InteraktionenMaraviroc wird durch Cytochrom P450 CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert. Maraviroc ist in vitro ausserdem ein Substrat von P-Glykoprotein, OATP1B1 und MRP2. Die gleichzeitige Verabreichung von Celsentri und Arzneimitteln, die diese Enzyme und Transporter induzieren, kann zu einem Absinken der Maraviroc-Konzentrationen führen und dessen therapeutische Wirkungen somit reduzieren. Die gleichzeitige Verabreichung von Celsentri und Arzneimitteln, die diese Enzyme und Transporter hemmen, kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen von Maraviroc führen. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Celsentri und CYP3A4-Hemmern und/oder -Induktoren wird eine Anpassung der Celsentri-Dosis empfohlen. Weitere Hinweise für gleichzeitig verabreichte andere Arzneimittel folgen weiter unten (Tabelle 2).
In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Maraviroc in klinisch relevanten Konzentrationen weder OATP1B1 oder MRP2 noch eines der wichtigen P450-Enyzme (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4) hemmt. Maraviroc hatte keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Midazolam, der oralen Kontrazeptiva Ethinylestradiol und Levonorgestrel oder auf das Verhältnis von 6β-Hydroxycortisol/Cortisol im Urin, was darauf schliessen lässt, dass es in vivo nicht zu einer Hemmung oder Induktion von CYP3A4 kommt. Bei höheren Maraviroc-Expositionen kann eine mögliche Hemmung von CYP2D6 nicht ausgeschlossen werden. Wie aus in vitro-Daten und klinischen Daten hervorgeht, ist das Potenzial von Maraviroc für Auswirkungen auf die Pharmakokinetik gleichzeitig verabreichter Arzneimittel gering.
Die renale Clearance beträgt ca. 23% der Gesamtclearance von Maraviroc, wenn dieses ohne CYP3A4-Hemmer angewendet wird. Da sowohl passive als auch aktive Prozesse beteiligt sind, besteht in Gegenwart anderer renal eliminierter Wirkstoffe die Möglichkeit einer Kompetition für die Elimination. Allerdings haben In-vitro-Studien gezeigt, dass Maraviroc kein Substrat der renalen Aufnahmetransporter ist und diese in den klinisch relevanten Konzentrationen auch nicht hemmt (OAT1, OAT3, OCT2, OCTN1 und OCTN2).
Ferner zeigte die gleichzeitige Verabreichung von Celsentri mit Tenofovir (renales Substrat) und Co-Trimoxazol (enthält Trimethoprim, einen Hemmer des renalen Kationen-Transports) keine Wirkung auf die Pharmakokinetik von Maraviroc. Auch die gleichzeitige Verabreichung von Celsentri und Lamivudin/Zidovudin zeigte, dass Maraviroc keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Lamivudin (wird in erster Linie über die Nieren ausgeschieden) oder Zidovudin (P450-unabhängiger Metabolismus und renale Clearance) hat.
Maraviroc hemmt das p-Glycoprotein in vitro (IC50 ist 183 µM). Jedoch beeinflusst Maraviroc die Pharmakokinetik von Digoxin (p-gp Substrat) in vivo nicht signifikant (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2: Wechselwirkungen und Dosisempfehlungen mit anderen Arzneimitteln
Wirkstoffe nach Auswirkungen auf den PlasmaspiegelGeom Empfehlungen für die gemeinsame Gabe
Therapiegebiet etrisches Mittel (90% Konfidenzinterva
geordnet(Celsentri-D ll),wenn keine andere Angabe
osis in der Studie)
ANTIINFEKTIVA
Antiretrovirale
Arzneimittel
NRTIs
Lamivudin 150 mg 2× Lamivudin AUC12: ↔ 1.13 (0.98, Es werden keine signifikanten
tägl.(Maraviroc 300 1.32)Lamivudin Cmax: ↔ 1.16 (0.88, Wechselwirkungen beobachtet/erwartet.
mg 2× tägl.) 1.54)Die Konzentration von Maraviroc 2× täglich Celsentri 300 mg und NRTIs
wurde nicht untersucht. Es werden können ohne Dosisanpassung zusammen
keine Auswirkungen erwartet. gegeben werden.
