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Fachinformation zu Polivy®:Roche Pharma (Schweiz) AG
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Fahrtücht.Unerw.WirkungenÜberdos.Eigensch.Pharm.kinetikPräklin.Sonstige H.Swissmedic-Nr.
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Zusammensetzung

Wirkstoffe
Polatuzumabum vedotinum (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).
Hilfsstoffe
Acidum succinicum, natrii hydroxidum, saccharum, polysorbatum 20 (hergestellt aus gentechnologisch verändertem Mais).
1 ml rekonstituierte Lösung enthält 0,31 mg Natrium, d.h. 0,47 mg Natrium pro 30 mg Durchstechflasche bzw. 2,18 mg Natrium pro 140 mg Durchstechflasche.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Polivy ist in Kombination mit Bendamustin und Rituximab zur Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom (Diffuse Large B-Cell Lymphoma, DLBCL) indiziert, die nicht für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation infrage kommen.

Dosierung/Anwendung

Allgemein
Die Therapie mit Polivy sollte nur unter Aufsicht eines in der Behandlung von Krebspatienten erfahrenen Arztes bzw. einer in der Behandlung von Krebspatienten erfahrenen Ärztin durchgeführt werden.
Polivy muss unter aseptischen Bedingungen und unter Aufsicht einer medizinischen Fachkraft rekonstituiert und verdünnt werden. Polivy muss als intravenöse Infusion über eine spezielle Infusionsleitung verabreicht werden, die mit einem sterilen, nicht pyrogenen In-Line- oder Zusatzfilter mit niedriger Proteinbindung (0,2 oder 0,22 µm Porengrösse) und einem Katheter versehen ist (siehe Rubrik «Hinweise für die Handhabung»). Nicht als intravenöse Schnellinfusion (IV-Push) oder Bolus verabreichen.
Informationen zu Rituximab oder Bendamustin sind der jeweiligen vollständigen Fachinformation zu entnehmen. Siehe Tabelle 2 für Empfehlungen zur Dosisanpassung bei Neutropenie und Thrombozytopenie.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Empfohlene Dosierung
Die empfohlene Dosis von Polivy beträgt 1,8 mg/kg alle 3 Wochen als intravenöse Infusion in Kombination mit Bendamustin und Rituximab für 6 Zyklen. Polivy, Bendamustin und Rituximab können an Tag 1 eines jeden Zyklus in beliebiger Reihenfolge verabreicht werden. Wird Bendamustin mit Polivy angewendet, beträgt die empfohlene Dosis von Bendamustin 90 mg/m2/Tag an Tag 1 und Tag 2 eines jeden Zyklus und die empfohlene Dosis von Rituximab 375 mg/m2 an Tag 1 eines jeden Zyklus.
Falls noch keine Prämedikation erfolgt ist, soll vor der Gabe von Polivy eine Prämedikation mit einem Antihistaminikum und einem Antipyretikum verabreicht werden. Die Anfangsdosis von Polivy sollte als intravenöse Infusion über 90 Minuten verabreicht werden. Die Patienten sollten während der Infusion und mindestens 90 Minuten lang nach Beendigung der Anfangsdosis auf infusionsbedingte Reaktionen überwacht werden. Wenn die vorgängige Infusion gut vertragen wurde, kann die jeweils nachfolgende Dosis von Polivy als Infusion über 30 Minuten verabreicht werden, und die Patienten sollten während der Infusion und mindestens 30 Minuten lang nach Beendigung der Infusion überwacht werden.
Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
Die Infusion von Polivy sollte von der Geschwindigkeit her verlangsamt bzw. unterbrochen werden, wenn der Patient eine infusionsbedingte Reaktion entwickelt. Die Anwendung von Polivy sofort und dauerhaft beenden, wenn bei dem Patienten eine lebensbedrohliche Reaktion auftritt.
Bzgl. Dosisanpassungen bei peripherer Neuropathie siehe Tabelle 1.
Tabelle 1: Anpassungen der Dosis von Polivy bei peripherer Neuropathie

Schwere an Tag 1 eines Zyklus

Dosisanpassung

Grad 2-3

Die Dosierung von Polivy unterbrechen, bis sich eine Verbesserung bis ≤ Grad 1 eingestellt hat.
Bei Wiederherstellung bis ≤ Grad 1 an oder vor Tag 14 die Gabe von Polivy in einer dauerhaft reduzierten Dosis von 1,4 mg/kg fortsetzen.
Wenn bereits eine Dosisreduktion auf 1,4 mg/kg durchgeführt worden ist, Polivy absetzen.
Wenn an oder vor Tag 14 keine Wiederherstellung bis ≤ Grad 1 erfolgt ist, Polivy absetzen.

Grad 4

Polivy absetzen.

Bzgl. Dosisanpassungen bei Myelosuppression siehe Tabelle 2.
Tabelle 2: Anpassungen der Dosen von Polivy, Bendamustin und Rituximab bei Myelosuppression

Schwere an Tag 1 eines Zyklus

Dosisanpassunga

Neutropenie Grad 3-4

Alle Behandlungen unterbrechen, bis der ANC-Wert auf > 1000/µl angestiegen ist.
Wenn der ANC-Wert an oder vor Tag 7 auf > 1000/µl angestiegen ist, alle Behandlungen ohne weitere Dosisanpassungen fortsetzen.
Wenn der ANC-Wert nach Tag 7 auf > 1000 µl steigt:
·Alle Behandlungen neu starten, mit einer Reduzierung der Bendamustin-Dosis von 90 mg/m2 auf 70 mg/m2 bzw. von 70 mg/m2 auf 50 mg/m2
·Wenn die Bendamustin-Dosis bereits auf 50 mg/m2 reduziert worden ist, alle Behandlungen absetzen.

