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Information professionnelle sur Eylea® Solution injectable par voie intravitréenne:Bayer (Schweiz) AG
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Apt.conduiteEffets indésir.SurdosagePropriétésPharm.cinét.Donn.précl.RemarquesNum. Swissmedic
PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif: Aflibercept.
Excipients: Polysorbatum 20, Natrii dihydrogenophosphas monohydricus, Dinatrii phosphas heptahydricus, Natrii chloridum, Saccharosum, Aqua ad injectabilia q.s. ad solutionem pro 50 µl.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Un flacon contient une dose unique de 2 mg d'aflibercept dans 50 µl de solution injectable (volume disponible d'env. 100 µl).

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de la forme exsudative (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge.
Traitement de l'œdème maculaire secondaire à une occlusion de la veine centrale de la rétine (OVCR).
Traitement de l'œdème maculaire secondaire à une occlusion de branche veineuse rétinienne (OBVR).
Traitement de l'œdème maculaire diabétique (OMD).
Traitement de la néovascularisation choroïdienne sous-fovéale et juxtafovéale consécutive à une myopie pathologique (NVCm).

Posologie/Mode d’emploi

La préparation ne doit être utilisée que par un ophtalmologue expérimenté dans la pratique des injections intravitréennes.
Eylea est injecté dans le corps vitré (voie intravitréenne).
Forme exsudative (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge (DMLAe)
Eylea 2 mg dans 50 µl est administré avec une injection toutes les 4 semaines pendant les trois premiers mois. Sur la base des résultats du contrôle de l'acuité visuelle et de ceux des examens morphologiques, le traitement peut être poursuivi avec des injections à 8 semaines d'intervalle après les trois premiers mois. Les injections peuvent être espacées à 12 semaines au terme de la première année de traitement.
Un examen de contrôle est nécessaire dans le cadre de chaque traitement.
Des contrôles supplémentaires sont recommandés en fonction de l'état du patient selon l'appréciation du médecin traitant.
Œdème maculaire secondaire à une occlusion de la veine centrale de la rétine (OVCR) Œdème maculaire secondaire à une occlusion de branche veineuse rétinienne (OBVR)
Après l'injection initiale, Eylea 2 mg dans 50 µl est administré par voie intravitréenne toutes les 4 semaines. Trois injections mensuelles successives (toutes les 4 semaines) ou plus peuvent être nécessaires, jusqu'à ce que l'acuité visuelle maximale soit atteinte et/ou jusqu'à l'absence de signe d'activité de la maladie.
Puis le traitement peut être poursuivi et les intervalles peuvent être espacés sur la base des résultats du contrôle de l'acuité visuelle et de ceux des examens morphologiques.
Un examen de contrôle est nécessaire dans le cadre de chaque traitement.
Des contrôles supplémentaires sont recommandés en fonction de l'état du patient selon l'appréciation du médecin.
Œdème maculaire diabétique (OMD)
Eylea 2 mg dans 50 µl est administré par voie intravitréenne toutes les 4 semaines pendant les trois premiers mois. Sur la base des paramètres d'évaluation de la vision et de l'analyse morphologique de la rétine, les intervalles entre les injections peuvent ensuite être espacés de 8 semaines maximum. Si les analyses ultérieures de l'efficacité montrent une nouvelle aggravation des paramètres chez le patient, l'intervalle thérapeutique sera adapté de manière empirique chez celui-ci. Vérifier au terme de la première année de traitement si les intervalles entre les injections peuvent encore être espacés.
Un examen de contrôle est nécessaire dans le cadre de chaque traitement. Des contrôles supplémentaires sont recommandés en fonction de l'état du patient selon l'appréciation du médecin.
NVC consécutive à une myopie pathologique (NVCm)
Eylea 2 mg dans 50 µl est administré en injection intravitréenne unique.
Des doses supplémentaires ne seront administrées que lorsque le contrôle de l'acuité visuelle et les résultats des examens morphologiques indiquent que l'affection persiste. Les récidives sont traitées comme une nouvelle manifestation de l'affection.
Eylea ne doit pas être utilisé plus souvent que toutes les quatre semaines.
Les patients atteints de NVCm ont été examinés dans des études cliniques sur une période allant jusqu'à un an.
Mode d'emploi
En règle générale, il convient de respecter une anesthésie adéquate et des conditions aseptiques (locaux appropriés, désinfection chirurgicale des mains, des gants stériles, un recouvrement stérile et un spéculum à paupières stérile), y compris l'utilisation d'un agent biocide topique à large spectre (p.ex. povidone iodée), appliqué sur la peau périoculaire, sur la paupière et la surface de l'œil. Immédiatement après l'injection intravitréenne, mesurer la pression intraoculaire du patient et examiner la circulation sanguine de la papille du nerf optique. Si nécessaire une paracentèse stérile doit pouvoir être réalisée.
Après l'injection intravitréenne, instruire le patient pour qu'il rende immédiatement compte des signes éventuels d'une endophtalmie (p.ex. douleurs oculaires, rougeur de l'œil, sensibilité à la lumière, vision floue).
Chaque flacon ne doit être utilisé que pour le traitement d'un seul œil.
La solution non utilisée doit être éliminée après l'injection.
Instructions spéciales pour la posologie
Enfants et adolescents
La sécurité et l'efficacité n'ont pas été étudiées en pédiatrie, il n'existe aucune indication.
Patients âgés
Les études cliniques ont été menées surtout chez les patients âgés.
Patients atteints d'insuffisance hépatique et/ou rénale
Aucune étude spécifique n'a été menée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique et/ou rénale.
Étant donné que l'exposition systémique de l'aflibercept est minime après application intravitréenne, un ajustement posologique n'est pas nécessaire chez ces patients.
Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il est recommandé de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Contre-indications