Tenofovir 300 mg 1× Maraviroc AUC12: ↔ 1.03 (0.98,
tägl.(Maraviroc 300 1.09)Maraviroc Cmax: ↔ 1.03 (0.90,
mg 2× tägl.) 1.19)Die Konzentration von Tenofovir
wurde nicht untersucht. Es werden
keine Auswirkungen erwartet.
Zidovudin 300 mg 2× Zidovudin AUC12: ↔ 0.98 (0.79,
tägl.(Maraviroc 300 1.22)Zidovudin Cmax: ↔ 0.92 (0.68,
mg 2× tägl.) 1.24)Die Konzentration von Maraviroc
wurde nicht untersucht. Es werden
keine Auswirkungen erwartet.
Integrase Inhibitore
n
Elvitegravir/Ritonav Maraviroc AUC12: ↑ 2.86 Die empfohlene Dosis beträgt
ir150 mg/100 mg 1× (2.33-3.51)Maraviroc Cmax: ↑ 2.15 Maraviroc 150 mg 2×täglich bei
tägl.(Maraviroc 150 (1.71-2.69)Maraviroc C12: ↑ 4.23 gleichzeitiger Gabe mit geboostetem
mg 2× tägl.) (3.47-5.16)Elvitegravir AUC24: ↔ 1.07 Elvitegravir.
(0.96-1.18)Elvitegravir Cmax: ↔ 1.01
(0.89-1.15)Elvitegravir C24: ↔ 1.09
(0.95-1.26)
Raltegravir 400 mg Maraviroc AUC12: ↓ 0.86 (0.80, Es wurden keine klinisch
2× tägl.(Maraviroc 0.92)Maraviroc Cmax: ↓ 0.79 (0.67, signifikanten Wechselwirkungen
300 mg 2× tägl.) 0.94)Raltegravir AUC12: ↓ 0.63 (0.44, beobachtet. 2× täglich Celsentri 300
0.90)Raltegravir Cmax: ↔ 0.67 (0.41, mg und Raltegravir können ohne
1.08)Raltegravir C12: ↓ 0.72 (0.58, Dosisanpassung zusammen gegeben
0.90) werden.
NNRTIs
Efavirenz 600 mg 1× Maraviroc AUC12: ↓ 0.55 (0.49, Bei gleichzeitiger Gabe mit Efavirenz
tägl.(Maraviroc 100 0.62)Maraviroc Cmax: ↓ 0.49 (0.38, oder Etravirin und ohne einen starken
mg 2× tägl.) 0.63)Die Konzentration von Efavirenz CYP3A4-Hemmer muss die Dosis von
wurde nicht untersucht. Es werden Celsentri auf 2× täglich 600 mg
keine Auswirkungen erwartet. erhöht werden. Für die gleichzeitige
Gabe mit Efavirenz bzw. Etravirin +
PI, siehe separate Empfehlungen unten.
Etravirin 200 mg 2× Maraviroc AUC12: ↓ 0.47 (0.38,
tägl.(Maraviroc 300 0.58)Maraviroc Cmax: ↓ 0.40 (0.28,
mg 2× tägl.) 0.57)Etravirin AUC12: ↔ 1.06 (0.99,
1.14)Etravirin Cmax : ↔ 1.05 (0.95,
1.17)Etravirin C12: ↔ 1.08 (0.98,
1.19)
Nevirapin 200 mg 2× Maraviroc AUC12: ↔ verglichen mit Der Vergleich mit historischen
tägl.(Maraviroc 300 historischen KontrollwertenMaraviroc Kontrollwerten lässt vermuten, dass
mg Einmalgabe) Cmax: ↑ verglichen mit historischen 2× täglich Celsentri 300 mg und
KontrollwertenDie Konzentration von Nevirapin ohne Dosisanpassung
Nevirapin wurde nicht untersucht. Es zusammen gegeben werden können.
werden keine Auswirkungen erwartet.