Thrombozytopenie Grad 3-4

Alle Behandlungen unterbrechen, bis die Thrombozyten auf > 75'000/µl angestiegen sind.
Wenn die Thrombozyten an oder vor Tag 7 auf > 75'000/µl angestiegen sind, alle Behandlungen ohne weitere Dosisanpassungen fortsetzen.
Wenn die Thrombozyten nach Tag 7 auf > 75'000/µl steigen:
·Alle Behandlungen neu starten, mit einer Reduzierung der Bendamustin-Dosis von 90 mg/m2 auf 70 mg/m2 bzw. von 70 mg/m2 auf 50 mg/m2
·Wenn die Bendamustin-Dosis bereits auf 50 mg/m2 reduziert worden ist, alle Behandlungen absetzen.

a Wenn die Primärursache ein Lymphom ist, muss die Bendamustin-Dosis möglicherweise nicht reduziert werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, wenn Polivy bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin grösser als ULN und kleiner oder gleich 1,5-mal ULN oder Aspartat-Aminotransferase [AST] grösser als ULN) angewendet wird (siehe Rubrik «Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen»).
Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Polivy bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (AST > 2,5-mal ULN, ALT > 2,5-mal ULN oder Gesamtbilirubin > 1,5-mal ULN) wurden nicht formal untersucht, allerdings ist es wahrscheinlich, dass die MMAE-Exposition bei diesen Patienten erhöht ist.
Die Anwendung von Polivy bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin grösser als 1,5-mal ULN) ist zu vermeiden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung (Creatinin-Clearance (CrCl) ≥30 ml/min) ist keine Anpassung der Dosis von Polivy erforderlich. Für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) liegen aufgrund eingeschränkter Daten keine Dosierungsempfehlungen vor (siehe Rubrik «Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen»).
Ältere Patienten
Bei Patienten ≥65 Jahren ist keine Anpassung der Dosis von Polivy erforderlich (siehe Rubrik «Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen»).
Zwischen Patienten im Alter von ≥65 Jahren und jüngeren Patienten wurden insgesamt keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit festgestellt.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Polivy bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) sind nicht belegt.
Verspätete Dosisgabe
Wenn eine geplante Dosis von Polivy ausgelassen wird, sollte sie so bald wie möglich nachgeholt werden, und der Verabreichungszeitplan sollte so angepasst werden, dass ein 3-wöchiges Dosisintervall eingehalten wird.