·Hypersensibilité connue à l'aflibercept ou à l'un des excipients.
·Infection oculaire ou périoculaire.
·Inflammation intraoculaire active ou présumée.
·Grossesse, allaitement.

Mises en garde et précautions

Les injections intravitréennes peuvent entraîner une endophtalmie. Il convient d'utiliser des techniques d'injection aseptiques. Les patients doivent être avisés de rendre immédiatement compte des symptômes éventuels d'une endophtalmie.
Une augmentation de la pression intraoculaire a été observée dans les 60 minutes suivant les injections intravitréennes. Une prudence particulière est de rigueur chez les patients présentant un glaucome insuffisamment traité. Il convient donc, immédiatement après l'injection intravitréenne, de surveiller la pression intraoculaire et la perfusion de la papille du nerf optique.
La sécurité et l'efficacité du traitement par Eylea administré simultanément dans les deux yeux n'ont pas été étudiées de manière systématique.
Les patients atteints de NVC consécutive à une myopie pathologique (NVCm) ont été examinés dans des études cliniques sur une période allant jusqu'à un an.

Interactions

Aucune étude d'interactions n'a été réalisée avec Eylea.

Grossesse/Allaitement

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 3 mois après le dernier traitement avec Eylea.
Grossesse
Il n'existe pas de données concernant l'emploi de l'aflibercept chez la femme enceinte.
Les études menées chez l'animal ont montré, après utilisation systémique, une toxicité de reproduction («Données précliniques»).
C'est pourquoi Eylea ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.
Allaitement
On ignore si l'aflibercept est excrété dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu, l'utilisation d'Eylea n'est donc pas recommandée pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'injection intravitréenne et les examens oculaires y étant associés peuvent entraîner des troubles visuels passagers. Les patients présentant des troubles visuels ne doivent pas conduire des véhicules ou utiliser des machines jusqu'à la normalisation de la fonction visuelle.