Proteaseinhibitoren
Atazanavir 400 mg Maraviroc AUC12: ↑ 3,57 (3.30, Bei gleichzeitiger Gabe mit einem PI
1× tägl.(Maraviroc 3.87)Maraviroc Cmax: ↑ 2,09 (1.31, (ausser Tipranavir/Ritonavir: hier
300 mg 2× tägl.) 4.19)Die Konzentration von Atazanavir beträgt die Maraviroc Dosis 300 mg 2×
wurde nicht untersucht. Es werden tägl.) muss die Dosis von Celsentri
keine Auswirkungen erwartet. auf 2× täglich 150 mg verringert
werden.Maraviroc führt zu keiner
signifikanten Beeinflussung der
Plasmaspiegel von PIs.
Atazanavir/Ritonavir Maraviroc AUC12: ↑ 4.88 (3.28,
300 mg/100 mg 1× 6.49)Maraviroc Cmax: ↑ 2.67 (1.72,
tägl.(Maraviroc 300 2.55)Die Konzentration von
mg 2× tägl.) Atazanavir/Ritonavir wurde nicht
untersucht. Es werden keine
Auswirkungen erwartet.
Lopinavir/Ritonavir Maraviroc AUC12: ↑ 3.95 (3.43,
400 mg/100 mg 2× 4.56)Maraviroc Cmax: ↑ 1.97 (1.66,
tägl.(Maraviroc 300 2.34)Die Konzentration von
mg 2× tägl.) Lopinavir/Ritonavir wurde nicht
untersucht. Es werden keine
Auswirkungen erwartet.
Darunavir/Ritonavir Maraviroc AUC12: ↑ 4.05 (2.94,
600 mg/100 mg 2× 5.59)Maraviroc Cmax: ↑ 2.29 (1.46,
tägl.(Maraviroc 150 3.59)Die Konzentrationen von
mg 2× tägl.) Darunavir und Ritonavir entsprachen
historischen Werten.
Nelfinavir Zur gleichzeitigen Gabe mit
Nelfinavir liegen nur begrenzte Daten
vor. Nelfinavir ist ein starker
CYP3A4-Hemmer, durch den man eine
Erhöhung der Konzentration von
Maraviroc erwarten kann.
Indinavir Zur gleichzeitigen Gabe mit Indinavir
liegen nur begrenzte Daten vor.
Indinavir ist ein starker
CYP3A4-Hemmer. Populationspharmakokine
tische Analysen in Phase-3-Studien
lassen vermuten, dass bei
gleichzeitiger Gabe mit Indinavir
eine Dosisverringerung von Maraviroc
notwendig wird, um die gewünschte
Maraviroc-Konzentration zu erhalten.
Saquinavir/Ritonavir Maraviroc AUC12: ↑ 9,77 (7.87,
1000 mg/100 mg 2× 12.1)Maraviroc Cmax: ↑ 4,78 (3.41,
tägl.(Maraviroc 100 6.71)Die Konzentration von
mg 2× tägl.) Saquinavir/Ritonavir wurde nicht
untersucht. Es werden keine
Auswirkungen erwartet.
Tipranavir/Ritonavir Maraviroc AUC12: ↔ 1.02 (0.85, 2× täglich Celsentri 300 mg und
500 mg/200 mg 2× 1.23)Maraviroc Cmax: ↔ 0.86 (0.61, Tipranavir/Ritonavir können ohne
tägl.(Maraviroc 150 1.21)Die Konzentrationen von Dosisanpassung zusammen gegeben
mg 2× tägl.) Tipranavir/Ritonavir blieben werden.
unverändert.
Fosamprenavir/Ritona Mangels zuverlässiger Erfahrung wird Die gleichzeitige Verwendung von
vir die gleichzeitige Verwendung von Celsentri und Fosamprenavir/Ritonavir
Fosamprenavir/Ritonavir und Maraviroc wird nicht empfohlen.
nicht empfohlen.