Kontraindikationen

Polivy ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Polatuzumab vedotin oder einen der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Myelosuppression
Bei Patienten, die mit Polivy behandelt wurden, wurde bereits im ersten Behandlungszyklus über schwere Neutropenie und febrile Neutropenie berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Es sollte eine prophylaktische Gabe von G-CSF in Betracht gezogen werden. Bei Anwendung von Polivy kann auch eine Thrombozytopenie oder Anämie vom Grad 3 oder 4 auftreten (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Vor jeder Dosis von Polivy sollte das Differentialblutbild überprüft werden. Bei Patienten mit Neutropenie und Thrombozytopenie Grad 3 oder Grad 4 sollten häufigere Laboruntersuchungen und/oder ein zeitlicher Aufschub oder ein Absetzen der Gabe von Polivy in Betracht gezogen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Periphere Neuropathie
Bei Patienten, die im ersten Behandlungszyklus mit Polivy behandelt wurden, wurde bereits über periphere Neuropathie berichtet, und das Risiko steigt mit den nachfolgenden Dosen an (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit vorbestehender peripherer Neuropathie stellen eventuell eine Verschlechterung dieser Erkrankung fest. Bei einer peripheren Neuropathie, die unter Behandlung mit Polivy berichtet wird, handelt es sich überwiegend um eine sensorische periphere Neuropathie. Es wurde jedoch auch über motorische und sensomotorische periphere Neuropathie berichtet. Die Patienten sollten auf Symptome einer peripheren Neuropathie, wie beispielsweise Hypoästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, Dysästhesie, neuropathische Schmerzen, Brennen, Schwäche oder Gangstörung, überwacht werden. Bei Patienten, die an einer neuen oder sich verschlechternden peripheren Neuropathie leiden, kann ein zeitlicher Aufschub, eine Dosisreduktion oder ein Absetzen von Polivy erforderlich sein (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Infektionen
Bei Patienten unter Behandlung mit Polivy wurde über schwerwiegende, lebensbedrohliche oder tödliche Infektionen berichtet, einschliesslich opportunistischer Infektionen wie Pneumonie (einschliesslich Pneumocystis jirovecii und anderer mykotisch bedingter Pneumonien), Bakteriämie, Sepsis, Herpes simplex-Infektion und Cytomegalovirus-Infektion (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten während der Behandlung engmaschig auf Anzeichen von bakteriellen, mykotischen oder viralen Infektionen überwacht werden.
Eine Infektionsprophylaxe sollte in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit schwerwiegenden Infektionen sollten Polivy und jegliche begleitende Chemotherapie abgesetzt werden.
Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)
Im Zusammenhang mit der Behandlung mit Polivy wurde über PML berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten engmaschig auf neue oder sich verstärkende neurologische, kognitive oder verhaltensbezogene Veränderungen überwacht werden, die auf PML hindeuten. Polivy und jegliche begleitende Chemotherapie sollten bei Verdacht auf PML unterbrochen und bei Bestätigung der Diagnose dauerhaft abgesetzt werden.
Tumorlysesyndrom
Bei Patienten mit hoher Tumorlast und schnell proliferierendem Tumor kann ein erhöhtes Risiko eines Tumorlysesyndroms vorliegen. Vor der Behandlung mit Polivy sollten geeignete Massnahmen gemäss den lokalen Richtlinien getroffen werden. Während der Behandlung mit Polivy sollten die Patienten engmaschig hinsichtlich eines Tumorlysesyndroms überwacht werden.
Embryo-fötale Toxizität
Basierend auf dem Wirkmechanismus und nicht-klinischen Studien kann Polivy für den Fötus schädlich sein, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird (siehe Rubrik «Schwangerschaft», «Wirkungsmechanismus» und «Reproduktionstoxizität»). Schwangere sind auf das Risiko für den Fötus hinzuweisen.
Frauen mit Fortpflanzungspotenzial sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Polivy und mindestens 9 Monate lang nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden. Patienten mit Partnerinnen mit Fortpflanzungspotenzial sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Polivy und mindestens 6 Monate lang nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Rubrik «Beeinträchtigung der Fertilität», «Genotoxizität» und «Reproduktionstoxizität»).
Lebertoxizität
Unter der Behandlung mit Polivy traten schwere Fälle von Hepatotoxizität auf, einschliesslich Transaminasen- und/oder Bilirubin-Erhöhung, die für eine Leberzellschädigung typisch sind (ALT oder AST > 3-mal höher als die obere Normgrenze und Bilirubin > 2-mal höher als die obere Normgrenze).
Eine vorbestehende Lebererkrankung, erhöhte Leberenzymwerte zum Behandlungsbeginn und die Anwendung von Begleitmedikamenten können das Risiko erhöhen. Die Leberenzyme und der Bilirubinwert sollten überwacht werden. (siehe Rubrik «Spezielle Dosierungsanweisungen» und «Patienten mit Leberfunktionsstörungen»).
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Es wurden keine speziellen klinischen Studien zu Arzneimittelinteraktionen mit Polatuzumab vedotin beim Menschen durchgeführt.
In-vitro-Studien
In-vitro-Studien zeigen, dass MMAE ein Substrat für CYP 3A4/5 ist, aber keine wichtigen CYP-Enzyme induziert. MMAE ist ein schwacher, zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A4/5, inhibiert aber in klinisch relevanten Konzentrationen CYP3A4/5 nicht kompetitiv.
MMAE führt nicht zur Inhibition von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6.
MMAE ist ein in-vitro-Substrat von P-gp, aber kein in-vitro-Substrat von OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MRP2 und BCRP.
MMAE führt in-vitro in klinisch relevanten Konzentrationen nicht zur Inhibition von P-gp, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, BSEP, MRP2 oder BCRP.
Arzneimittelinteraktionen mit CYP3A-Inhibitoren, -Induktoren oder -Substraten als Begleitmedikation
Auf der Grundlage von physiologisch basierten pharmakokinetischen (PBPK) Modellsimulationen für aus Polatuzumab vedotin freigesetztem MMAE (Monomethylauristatin E) können starke CYP3A-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) den Integralwert (Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve, AUC) für unkonjugiertes MMAE um 48 % erhöhen. Patienten, die gleichzeitig starke CYP3A-Inhibitoren erhalten, sind engmaschiger auf Anzeichen von Toxizitäten zu überwachen. Starke CYP3A-Induktoren (z.B. Rifampin) können den AUC-Wert für unkonjugiertes MMAE um 49 % verringern.
Es ist nicht zu erwarten, dass unkonjugiertes MMAE den AUC-Wert für CYP3A-Substrate, die als Begleitmedikamente angewendet werden (z.B. Midazolam), verändert.
Arzneimittelinteraktionen von Rituximab und Bendamustin in Kombination mit Polatuzumab vedotin
Die Pharmakokinetik (PK) von Rituximab und Bendamustin wird durch die gleichzeitige Anwendung mit Polivy nicht beeinflusst. Ausgehend von der Analyse der Populationspharmakokinetik ist die gleichzeitige Anwendung von Rituximab mit einer Erhöhung des AUC-Werts für Antikörper-konjugiertes MMAE (acMMAE) im Plasma um 24 % und mit einer Verringerung des AUC-Werts für unkonjugiertes MMAE im Plasma um 37 % verbunden. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Bendamustin hat keine Auswirkungen auf den AUC-Wert für acMMAE und unkonjugiertes MMAE im Plasma.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Polivy wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen, es sei denn, der potenzielle Nutzen für die Mutter überwiegt gegenüber dem potenziellen Risiko für den Fötus. Den tierexperimentellen Studien und dem Wirkmechanismus des Arzneimittels zufolge kann Polatuzumab vedotin den Fötus schädigen (siehe Rubrik «Wirkungsmechanismus»).
Tierexperimentelle Daten
In tierexperimentellen Studien verursachte MMAE Genotoxizität und embryo-fötale Toxizität (siehe Rubrik «Genotoxizität» und «Reproduktionstoxizität»).
Wehen und Entbindung
Die sichere Anwendung von Polivy während der Wehen und der Entbindung ist nicht belegt.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Polatuzumab vedotin in die menschliche Muttermilch übergeht. Es wurden keine Studien zur Beurteilung der Auswirkung von Polatuzumab vedotin auf die Milchproduktion oder das Vorhandensein von Polatuzumab vedotin in der Muttermilch durchgeführt. Da viele Wirkstoffe in die menschliche Muttermilch übergehen und die Möglichkeit besteht, dass Polivy beim gestillten Säugling schwerwiegende unerwünschte Wirkungen auslöst, sollten Frauen während einer Behandlung mit Polivy und mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis nicht stillen.
Fertilität
Tierexperimentelle Studien ergaben, dass Polatuzumab vedotin die männliche Fortpflanzungsfunktion und Fertilität beeinträchtigen kann (siehe Rubrik «Beeinträchtigung der Fertilität»).
In präklinischen Studien führte Polatuzumab vedotin zu testikulärer Toxizität und kann die männliche Reproduktionsfunktion und Fertilität beeinträchtigen. Männern, die mit Polivy behandelt werden, wird daher angeraten, vor Beginn der Behandlung Spermaproben zu konservieren und einfrieren zu lassen.
Kontrazeption
Frauen
Frauen mit Fortpflanzungspotenzial sollte angeraten werden während der Behandlung mit Polivy und mindestens 9 Monate lang nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Rubrik «Genotoxizität» und «Reproduktionstoxizität»).
Männer
Männlichen Patienten mit Partnerinnen mit Fortpflanzungspotenzial sollte angeraten werden während der Behandlung mit Polivy und mindestens 6 Monate lang nach der letzten Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden (siehe Rubrik «Genotoxizität» und «Reproduktionstoxizität»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Polivy hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen.
Während der Behandlung mit Polivy können infusionsbedingte Reaktionen, periphere Neuropathie, Abgeschlagenheit (Fatigue) und Schwindel auftreten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms von Polivy haben insgesamt ungefähr 1429 Patienten Polivy erhalten. Die in diesem Abschnitt beschriebenen unerwünschten Arzneimittelreaktionen (Adverse Drug Reactions, ADRs) wurden während der Behandlung und Nachbeobachtung von vorgängig behandelten Patienten mit diffus grosszelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) (n = 151) aus der zulassungsrelevanten klinischen Studie GO29365 ermittelt. Dies schliesst Patienten aus der Run-in-Phase (n = 6), randomisierte Patienten (n = 39) und Patienten der Extensionskohorte (n = 106) ein, die Polivy in Kombination mit Bendamustin und Rituximab (BR) erhielten, verglichen mit randomisierten Patienten (n = 39), die nur BR erhielten. Die Patienten der Polivy-Behandlungsarme erhielten im Median 5 Behandlungszyklen, wohingegen randomisierte Patienten im Vergleichsarm im Median 3 Behandlungszyklen erhielten.
Tabellarische Zusammenfassung von ADRs aus klinischen Studien
Die ADRs in Tabelle 3 sind nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC) gelistet.
Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥30 %) bei mit Polivy in Kombination mit BR behandelten Patienten waren Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie, Diarrhoe, Übelkeit und periphere Neuropathie. Schwerwiegende Nebenwirkungen wurden bei 55,6 % der mit Polivy in Kombination mit BR behandelten Patienten berichtet, davon traten folgende bei ≥5 % der Patienten auf: febrile Neutropenie (9,3 %), Fieber (7,9 %), Pneumonie (6,6 %) und Sepsis (6,6 %).
Die Nebenwirkung, die bei > 5 % der Patienten zu einem Abbruch der Therapie führte, war Thrombozytopenie (6,0 %).
Tabelle 3: Zusammenfassung der Nebenwirkungen bei vorgängig behandelten DLBCL-Patienten unter Behandlung mit Polivy in Kombination mit BR