Effets indésirables

Un total de 3102 patients traités par Eylea dans le cadre de huit études de phase III représente la population de sécurité. Au sein de cette population, 2501 patients ont été traités avec la dose recommandée de 2 mg.
Des effets indésirables sévères en lien avec la procédure d'injection sont survenus lors de moins d'une injection intravitréenne sur 2400 et ont inclus endophtalmie, décollement de la rétine, cataracte traumatique, cataracte, décollement du vitré et augmentation de la pression intraoculaire (voir «Mises en garde et précautions»).
Les effets indésirables les plus fréquemment observés (chez au moins 5% des patients traités par Eylea) ont été une hémorragie conjonctivale (25.0%), des douleurs oculaires (10.2%), cataracte (7.6%), une augmentation de la pression intraoculaire (7.5%), un décollement du vitré (7.4%) et des mouches volantes (6.9%).
Données de sécurité intégrées de la population des patients avec DMLA humide, OVCR, OBVR, OMD et NVCm
Les données de sécurité décrites ci-dessous incluent tous les effets indésirables (sévères et non sévères) issues des huit études de phase III dans la forme humide de la DMLA, l'OVCR, l'OBVR, l'OMD et la NVCm, ou lors de la surveillance post-commercialisation.
Les effets indésirables sont classés selon le principe suivant et en fonction de la classe d'organe et de la fréquence:
très fréquents (≥1/10 patients), fréquents (≥1/100 à <1/10 patients), occasionnels (≥1/1'000 à <1/100 patients), rares (≥1/10'000 à <1/1'000 patients).
Dans chaque classe de fréquence, les effets indésirables sont également répertoriés par fréquence.
Affections oculaires
Très fréquents: hémorragie conjonctivale (25.0%), douleurs oculaires (10.2%).
Fréquents: cataracte, augmentation de la pression intraoculaire, décollement du vitré, mouches volantes, augmentation de la sécrétion lacrymale, hyperémie oculaire, sensation de corps étrangers dans les yeux, vision floue, décollement de l'épithélium pigmentaire rétinien, douleurs au point d'injection, kératite ponctuée, cataracte nucléaire, cataracte sous-capsulaire, œdème de la paupière, abrasion de la cornée, cataracte corticale, hémorragies au site d'injection, hyperémie conjonctivale, déchirure de l'épithélium pigmentaire rétinien, érosion de la cornée.
Occasionnels: œdème cornéen, opacifications du cristallin, décollement de la rétine, défaut de l'épithélium cornéen, irritation de la chambre antérieure, déchirure de la rétine, iridocyclite, endophtalmie, inflammation de l'iris, uvéite.
Rare: inflammation vitréenne, hypopyon, cataracte traumatique.
Affections du système immunitaire
Occasionnel: réactions d'hypersensibilité (lors de la surveillance post-commercialisation, des cas d'hypersensibilité comprenant éruptions cutanées, prurits, urticaires, et des cas isolés de réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes sévères ont été rapportés).
Affections vasculaires
Les événements thromboemboliques artériels (ETA) sont des effets indésirables potentiellement liés à l'inhibition systémique du VEGF. Il existe un risque théorique d'événements thromboemboliques artériels, y compris d'accident vasculaire cérébral et d'infarctus du myocarde, suite à l'utilisation intravitréenne d'inhibiteurs du VEGF.
L'incidence des événements thromboemboliques artériels était faible au cours des essais cliniques avec Eylea chez les patients atteints de DMLAe, d'OMD, d'OVCR, d'OBVR et de NVCm. Aucune différence notable n'a été observée entre les groupes traités par l'aflibercept et les groupes comparateurs dans les différentes indications.
Immunogénicité
Avant le traitement, des anticorps anti-aflibercept ont été mesurés chez environ 1-3% des patients. Après 96 (DMLA), 76 (OVCR), 52 (OBVR), 100 (OMD) ainsi qu'après 48 (NVCm) semaines de traitement, des anticorps anti-aflibercept ont été constatés chez un pourcentage similaire de patients. Dans l'ensemble, le risque d'immunogénicité cliniquement significative semble très faible sous Eylea.

Surdosage

Dans les études cliniques, des doses allant jusqu'à 4 mg administrées à intervalle d'un mois et certains cas de surdosage à 8 mg ont généralement été bien tolérés.
La pression intraoculaire peut augmenter lors d'un surdosage dû à l'injection d'une dose trop élevée. Dans ce cas, il convient de surveiller la pression intraoculaire et, si nécessaire, d'instaurer un traitement adéquat.