NNRTI + PI
Efavirenz 600 mg 1× Maraviroc AUC12: ↑ 2.53 (2.24, Die Dosierung muss auf 2× täglich 150
tägl.+Lopinavir/Rito 2.87)Maraviroc Cmax: ↑ 1.25 (1.01, mg verringert werden bei
navir 400 mg/100 mg 1.55)Die Konzentration von Efavirenz, gleichzeitiger Gabe mit Efavirenz
2× tägl.(Maraviroc Lopinavir/Ritonavir wurde nicht oder Etravirin und einem PI (ausser
300 mg 2× tägl.) untersucht. Es werden keine Tipranavir/Ritonavir wo die Dosis 2×
Auswirkungen erwartet. täglich 600 mg beträgt).Die
gleichzeitige Verwendung von
Celsentri und Fosamprenavir/Ritonavir
wird nicht empfohlen.
Efavirenz 600 mg 1× Maraviroc AUC12: ↑ 5.00 (4.26,
tägl.+Saquinavir/Rit 5.87)Maraviroc Cmax: ↑ 2.26 (1.64,
onavir 1000 mg/100 3.11)Die Konzentration von Efavirenz,
mg 2× tägl.(Maraviro Saquinavir/Ritonavir wurde nicht
c 100 mg 2× tägl.) untersucht. Es werden keine
Auswirkungen erwartet.
Efavirenz undAtazana Nicht untersucht. Aufgrund der
vir/Ritonavir Hemmwirkung von Atazanavir/Ritonavir
oderDarunavir/Ritona oder Darunavir/Ritonavir ohne
vir Efavirenz, wird eine erhöhte
Exposition erwartet.
Etravirin undDarunav Maraviroc AUC12: ↑ 3.10 (2.57,
ir/Ritonavir(Maravir 3.74)Maraviroc Cmax: ↑ 1.77 (1.20,
oc 150 mg 2× täglich 2.60)Etravirin AUC12: ↔ 1,00 (0.86,
) 1.15)Etravirin Cmax: ↔ 1,08 (0.98,
1.20)Etravirin C12: ↓ 0,81 (0.65,
1.01)Darunavir AUC12: ↓ 0,86 (0.76,
0.96)Darunavir Cmax: ↔ 0,96 (0.84,
1.10)Darunavir C12: ↓ 0,77 (0.69 ,
0.85)Ritonavir AUC12: ↔ 0,93 (0.75,
1.16)Ritonavir Cmax: ↔ 1,02 (0.80,
1.30)Ritonavir C12: ↓ 0,74 (0.63,
0.86)
Etravirin undLopinav Nicht untersucht. Aufgrund der
ir/Ritonavir,Saquina Hemmwirkung von Lopinavir/Ritonavir,Sa
vir/Ritonavir quinavir/Ritonavir oderAtazanavir/Rito
oderAtazanavir/Riton navir ohne Etravirinwird eine erhöhte
avir Exposition erwartet
Antibiotika
Sulfamethoxazol/Trim Maraviroc AUC12: ↔ 1.11 (1.01, 2× täglich Celsentri 300 mg
ethoprim 800 mg/160 1.21)Maraviroc Cmax: ↔ 1.19 (1.04, undSulfamethoxazol/Trimethoprim
mg 2× tägl.(Maraviro 1.37)Die Konzentration von können ohne Dosisanpassung zusammen
c 300 mg 2× tägl.) Sulfamethoxazol/Trimethoprim wurde gegeben werden.
nicht untersucht. Es werden keine
Auswirkungen erwartet.
Rifampicin 600 mg Maraviroc AUC12: ↓ 0.37 (0.33, Bei gleichzeitiger Gabe mit
1× tägl.(Maraviroc 0.41)Maraviroc Cmax: ↓ 0.34 (0.26, Rifampicin und ohne einen
100 mg 2× tägl.) 0.43)Die Konzentration von Rifampicin CYP3A4-Hemmer muss die Dosis von
wurde nicht untersucht. Es werden Celsentri auf 2× täglich 600 mg
keine Auswirkungen erwartet. erhöht werden. Bei HIV-Patienten
wurde diese Dosisanpassung nicht
untersucht. Siehe auch Abschnitt
"Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen"
.
Rifampicin + Efavire Eine Kombination mit zwei Induktoren Die gleichzeitige Gabe von Celsentri
nz wurde nicht untersucht. Hier besteht mit Rifampicin und Efavirenz wird
möglicherweise das Risiko für nicht empfohlen.
suboptimale Konzentrationen mit der
Gefahr eines Verlustes der
antiviralen Wirkung und der
Entwicklung von Resistenzen.