Nebenwirkungen

Häufigkeits-Kategorie

Polivy + Bendamustin + Rituximab
n = 151

Systemorganklasse

Alle Grade (%)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Pneumoniea

Sehr häufig

14,6

Sepsis

Sehr häufig

10,6

Infektion der oberen Atemwege

Häufig

9,9

Herpesvirus-Infektion

Häufig

5,3

Zytomegalievirus-Infektion

Häufig

2,1

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Neutropenie

Sehr häufig

45,7

Thrombozytopenie

Sehr häufig

32,5

Anämie

Sehr häufig

31,8

Leukopenie

Sehr häufig

15,2

Lymphopenie

Sehr häufig

13,2

Febrile Neutropenie

Sehr häufig

11,3

Panzytopenie

Häufig

3,3

Stoffwechsel-und Ernährungsstörungen

Verminderter Appetit

Sehr häufig

25,8

Hypokaliämie

Sehr häufig

16,5

Hypalbuminämie

Häufig

6,0

Hypokalziämie

Häufig

5,3

Hypophosphatämie

Häufig

4

Erkrankungen des Nervensystems

Periphere Neuropathie

Sehr häufig

30,5

Schwindel

Sehr häufig

11,3

Periphere sensorische Neuropathie

Häufig

7,3

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Husten

Sehr häufig

15,9

Pneumonitis

Häufig

1,3

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Diarrhoe

Sehr häufig

35,8

Übelkeit

Sehr häufig

33,1

Verstopfung

Sehr häufig

18,5

Bauchschmerzen

Sehr häufig

17,9

Erbrechen

Sehr häufig

17,2

Oberbauchschmerzen

Häufig

7,3

Erhöhte Lipasewerte

Häufig

4

Leber- und Gallenerkrankungen

Erhöhte Transaminasewerte

Häufig

7,3

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Juckreiz

Häufig

9,3

Skelettmuskulaturerkrankungen

Arthralgie

Häufig

4

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Fieber

Sehr häufig

28,5

Fatigue

Sehr häufig

26,5

Asthenie

Sehr häufig

11,9

Schüttelfrost

Häufig

4,6

Untersuchungen

Gewichtsverlust

Sehr häufig

13,9

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Infusionsbedingte Reaktionen