Propriétés/Effets

Code ATC: S01LA05
L'aflibercept est une protéine de fusion recombinante, composée de fragments du domaine extracellulaire des récepteurs humains de type 1 et 2 du VEGF et du fragment Fc d'IgG1 humaine.
L'aflibercept est produit par technologie de l'ADN recombinant à partir de cellules ovariennes K1 du hamster chinois (CHO).
Mécanisme d'action/pharmacodynamique
L'aflibercept lie toutes les isoformes du facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF-A et du PIGF) avec une affinité plus élevée que leurs récepteurs naturels. Il empêche ainsi la liaison et l'activation des récepteurs VEGF.
Le facteur de croissance de l'endothélium vasculaire A (VEGF-A) et le facteur de croissance placentaire (PlGF) font partie de la famille des VEGF. Le VEGF agit via deux récepteurs à activité tyrosine-kinase, le VEGFR-1 et le VEGFR-2, localisés à la surface des cellules endothéliales. Le PlGF se lie exclusivement au VEGFR-1, présent lui aussi à la surface des leucocytes. L'activation excessive de ces récepteurs par le VEGF-A peut entraîner une néovascularisation pathologique et une hyperperméabilité vasculaire. Dans ces processus, le PlGF peut agir de manière synergique avec le VEGF-A et est responsable de l'augmentation de l'infiltration de leucocytes et de l'inflammation vasculaire. Diverses affections oculaires, y compris la DMLA humide, sont associées à une néovascularisation pathologique et une fuite de liquide à partir des vaisseaux, il en résulte un épaississement et des œdèmes de la rétine. Ceci contribue probablement à la perte de l'acuité visuelle.
Dans des études menées chez l'animal, l'aflibercept a permis de prévenir les néovascularisations pathologiques et la perméabilité vasculaire associée dans divers modèles de maladies oculaires. L'administration intravitréenne d'aflibercept à des singes a par exemple empêché le développement de néovascularisation choroïdienne significative (NVC) consécutive à une lésion induite par laser et a neutralisé la perméabilité vasculaire des lésions NVC existantes.
Forme exsudative (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge
La DMLA humide se caractérise par des néovascularisations choroïdiennes pathologiques (NVC). La fuite de sang et de liquide induite par la NVC peut entraîner des œdèmes rétiniens et/ou des saignements sub-/intrarétiniens et en conséquence une perte de l'acuité visuelle.
Chez les patients traités par l'aflibercept (une injection toutes les 4 semaines pendant 3 mois consécutifs, suivie d'une injection toutes les 4 semaines ou toutes les 8 semaines), l'épaisseur rétinienne a diminué peu après le début du traitement et la taille moyenne des lésions NVC a été réduite.
La surface de NVC et l'épaisseur rétinienne sont restées constantes au cours de la deuxième année de l'étude.
La concentration plasmatique maximale d'aflibercept libre est d'environ 50 à 500 fois plus faible que la concentration d'aflibercept nécessaire pour inhiber l'activité biologique du VEGF systémique de 50% dans des modèles animaux. Dans ces modèles, des variations de la pression artérielle ont été observées à une concentration plasmatique de 10 µg/ml d'aflibercept libre circulant. Après la baisse des concentrations plasmatiques à moins de 1 µg/ml, la pression artérielle s'est rétablie au taux initial. On estime que chez les patients après administration intravitréenne de 2 mg, la concentration plasmatique maximale moyenne d'aflibercept libre est plus de 100 fois inférieure à la concentration d'aflibercept nécessaire pour lier le VEGF systémique de manière semi-maximale. C'est pourquoi des effets pharmacodynamiques systémiques, tels que des variations de la pression artérielle, sont improbables.
Œdème maculaire secondaire à une OVCR
Dans l'OVCR, une ischémie rétinienne se produit et déclenche la libération de VEGF, qui à son tour déstabilise les jonctions serrées et favorise la prolifération des cellules endothéliales. L'augmentation du VEGF est associée à la rupture de la barrière hémato-rétinienne. Cette augmentation de la perméabilité vasculaire conduit à la formation d'un œdème rétinien, à une stimulation de la croissance des cellules endothéliales et à une néovascularisation.
