend war. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung an Ratten wurden eine Depletion der T-Lymphozyten und/oder eine Depletion der T-Zellregion der Milz (periarterioläre lymphatische Begleitscheiden, weisse Pulpa) sowie Mesenteriallymphknoten beobachtet. Nach wiederholter Verabreichung von Ribavirin wurde bei Hunden eine verstärkte Dilatation/Nekrose der Zwölffingerdarmkrypten sowie eine chronische Entzündung des Dünndarms und eine Erosion des Ileums beobachtet.
In Studien mit wiederholter Verabreichung von Ribavirin bei Mäusen, in denen die Wirkung von Ribavirin auf die Hoden und Spermien geprüft wurden, traten bei den Tieren Veränderungen bei Dosierungen auf, die weit unter den therapeutischen Dosierungen beim Menschen lagen. Eine praktisch vollständige Erholung von einer durch Ribavirin induzierten testikulären Toxizität trat nach Absetzen der Therapie nach einem oder zwei Spermatogenesezyklen ein.
Ribavirin zeigte in Studien zur Genotoxizität eine gewisse genotoxische Aktivität und ergab in einem In-vitro-Transformations-Assay positive Resultate. Eine genotoxische Aktivität wurde auch im Maus-Mikronukleus-Assay beobachtet. Ribavirin zeigte negative Resultate in einem dominanten Letal-Test bei Ratten, ein Hinweis darauf, dass, wenn bei Ratten Mutationen auftraten, diese nicht über männliche Gameten übertragen wurden. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Ribavirin für den Menschen ein potenzielles kanzerogenes Risiko mit sich bringt.
Die Verabreichung von Ribavirin und Peginterferon alfa-2a im Rahmen einer Kombinationstherapie führte bei Affen nicht zu unerwarteten toxischen Wirkungen. Die häufigste behandlungsbedingte Veränderung war eine reversible, schwach bis mässig ausgeprägte Anämie, deren Schweregrad im Vergleich zu der von den Einzelsubstanzen induzierten Anämie grösser war.