Sehr häufig

11,9

a Nebenwirkungen, die mit tödlichem Ausgang assoziiert sind.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen aus klinischen Studien
Myelosuppression
Während 4,0 % der Patienten in den Behandlungsarmen Polivy plus BR die Anwendung von Polivy aufgrund von Neutropenie abgebrochen haben, waren es 2,6 % der Patienten im Behandlungsarm mit BR. Thrombozytopenie-Ereignisse führten bei 7,9 % der Patienten in den Behandlungsarmen mit Polivy plus BR zu einem Behandlungsabbruch und bei 5,1 % der Patienten im Behandlungsarm mit BR. Kein Patient brach die Behandlung aufgrund von Anämie ab, weder in den Behandlungsarmen mit Polivy plus BR noch im Behandlungsarm mit BR.
Periphere Neuropathie (PN)
In den Behandlungsarmen mit Polivy plus BR wurde bei 15,9 % der Patienten eine PN Grad 1 und bei 12,6 % der Patienten eine PN Grad 2 berichtet. Im Behandlungsarm mit BR traten bei 2,6 % bzw. 5,1 % der Patienten PN-Ereignisse vom Grad 1 bzw. 2 auf. In den Behandlungsarmen mit Polivy plus BR wurde 1 PN Grad 3 berichtet, im Behandlungsarm mit BR wurde kein PN-Ereignis mit Grad 3 berichtet. Weder in den Behandlungsarmen mit Polivy plus BR noch im Behandlungsarm mit BR wurde eine PN Grad 4–5 berichtet. 2,6 % der Patienten brachen die Behandlung mit Polivy aufgrund von PN ab und bei 2,0 % der Patienten wurde die Dosis von Polivy aufgrund von PN verringert. Im BR-Arm gab es keine PN-bedingten Therapieabbrüche oder Dosisreduktionen. In den Behandlungsarmen mit Polivy plus BR betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer PN 1,6 Monate und 39,1 % der Patienten mit PN-Ereignissen berichteten im Verlauf über ein Abklingen der Ereignisse (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Infektionen
Infektionen, einschliesslich Pneumonie und anderer Arten von Infektionen, wurden bei 48,3 % der Patienten in den Behandlungsarmen mit Polivy plus BR und bei 51,3 % der Patienten im Behandlungsarm mit BR berichtet. In den Behandlungsarmen mit Polivy plus BR wurden bei 27,2 % der Patienten schwerwiegende Infektionen und bei 6,6 % der Patienten tödlich verlaufende Infektionen berichtet. Im Behandlungsarm mit BR wurden bei 30,8 % der Patienten schwerwiegende Infektionen und bei 10,3 % der Patienten tödlich verlaufende Infektionen berichtet. In den Behandlungsarmen mit Polivy plus BR brachen 4 Patienten (2,6 %) die Behandlung aufgrund einer Infektion ab, im Vergleich zu 2 Patienten (5,1 %) im Behandlungsarm mit BR (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)
Es trat ein Fall von PML mit tödlichem Verlauf bei einem Patienten unter Behandlung mit Polivy plus Bendamustin und Obinutuzumab (Kombination in der Schweiz nicht zugelassen) auf. Dieser Patient hatte vorgängig bereits drei Therapielinien, auch mit Anti-CD20-Antikörpern, erhalten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Lebertoxizität
In einer anderen Studie wurden zwei Fälle von schwerwiegender Lebertoxizität (hepatozelluläre Verletzung und hepatische Steatose) berichtet, die reversibel waren (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Gastrointestinale Toxizität
Gastrointestinale Toxizität wurde bei 72,8 % der Patienten in den Behandlungsarmen mit Polivy plus BR berichtet, im Vergleich zu 66,7 % der Patienten im Behandlungsarm mit BR. Die meisten Ereignisse waren Grad 1–2, und Ereignisse mit Grad 3–4 wurden bei 16,5 % der Patienten in den Behandlungsarmen mit Polivy plus BR berichtet, im Vergleich zu 12,9 % der Patienten im Behandlungsarm mit BR. Die häufigsten gastrointestinalen Toxizitätsereignisse waren Diarrhoe und Übelkeit.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Aus der klinischen Prüfung liegen keine Erfahrungen zur Überdosierung beim Menschen vor. Die höchste bisher getestete Dosis beträgt 2,4 mg/kg als intravenöse Infusion. Bei Patienten, bei denen eine Überdosierung auftritt, sollte die Infusion sofort unterbrochen werden, und die Patienten sollten engmaschig überwacht werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01XC37
Wirkungsmechanismus
Polatuzumab vedotin ist ein gegen CD79b gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das bevorzugt ein starkes Antimitotikum (Monomethylauristatin E bzw. MMAE) an B-Zellen abgibt. Das Polatuzumab vedotin-Molekül besteht aus MMAE, das über einen spaltbaren Linker kovalent an einen humanisierten monoklonalen Immunglobulin-G1-Antikörper gebunden ist. Der monoklonale Antikörper bindet mit hoher Affinität und Selektivität an CD79b, eine Zelloberflächenkomponente des B-Zell-Rezeptors. Die Expression von CD79b ist auf normale Zellen innerhalb der B-Zell-Linie (mit Ausnahme von Plasmazellen) und auf maligne B-Zellen beschränkt. Es wird bei > 95% der DLBCL-Patienten exprimiert. Nach der Bindung an CD79b wird Polatuzumab vedotin internalisiert, und der Linker wird durch lysosomale Proteasen gespalten, was eine intrazelluläre Abgabe von MMAE ermöglicht. MMAE bindet an Mikrotubuli und tötet sich teilende Zellen, indem es die Zellteilung hemmt und Apoptose induziert.
Klinische Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Polivy plus BR wurde in einer internationalen, multizentrischen, offenen Phase 1b/2 Studie (GO29365) bewertet, die zwei randomisierte Kohorten (je n = 40) und zwei Extensionskohorten (n = 42 und n = 64) von Patienten mit vorbehandeltem DLBCL einschloss.
In der randomisierten Kohorte erhielten die mit Polivy in Kombination mit Bendamustin und Rituximab behandelten Patienten eine flüssige Formulierung von Polivy. In den Extensionskohorten erfolgte die Behandlung mit der im Handel erhältlichen lyophilisierten Formulierung von Polivy.
In Frage kommende Patienten waren keine Kandidaten für eine autologe hämatopoietische Stammzelltransplantation (HSCT). Die häufigsten Gründe dafür waren Alter (42%), ungenügendes Ansprechen auf salvage Therapie (27%) und Therapieversagen nach früherer HSCT (16%). Die Patienten hatten eine rezidivierte oder refraktäre Erkrankung nach Erhalt von mindestens einer vorgängigen systemischen Chemotherapie. Ein Patient hatte eine vorgängige CAR-T-Zell Therapie erhalten. Patienten mit vorgängiger allogener HSCT, zentralnervösem Lymphom, transformiertem follikulärem Lymphom (FL) und FL Grad 3b waren von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen.
Polivy wurde an Tag 2 von Zyklus 1 und an Tag 1 der Zyklen 2 bis 6 intravenös mit 1,8 mg/kg verabreicht. Bendamustin wurde täglich an den Tagen 2 und 3 von Zyklus 1 und an den Tagen 1 und 2 der Zyklen 2 bis 6 intravenös mit 90 mg/m2 verabreicht. Rituximab wurde am Tag 1 der Zyklen 1 bis 6 intravenös mit 375 mg/m2 verabreicht.
Der primäre Endpunkt der Studie war die Rate der vollständigen Remissionen (Complete Remission, CR) zum Behandlungsende (6-8 Wochen nach Tag 1 des Zyklus 6 oder der letzten Studienbehandlung) nach Beurteilung durch das unabhängige Prüfkomitee (Independent Review Committee, IRC). Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
Randomisierte Kohorten und Extensionskohorten
In den 1:1 randomisierten Kohorten (n = 80) betrug das mediane Alter 69 Jahre (Bereich: 30 bis 86 Jahre), 66 % der Patienten waren männlich. In den Extensionskohorten (n = 106) betrug das mediane Alter 70 Jahre (Bereich: 24 bis 94 Jahre), 49 % waren männlich. Die Mehrheit der Patienten hatte ein nicht anderweitig spezifiziertes DLBCL (98 % in der randomisierten Kohorte bzw. 91 % in den Extensionskohorten). Im Hinblick auf die Ursprungszelle wiesen 48 % der Patienten ein ABC-DLBCL (activated B-cell-like) und 40 % ein GCB-DLBCL (germinal centre B-cell-like) auf. Die mediane Zahl vorgängiger Therapien betrug in beiden Kohorten 2 (Bereich: 1 bis 7). Der Anteil der Patienten mit refraktärer Erkrankung zur vorhergehenden Therapielinie betrug 70.5%. Drei oder mehr vorgängige Therapien hatten 41.1% der Patienten erhalten.
Tabelle 4: Zusammenfassung der Wirksamkeit bei Patienten mit vorbehandeltem DLBCL aus Studie GO29365*

Bendamustin + Rituximab
N = 40

Polivy + Bendamustin + Rituximab
N = 40

Polivy + Bendamustin + Rituximab
N = 106

Randomisierte Kohorten

Extensionskohorten

Mediane Beobachtungszeit

42 Monate

9,7 Monate

Primärer Endpunkt

* (IRC-bewertet) zum Behandlungsende**

Patienten mit CR (%)

7 (17,5)

16 (40,0)

42 (39,6)

p-Wert‡ (deskriptiv***)

0,0261

-

Weitere Endpunkte

Gesamtüberleben

Zahl (%) der Patienten mit Ereignis

29 (72,5)

26 (65,0)

51 (48,1)

Medianes OS (95 % KI), Monate
HR [95 % KI]