Chez les patients traités par Eylea (une injection par mois pendant six mois), une amélioration rapide de l'épaisseur centrale rétinienne ECR mesurée par OCT a été observée. Les améliorations de l'ECR moyenne se sont maintenues jusqu'à la semaine 24.
L'épaisseur rétinienne mesurée à l'OCT à la semaine 24 par rapport à l'inclusion dans l'étude était un critère secondaire d'efficacité dans les deux études COPERNICUS et GALILEO. Dans les deux études, la variation moyenne de l'épaisseur rétinienne entre l'inclusion et la semaine 24 a été statistiquement significative et en faveur d'Eylea à savoir -145 µm dans le groupe témoin et -457 µm dans le groupe traité par Eylea 2Q4 (COPERNICUS) et -169 µm dans le groupe témoin et -449 µm dans le groupe traité par Eylea 2Q4 (GALILEO).
Œdème maculaire secondaire à une occlusion de branche veineuse rétinienne (OBVR)
Chez les patients traités par Eylea (une injection par mois pendant six mois), une réponse concordante, rapide et stable a été observée au niveau morphologique (épaisseur centrale rétinienne [ECR] mesurée par OCT).
Dans l'étude VIBRANT, l'épaisseur rétinienne moyenne mesurée par OCT, de l'inclusion à la semaine 24, était un critère d'évaluation secondaire de l'efficacité. À la semaine 24, l'amélioration enregistrée dans le groupe traité par Eylea (2Q4) était statistiquement significative par rapport au groupe témoin (-280 µm vs -128 µm). À la semaine 24, les intervalles entre deux injections ont été prolongés à une injection tous les deux mois. La diminution de l'ECR par rapport à l'inclusion s'est maintenue jusqu'à la semaine 52 (à savoir -284 µm contre -249 µm en faveur d'Eylea).
Œdème maculaire diabétique (OMD)
L'œdème maculaire diabétique est caractérisé par une augmentation de la perméabilité vasculaire et par des lésions des capillaires rétiniens, ce qui entraîne une perte de l'acuité visuelle.
Chez les patients traités par Eylea, une réponse rapide et importante a été observée au niveau morphologique (épaisseur centrale rétinienne [ECR]) mesurée par OCT (tomographie par cohérence optique) peu après l'initiation du traitement.
L'épaisseur rétinienne mesurée à l'OCT à la semaine 52 était un critère secondaire d'efficacité dans les deux études de phase III. Dans ces deux études, la variation moyenne de l'épaisseur rétinienne entre l'inclusion et la semaine 52 a été statistiquement significative et en faveur d'Eylea, à savoir -66.2 µm dans le groupe laser témoin et respectivement -195.0 µm et -192.4 µm dans les groupes traités par Eylea 2Q4 et 2Q8 (VIVIDDME) et -73.3 µm dans le groupe laser témoin et respectivement -185.9 µm et -183.1 µm dans les groupes traités par Eylea 2Q4 et 2Q8 (VISTADME). Ces résultats se sont maintenus jusqu'à la semaine 100, à savoir -85.7 µm dans le groupe laser témoin et -211.8 µm et -195.8 µm respectivement dans les groupes traités par Eylea 2Q4 et 2Q8 (VIVIDDME) et -83.9 µm dans le groupe laser témoin et -191.4 µm et -191.1 µm respectivement dans les groupes traités par Eylea 2Q4 et 2Q8 (VISTADME).
NVC consécutive à une myopie pathologique (NVCm)
La NVC consécutive à une myopie pathologique (NVCm) est une cause fréquente de perte de vision chez les adultes présentant une myopie pathologique.
En cas de myopie pathologique, les yeux sont – souvent de manière excessivement prononcée – allongés et présentent des altérations tissulaires pathologiques, telles qu'amincissement et défauts de l'épithélium pigmentaire, «fissures de la couche» (Lacquer Cracks) et ruptures de la membrane de Bruch, néovascularisation choroïdienne, hémorragie sous-rétinienne et atrophie choroïdienne.
Elle est une conséquence du mécanisme de cicatrisation consécutif aux ruptures de la membrane de Bruch et représente l'événement le plus menaçant pour la vision chez les patients atteints de myopie pathologique.