Rifabutin + PI Nicht untersucht. Rifabutin wird als Bei gleichzeitiger Gabe mit Rifabutin
schwächerer Induktor als Rifampicin und PIs muss die Dosierung von
angesehen. Wenn Rifabutin mit PIs Celsentri auf 2× täglich 150 mg
kombiniert wird, die starke verringert werden (ausser
CYP3A4-Hemmer sind, wird in der Summe Tipranavir/Ritonavir: hier beträgt
ein hemmender Effekt auf Maraviroc die Dosis 2× täglich 300 mg). Siehe
erwartet. auch Abschnitt "Warnhinweise und
Vorsichtsmassnahmen" Die
gleichzeitige Verwendung von
Celsentri und Fosamprenavir/Ritonavir
wird nicht empfohlen.
ClarithromycinTelith Nicht untersucht, aber beide sind Bei gleichzeitiger Gabe mit
romycin starke CYP3A4-Hemmer, sodass eine Clarithromycin und Telithromycin muss
Erhöhung der Maraviroc-Konzentration die Dosierung von Celsentri auf 2×
erwartet werden kann. täglich 150 mg verringert werden.
Antimykotika
Ketoconazol 400 mg Maraviroc AUC12: ↑ 5.00 (3.98, Bei gleichzeitiger Gabe mit
1× tägl.(Maraviroc 6.29)Maraviroc Cmax: ↑ 3.38 (2.38, Ketoconazol muss die Dosierung von
100 mg 2× tägl.) 4.78)Die Konzentration von Celsentri auf 2× täglich 150 mg
Ketoconazol wurde nicht untersucht. verringert werden.
Es werden keine Auswirkungen erwartet.
Itraconazol, Voricon Nicht untersucht, aber Itraconazol Bei gleichzeitiger Gabe mit
azol, Posaconazol ist ein starker CYP3A4-Hemmer, so Itraconazol muss die Dosierung von
dass eine Erhöhung der Maraviroc-Expos Celsentri auf 2× täglich 150 mg
ition erwartet werden kann. verringert werden.
Fluconazol Fluconazol wird als mässiger In Kombination mit Fluconazol muss
CYP3A4-Hemmer eingestuft. Celsentri 2× täglich 300 mg
Populationspharmakokinetische vorsichtig eingesetzt werden.
Analysen lassen vermuten, dass keine
Dosisanpassung von Maraviroc
notwendig ist.
Antivirale Arzneimit
tel
HCV-Virostatika
Boceprevir800 mg 3× Maraviroc AUC12 ↑ 3.02 (2.53, 3.59) Bei gleichzeitiger Gabe mit
täglich(Maraviroc Maraviroc Cmax: ↑ 3.33 (2.54, 4.36) Boceprevir muss die Dosis von
150 mg 2× täglich) Maraviroc C12: ↑ 2.78 (2.40–3.23) Die Celsentri auf 150 mg 2× täglich
Boceprevir-Konzentrationen waren verringert werden.
konsistent zu historischen Daten.
Pegyliertes Interfer Pegyliertes Interferon und Ribavirin 2× täglich Celsentri 300 mg und
on und Ribavirin wurden nicht untersucht. Es werden pegyliertes Interferon oder Ribavirin
keine Wechselwirkungen erwartet. können ohne Dosisanpassung zusammen
gegeben werden.
Telaprevir750 mg 3× Maraviroc AUC12 ↑ 9.49 (7.94, 11.34) Bei gleichzeitiger Gabe mit
täglich(Maraviroc Maraviroc Cmax: ↑ 7.81 (5.92, 10.32) Telaprevir muss die Dosis von
150 mg 2× täglich) Maraviroc C12: ↑ 10.17 (8.73–11.85) Celsentri auf 150 mg 2× täglich
Die Telaprevir-Konzentrationen waren verringert werden.
konsistent zu historischen Daten.