4,7 (3,7, 8,3)

12,4 (9,0, 32)

11,0 (8,3, 14,2)

0,42 [0,24, 0,73]

-

12-Monats OS Rate (%)
95% CI

23,8
(8,8, 38,8)

51,9
(35,8, 67,9)

Progressionsfreies Überleben (PFS) (IRC-bewertet)

Zahl (%) der Patienten mit Ereignis

32 (80,0)

30 (75,0)

64 (60,4)

Medianes PFS (95 % KI), Monate

3,7 (2,1, 4,5)

9,2 (6,1, 13,9)

6,1 (5,1, 8,0)

HR [95 % CI]

0,38 [0,22, 0,65]

-

12-Monats PFS Rate (%)
95% CI

15,1
(3,0, 27,3)

42,1
(26,4 57,8)

Dauer des Ansprechens (DOR) (IRC bewertet)

Anzahl der Responder in der Analyse (CR/PR)

10 (25)

25 (62,5)

60 (56,6)

Anzahl (%) der Responder mit Ereignis

8 (80,0)

17 (68,0)

22 (36,7)

Mediane DOR (95 % CI), Monate

10,2
(4,0, 19,6)

10,9
(5,7, 40,7)

6,2
(5,4, 11,6)

HR [95 % CI]

0,60 [0,25, 1,43]

-

IRC: Independent Review Committee (Unabhängiges Prüfkomitee), KI: Konfidenzintervall, HR: Hazard Ratio; CMH: Cochran-Mantel-Haenszel; OS: Overall survival; PFS: progression free survival; DOR: Duration of response, CR: Complete Response, PR: Partial Response.
* Gemäss modifizierten Lugano-2014-Kriterien: Bestätigung des vollständigen Ansprechens erfordert PET-CT des Knochenmarks. Für partielles Ansprechen aufgrund eines PET-CT mussten sowohl die PET-CT-Kriterien als auch die CT-Kriterien erfüllt sein.
** 6-8 Wochen nach Tag 1 des 6. Zyklus oder letzte Behandlung im Rahmen der Studie.
*** CMH Chi-Quadrat-Test, Stratifizierung nach Dauer des Ansprechens auf eine frühere Therapie (≤12 Monate vs. >12 Monate).
‡ Deskriptiver p-Wert.
Weitere Informationen
Kardiale Elektrophysiologie
Ausgehend von den EKG-Daten aus zwei unverblindeten Studien bei Patienten mit vorgängig behandelten B-Zell Lymphomen hatte Polatuzumab vedotin in der empfohlenen Dosierung keine Verlängerung des mittleren QTc-Intervalls in einer klinisch relevanten Grössenordnung zur Folge.
Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht auch bei Patienten unter Behandlung mit Polatuzumab vedotin die Möglichkeit einer Immunreaktion. Insgesamt 8 von 134 (6,0 %) Patienten wurden in allen Studienarmen (ohne Extensionskohorte) von GO29365 positiv auf anti-Polatuzumab vedotin-Antikörper zu einem oder mehreren Zeitpunkten nach Behandlungsbeginn getestet. In allen sieben klinischen Studien wurden 14 von 536 Patienten (2,6 %) zu einem oder mehreren Zeitpunkten nach Behandlungsbeginn positiv auf Antikörper gegen Polatuzumab vedotin getestet. Aufgrund der begrenzten Anzahl von Patienten, die positiv auf Antikörper gegen Polatuzumab vedotin waren, können keine Schlussfolgerungen hinsichtlich eines möglichen Einflusses der Immunogenität auf die Wirksamkeit oder Sicherheit gezogen werden.
Die Ergebnisse von Immunogenitätsassays hängen stark von verschiedenen Faktoren ab, beispielsweise von der Sensitivität und Spezifität des Assays, der Assaymethodik, der Probenhandhabung, dem Zeitpunkt der Probenentnahme, den Begleitmedikamenten und der Grunderkrankung. Aus diesen Gründen kann der Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Polatuzumab vedotin mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere Präparate irreführend sein.