Chez les patients sous traitement par Eylea (une injection au début du traitement et une injection supplémentaire en cas d'affection persistante ou récidivante), l'épaisseur rétinienne, mesurée par OCT, a diminué et la taille de la lésion moyenne de NVC a régressé. La modification moyenne de l'ECR de la valeur initiale à la semaine 24 était statistiquement significative en faveur d'Eylea.
Efficacité clinique
Forme exsudative (humide) de la dégénérescence maculaire liée à l'âge
La sécurité et l'efficacité d'Eylea ont été analysées dans deux études randomisées, multicentriques, en double aveugle, contrôlées par un agent actif et menées chez des patients atteints de DMLA humide. Un total de 2412 patients a été traité dans les deux études (VIEW1 et VIEW2) et évalué concernant l'efficacité (1817 sous Eylea). Dans les deux études, les patients ont été randomisés et assignés dans un rapport 1:1:1:1 à l'un des 4 schémas posologiques suivants.
1.Initialement pendant 3 mois Eylea 2 mg toutes les 4 semaines, puis Eylea 2 mg toutes les 8 semaines (Eylea 2Q8),
2.Eylea 2 mg toutes les 4 semaines (Eylea 2Q4),
3.Eylea 0.5 mg toutes les 4 semaines (Eylea 0.5Q4) et
4.Ranibizumab 0.5 mg toutes les 4 semaines (ranibizumab 0.5Q4).
L'âge des patients était compris entre 49 et 99 ans, la moyenne d'âge se situait à 76 ans.
Durant la deuxième année de l'étude, les patients ont reçu le dosage pour lequel ils ont été randomisés initialement, mais le schéma posologique a été adapté aux résultats visuels et anatomiques, avec un intervalle de dosage maximal défini par le protocole de 12 semaines. Au cours de la deuxième année de l'étude, 90% des patients traités initialement par Eylea 2Q8 et qui ont terminé la deuxième année de l'étude, ont reçu 6 doses ou moins et 72% ont reçu 4 doses ou moins.
Le critère primaire d'efficacité des deux études était la proportion de patients dans le Per Protocol Set, qui n'ont subi aucune perte visuelle, définie comme perte de l'acuité visuelle inférieure à 15 lettres à 52 semaines par rapport au score initial.
Dans l'étude VIEW1, 95.1% des patients inclus dans le groupe Eylea 2Q8 et 95.1% des patients du groupe Eylea 2Q4 ont conservé leur acuité visuelle à 52 semaines par rapport à 94.4% des patients dans le groupe ranibizumab 0.5Q4. Tous les groupes Eylea se sont avérés non inférieurs et cliniquement équivalents au groupe ranibizumab 0.5Q4.
Dans l'étude VIEW2, 95.6% des patients inclus dans le groupe Eylea 2Q8 et 95.6% des patients du groupe Eylea 2Q4 ont conservé leur acuité visuelle à 52 semaines par rapport à 94.4% des patients dans le groupe ranibizumab 0.5Q4. Tous les groupes traités par Eylea se sont avérés non inférieurs et cliniquement équivalents au groupe ranibizumab 0.5Q4.
L'évaluation des critères secondaires des analyses combinées des deux études a montré les résultats suivants:
Les résultats des changements moyens de la MAVC par rapport au score initial, mesurés au moyen du score ETDRS*-Letter (* Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) étaient les suivants: 8.40 dans le groupe Eylea 2Q8 (n= 607), 9.26 dans le groupe Eylea 2Q4 (n= 613) et 8.74 dans le groupe ranibizumab (n= 595).
La proportion des patients ayant récupéré au moins 15 lettres en acuité visuelle par rapport au score initial était de 30.97% dans le groupe traité par Eylea 2Q8 et de 33.44% dans le groupe Eylea 2Q4, contre 32.44% dans le groupe ranibizumab 0.5Q4.
Dans tous les groupes posologiques des deux études, une diminution de la surface de NVC moyenne a été constatée.
Lors de l'analyse des données combinées des études VIEW1 et VIEW2, Eylea a montré, pour le critère d'efficacité secondaire prédéfini (National Eye Institute Visual Function Questionnaire, NEI VFQ-25), des changements cliniquement importants par rapport au score initial. L'ampleur de ces changements était comparable à celle observée dans des études publiées et correspondait à un gain de 15 lettres de Meilleure Acuité Visuelle Corrigée (MAVC).
Aucune différence cliniquement importante n'a été observée à 52 semaines entre Eylea et la substance de référence ranibizumab quant aux changements du score total NEI VFQ-25 et des échelles partielles (activités proches, activités éloignées et dépendance spécifique à la vue) par rapport au score initial.