ANTIKONVULSIVA
Carbamazepin Phenoba Nicht untersucht; es handelt sich Bei gleichzeitiger Gabe mit
rbital Phenytoin hier jedoch um starke CYP3A-Induktoren Carbamazepin, Phenobarbital oder
, bei denen mit einer Abnahme der Phenytoin in Abwesenheit eines
Maraviroc-Konzentrationen zu rechnen starken CYP3A4-Inhibitors muss die
ist. Dosis von Celsentri auf 600 mg 2×
täglich erhöht werden.
MEDIKAMENTEN-MISSBRA
UCH
Methadon Nicht untersucht. Es werden keine 2× täglich Celsentri 300 mg und
Wechselwirkungen erwartet. Methadon kann ohne Dosisanpassung
zusammen gegeben werden.
Buprenorphin Nicht untersucht. Es werden keine 2× täglich Celsentri 300 mg und
Wechselwirkungen erwartet. Buprenorphin können ohne
Dosisanpassung zusammen gegeben
werden.
LIPIDSENKER
Statine Nicht untersucht. Es werden keine 2× täglich Celsentri 300 mg und
Wechselwirkungen erwartet. Statine können ohne Dosisanpassung
zusammen gegeben werden.
Antiarrhythmika
Digoxin 0.25 mg DigoxinAUCt: ↔ 1.00 (0.88, 2× täglich Celsentri 300 mg und
Einzeldosis(Maraviro 1.14)Digoxin Cmax: ↔ 1.04 (0.84, Digoxin können ohne Dosisanpassung
c 300 mg 2× tägl.) 1.29)Maraviroc Konzentrationen nicht zusammen gegeben werden.
gemessen, keine Interaktion
erwartet.Die Digoxin Serumkonzentratio
n sollte am Anfang der Therapie
jedoch sorgfältig überwacht werden.
Der Einfluss von Maraviroc auf
Digoxin in einer Dosis von 2× täglich
600 mg wurde nicht untersucht.
ORALE KONTRAZEPTIVA
Ethinylestradiol 30 Ethinylestradiol AUC12: ↔ 1.00 (0.95, 2× täglich Celsentri 300 mg und
µg 1× tägl.(Maraviro 1.05)Ethinylestradiol Cmax: ↔ 0.99 Ethinylestradiol können ohne
c 100 mg 2× tägl.) (0.91, 1.06)Die Konzentration von Dosisanpassung zusammen gegeben
Maraviroc wurde nicht untersucht. Es werden.
werden keine Wechselwirkungen
erwartet.
Levonorgestrel 150 Levonorgestrel AUC12: ↔ 0.98 (0.92, 2× täglich Celsentri 300 mg und
µg 1× tägl.(Maraviro 1.04)Levonorgestrel Cmax: ↔ 1.01 Levonorgestrel können ohne
c 100 mg 2× tägl.) (0.93, 1.08)Die Konzentration von Dosisanpassung zusammen gegeben
Maraviroc wurde nicht untersucht. Es werden.
werden keine Wechselwirkungen
erwartet.
SEDATIVA
Benzodiazepine
Midazolam 7.5 mg Midazolam AUC: ↔ 1.18 (1.04, 2× täglich Celsentri 300 mg und
Einmalgabe(Maraviroc 1.34)Midazolam Cmax: ↔ 1.21 (0.92, Midazolam können ohne Dosisanpassung
300 mg 2× tägl.) 1.60)Die Konzentration von Maraviroc zusammen gegeben werden.
wurde nicht untersucht. Es werden
keine Wechselwirkungen erwartet.
PHYTOPHARMAKA
Johanniskraut Bei gleichzeitiger Gabe von Maraviroc Die gleichzeitige Anwendung von
und Johanniskraut wird ein deutlicher Maraviroc und Johanniskraut
Abfall der Maraviroc-Konzentration (Hypericum perforatum) oder
erwartet. Dies führt zu suboptimalen Produkten, die Johanniskraut
Konzentrationen von Maraviroc was zu enthalten, wird nicht empfohlen
einem Verlust der antiviralen (siehe Abschnitt "Kontraindikationen"
Wirksamkeit und einer möglichen ).
Resistenzbildung führen kann.
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