Pharmakokinetik

Die Plasmaexposition gegenüber antikörperkonjugiertem MMAE (acMMAE) erhöhte sich im Polatuzumab vedotin-Dosisbereich von 0,1 bis 2,4 mg/kg dosisproportional. Nach der ersten Dosis von 1,8 mg/kg Polatuzumab vedotin betrug die mittlere maximale Konzentration von acMMAE (Cmax) 803 (± 233) ng/ml und der Integralwert für die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt null bis unendlich (AUCinf) betrug 1860 (± 966) Tag*ng/ml. Basierend auf der Analyse der Populations-PK hatte sich der AUC-Wert für acMMAE in Zyklus 3 gegenüber dem AUC-Wert in Zyklus 1 um etwa 30 % erhöht und entsprach mehr als 90 % des AUC-Werts in Zyklus 6.
Die Expositionen gegenüber unkonjugiertem MMAE, der zytotoxischen Komponente von Polatuzumab vedotin, erhöhten sich dosisproportional im Dosisbereich von 0,1 bis 2,4 mg/kg Polatuzumab vedotin. Die MMAE-Plasmakonzentrationen folgten einer durch die Bildungsgeschwindigkeit begrenzten Kinetik. Nach der ersten Polatuzumab vedotin-Dosis von 1,8 mg/kg betrug die Cmax 6,82 (± 4,73) ng/ml, die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration beträgt ungefähr 2,5 Tage. Die Plasmaexpositionen gegenüber unkonjugiertem MMAE betragen weniger als 3 % der Expositionen gegenüber acMMAE. Basierend auf der Analyse der Populations-PK nimmt die Plasmaexposition gegenüber unkonjugiertem MMAE (AUC und Cmax) nach wiederholter Gabe alle drei Wochen ab.
Absorption
Polivy wird als intravenöse Infusion verabreicht. Es wurden keine Studien mit anderen Anwendungsarten durchgeführt.
Distribution
Die Populationsschätzung des zentralen Verteilungsvolumens für acMMAE betrug 3,15 Liter, was annähernd dem Plasmavolumen entspricht.
In-vitro ist MMAE in mittlerem Ausmass (71 % bis 77 %) an humane Plasmaproteine gebunden. MMAE verteilt sich in-vitro nicht signifikant in humane Erythrozyten; die Blut-Plasma-Ratio beträgt 0,79 zu 0,98.
Metabolismus
Polatuzumab vedotin wird in den Patienten voraussichtlich zu kleinen Peptiden, Aminosäuren, unkonjugiertem MMAE und unkonjugierten MMAE-Kataboliten abgebaut.
Elimination
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse wird das Konjugat (acMMAE) hauptsächlich unspezifisch und linear mit einem Wert von 0,9 Liter/Tag eliminiert. Die terminale Halbwertszeit von acMMAE in Zyklus 6 betrug ungefähr 12 Tage (95-%-KI: 8,1-19,5 Tage). Die terminale Halbwertszeit von MMAE im Zyklus 1 betrug ungefähr 4 Tage.
In-vivo-Studien an Ratten, denen Polatuzumab vedotin (mit radioaktiv markiertem MMAE) verabreicht wurde, zeigen, dass der grösste Teil der Radioaktivität in den Fäzes ausgeschieden wird und nur ein kleiner Teil im Urin.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse sind die acMMAE-Expositionen bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung [AST oder ALT > 1,0 bis 2,5 x ULN oder Gesamtbilirubin > 1,0 bis 1,5 x ULN, n = 54] ähnlich, wohingegen die AUC-Werte für unkonjugiertes MMAE im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 399) um 40 % erhöht sind.
Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Auswirkungen einer mittelschweren Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin > 1,5-3 x ULN, n = 2) auf die PK zu beurteilen. Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung oder Lebertransplantation liegen keine Daten vor (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse sind die Expositionen gegenüber acMMAE und unkonjugiertem MMAE bei Patienten mit leichter (CrCl 60-89 ml/min, n = 161) oder mittelschwerer (CrCl 30-59 ml/min, n = 109) Nierenfunktionsstörung und bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥90 ml/min, n = 185) vergleichbar. Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um die Auswirkungen einer schweren Nierenfunktionsstörung (CrCl 15-29 ml/min, n = 3) auf die PK zu beurteilen. Für Patienten mit Niereninsuffizienz im Endstadium und/oder Dialysepatienten liegen keine Daten vor (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Ältere Patienten
Ausgehend von einer Analyse der Populations-PK bei Patienten im Alter von 20-89 Jahren hat das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von acMMAE und unkonjugiertem MMAE. Es wurde kein signifikanter Unterschied in der Pharmakokinetik von acMMAE und unkonjugiertem MMAE zwischen Patienten unter 65 Jahren (n = 187) und Patienten ab 65 Jahren (n = 273) beobachtet.
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Pharmakokinetik von Polatuzumab vedotin bei pädiatrischen Patienten (< 18 Jahre) durchgeführt.

Präklinische Daten

Karzinogenität
Es wurden keine speziellen tierexperimentellen Studien zur Karzinogenität mit Polivy und/oder MMAE durchgeführt.
Genotoxizität
Es wurden keine speziellen tierexperimentellen Studien zur Mutagenität mit Polivy durchgeführt. MMAE war im Mikrokern-Test mit Ratten-Knochenmark durch einen aneugenen Mechanismus genotoxisch. Dieser Mechanismus steht im Einklang mit der pharmakologischen Wirkung von MMAE als Mikrotubuli-zerstörende Substanz. MMAE war im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) oder im L5178Y-Mauslymphom-Vorwärtsmutationstest nicht mutagen.
Reproduktionstoxizität
Es wurden keine speziellen tierexperimentellen Studien zur Teratogenität mit Polivy durchgeführt. Jedoch wurde in einer GLP-Studie zur embryo-fötalen Entwicklung und Toxikokinetik eine Evaluierung von MMAE bei Ratten durchgeführt, in der trächtige Ratten an den Gestationstagen 6 und 13 in der Organogenesephase 2 intravenöse Dosen von 0,2 mg/kg MMAE erhielten. Die Behandlung mit 0,2 mg/kg MMAE verursachte äussere Fehlbildungen des Fötus einschliesslich hervorstehender Zunge, malrotierter Gliedmassen, Gastroschisis und Agnathie. Die systemische Exposition (AUC) bei Ratten bei einer Dosis von 0,2 mg/kg MMAE beträgt etwa 50 % des AUC-Werts bei Patienten, die alle drei Wochen die empfohlene Dosis von 1,8 mg/kg Polivy erhielten.
Beeinträchtigung der Fertilität
Es wurden keine speziellen tierexperimentellen Studien zur Fertilität mit Polivy durchgeführt. Die Ergebnisse zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung an Ratten zeigen jedoch, dass Polatuzumab vedotin die männliche Reproduktionsfunktion und Fertilität beeinträchtigen kann. In der 4-wöchigen Toxizitätsstudie mit wiederholter Gabe an Ratten mit einer wöchentlichen Dosierung von 2, 6 und 10 mg/kg wurde eine dosisabhängige Degeneration der Hodenkanälchen mit einem abnormen Lumengehalt in den Nebenhoden beobachtet. Die Hoden- und Nebenhodenbefunde waren nicht reversibel und korrelierten mit einem verringerten Hodengewicht und den Gesamtbefunden der Sektion der kleinen und/oder weichen Hoden bei männlichen Tieren, die ≥ 2 mg/kg erhalten hatten.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Polivy nicht mit anderen Arzneimitteln mischen oder zusammen mit anderen Arzneimitteln durch dieselbe Infusionsleitung verabreichen.
Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Polivy und IV-Infusionsbeuteln mit produktberührenden Materialien aus Polyvinylchlorid (PVC) oder Polyolefinen (PO), z.B. Polyethylen (PE) und Polypropylen (PP), festgestellt. Zusätzlich wurden keine Inkompatibilitäten mit Infusionssets oder Infusionshilfen mit Produktkontaktflächen aus PVC, PE, Polyurethan (PU), Polybutadien (PBD), Acrylnitril-Butadien-Styrol (ABS), Polycarbonat (PC), Polyetherurethan (PEU), Fluorethylenpropylen (FEP) oder Polytetrafluorethylen (PFTE) oder mit Filtermembranen aus Polyethersulfon (PES) oder Polysulfon (PSU) beobachtet.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch
Siehe Rubrik «Hinweise für die Handhabung».
Die rekonstituierte Lösung und die Infusionslösung nicht einfrieren und nicht dem direkten Sonnenlicht aussetzen.
Besondere Lagerungshinweise
Durchstechflaschen
Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren.
Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Polivy muss vor der Verabreichung von einer medizinischen Fachperson mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und in einem IV-Infusionsbeutel mit 0,9 % Natriumchlorid, 0,45 % Natriumchlorid oder 5 % Dextrose verdünnt werden.
Bei der Rekonstitution und Verdünnung von Polivy sind aseptische Bedingungen zu befolgen. Es sollten für die Herstellung von antineoplastischen Produkten geeignete Verfahren angewendet werden.
Das rekonstituierte Konzentrat enthält kein Konservierungsmittel und ist nur zur Anwendung als Einzeldosis bestimmt. Alle nicht verwendeten Mengen sind zu entsorgen.
Zur Verabreichung von fertig verdünntem Polivy muss eine spezielle Infusionsleitung verwendet werden, die mit einem sterilen, nicht-pyrogenen In-Line- oder Zusatzfilter mit niedriger Proteinbindung (0,2 oder 0,22 µm Porengrösse) und einem Katheter versehen ist.
Rekonstitution
1.Injizieren Sie mit einer sterilen Spritze langsam 1,8 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in die Polivy-30-mg-Durchstechflasche oder 7,2 ml steriles Wasser für Injektionszwecke in die Polivy-140-mg-Durchstechflasche, um eine Einmaldosis des Konzentrats mit 20 mg/ml Polatuzumab vedotin zu erhalten. Den Ausstrom auf die Wand der Durchstechflasche und nicht direkt auf das Lyophilisat richten.
2.Die Durchstechflasche vorsichtig schwenken, bis sich der Inhalt vollständig gelöst hat. Nicht schütteln.
3.Das rekonstituierte Konzentrat auf Verfärbung und Schwebepartikel überprüfen. Es sollte farblos bis leicht braun, klar bis leicht opaleszent und frei von sichtbaren Schwebepartikeln sein. Nicht verwenden, wenn das rekonstituierte Konzentrat verfärbt ist, trüb ist oder sichtbare Schwebepartikel enthält.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte das rekonstituierte Konzentrat sofort verwendet werden. Wird es nicht sofort verwendet, liegen die Lagerungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und würden normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C betragen, es sei denn, die Rekonstitution erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.
Die chemische und physikalische Stabilität des rekonstituierten Konzentrats wurde für bis zu 72 Stunden bei 2 °C bis 8 °C und für bis zu 24 Stunden bei Raumtemperatur (9 °C bis 25 °C) nachgewiesen.
Verdünnung
1.Das Polatuzumab vedotin Konzentrat muss in einem IV-Infusionsbeutel mit einem Mindestvolumen von 50 ml mit 0,9 % Natriumchlorid, 0,45 % Natriumchlorid oder 5 % Dextrose auf eine Endkonzentration von 0,72-2,7 mg/ml verdünnt werden.
2.Das erforderliche Volumen des Konzentrats (20 mg/ml) der erforderlichen Dosis entsprechend bestimmen:

3.Die erforderliche Menge des Konzentrats mit einer sterilen Spritze aus der Durchstechflasche mit Polivy entnehmen und in dem IV-Infusionsbeutel verdünnen. Alle nicht verwendeten Restmengen in der Durchstechflasche sind zu entsorgen.
4.Den IV-Beutel behutsam durch langsames Umdrehen mischen. Nicht schütteln.
5.Den IV-Beutel auf Schwebepartikel überprüfen und entsorgen, wenn Schwebepartikel vorhanden sind.
Aus mikrobiologischer Sicht sollte die fertig verdünnte Infusionslösung sofort verwendet werden. Wird sie nicht sofort verwendet, liegen die Lagerungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und würden normalerweise nicht mehr als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C betragen, es sei denn, die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen. Für die in Tabelle 5 aufgeführten Zeiträume wurde eine akzeptable chemische und physikalische Stabilität der fertig verdünnten Infusionslösung nachgewiesen. Entsorgen, wenn die Lagerungsdauer diese Grenzwerte überschreitet. Nicht einfrieren und nicht dem direkten Sonnenlicht aussetzen.
Tabelle 5: Zeiträume, für die eine akzeptable chemische und physikalische Stabilität der hergestellten Infusionslösung nachgewiesen wurde.

Zur Herstellung der Infusionslösung verwendetes Verdünnungsmittel

Infusionslösung
Lagerungsbedingungen1

0,9 % Natriumchlorid

Bis zu 72 Stunden bei 2 °C bis 8 °C oder bis zu 4 Stunden bei Raumtemperatur (9 °C bis 25 °C)

0,45 % Natriumchlorid

Bis zu 72 Stunden bei 2 °C bis 8 °C oder bis zu 8 Stunden bei Raumtemperatur (9 °C bis 25 °C)

5 % Dextrose

Bis zu 72 Stunden bei 2 °C bis 8 °C oder bis zu 8 Stunden bei Raumtemperatur (9 °C bis 25 °C)

1 Zur Sicherstellung der Produktstabilität dürfen die angegebenen Lagerungszeiten nicht überschritten werden.
Einen Transport der hergestellten Infusionslösung vermeiden, da Agitationsbelastung zu Aggregatbildung führen kann. Wenn die hergestellte Infusionslösung transportiert werden soll, die Luft aus dem Infusionsbeutel entfernen und den Transport auf 30 Minuten bei 9 °C bis 25 °C oder auf 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C begrenzen. Wenn die Luft entfernt worden ist, wird ein Infusionsset mit einer belüfteten Spitze benötigt, um während der Infusion eine genaue Dosierung sicherzustellen.
Entsorgung nicht gebrauchter/abgelaufener Arzneimittel
Die Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt ist zu minimieren. Arzneimittel sollten nicht über das Abwasser entsorgt werden, und die Entsorgung im Hausmüll ist zu vermeiden.
Bezüglich der Verwendung und Entsorgung von Spritzen und anderen spitzen bzw. scharfen medizinischen Gegenständen sollten die folgenden Punkte strikt beachtet werden:
·Nadeln und Spritzen sollten niemals wiederverwendet werden.
·Alle gebrauchten Nadeln und Spritzen in ein Behältnis für spitze/scharfe Gegenstände (stichfester Einwegbehälter) geben.
Bei der Entsorgung nicht-verwendeter Arzneimittel sind die Anforderungen vor Ort zu befolgen.

Zulassungsnummer

67165 (Swissmedic).

Packungen

1 Durchstechflasche mit 30 mg Polatuzumab vedotin [A]
1 Durchstechflasche mit 140 mg Polatuzumab vedotin [A]

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

Stand der Information

Juni 2021.

2021 ©ywesee GmbH
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