Dans les deux études ainsi que dans l'analyse combinée, les résultats relatifs à l'efficacité obtenus dans tous les sous-groupes évaluables (p.ex. âge, sexe, appartenance ethnique, score initial de l'acuité visuelle, type de lésion, taille de la lésion) concordaient avec les résultats observés dans la population totale des patients.
Durant la deuxième année de l'étude, l'efficacité s'est maintenue jusqu'à la dernière évaluation à 96 semaines. Pendant la période de 2 ans, les patients du groupe Eylea 2Q8 ont reçu en moyenne 11.2 doses et les patients du groupe ranibizumab ont reçu en moyenne 16.5 doses.
Patients gériatriques
Dans les études pivots DMLAe, env. 89% (1616/1817) des patients randomisés pour le traitement par Eylea étaient âgés de 65 ans ou plus et env. 63% (1139/1817) étaient âgés de 75 ans ou plus.
Œdème maculaire secondaire à une OVCR
La sécurité et l'efficacité d'Eylea ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en double insu, contrôlées contre des injections simulées, chez des patients atteints d'œdème maculaire secondaire à une OVCR. Au total, 358 patients ont été traités et évalués en termes d'efficacité (217 sous Eylea) dans les deux études COPERNICUS et GALILEO. Dans les deux études, les patients ont été randomisés selon un ratio de 3:2 en vue de recevoir soit 2 mg d'Eylea toutes les 4 semaines (2Q4) soit des injections simulées toutes les 4 semaines dans le groupe témoin, avec un total de 6 injections.
Après les 6 injections mensuelles, les patients ont reçu le traitement uniquement s'ils remplissaient les critères de retraitement prédéfinis, sauf pour les patients du groupe témoin de l'étude GALILEO qui ont continué à recevoir les injections simulées (témoin-témoin).
L'âge des patients était compris entre 22 et 89 ans, avec une moyenne de 64 ans.
Dans les deux études, le critère principal d'efficacité était la proportion de patients ayant gagné au moins 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) à la semaine 24 par rapport à l'inclusion dans l'étude.
Dans le cadre de l'étude COPERNICUS, la proportion de patients avec un gain d'au moins 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée par rapport au score initial après 24 semaines était de 12% dans le groupe témoin et de 56% dans le groupe traité par Eylea 2Q4. La différence entre ces valeurs était statistiquement significative. Le changement moyen de la meilleure acuité visuelle corrigée mesurée à l'aide du score ETDRS-Letter était de -4.0 dans le groupe témoin et de 17.3 dans le groupe traité par Eylea 2Q4. Après la deuxième phase de l'étude d'une durée allant jusqu'à 52 semaines, pendant laquelle les deux groupes ont reçu Eylea 2 mg selon les besoins, la proportion de patients avec un gain d'au moins 15 lettres était de 55% dans le groupe traité dès le départ par Eylea contre 30% dans le groupe initialement traité par des injections simulées. Le changement moyen de la meilleure acuité visuelle corrigée mesurée à l'aide du score ETDRS-Letter était, après 52 semaines, de 16.2 dans le groupe traité auparavant par Eylea 2Q4, et se distinguait par conséquent du groupe initialement traité par des injections simulées, avec un score ETDRS-Letter de 3.8.
Dans le cadre de l'étude GALILEO, la proportion de patients avec un gain d'au moins 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée par rapport au score initial après 24 semaines était de 22% dans le groupe témoin et de 60% dans le groupe traité par Eylea 2Q4. Le changement moyen de la meilleure acuité visuelle corrigée mesurée à l'aide du score ETDRS-Letter était de 3.3 dans le groupe témoin et de 18.0 dans le groupe traité par Eylea 2Q4. Après la deuxième phase d'étude d'une durée allant jusqu'à 52 semaines, pendant laquelle les patients ont été traités en fonction des besoins, la proportion de patients avec un gain d'au moins 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée était, par rapport au score initial, de 60% dans le groupe traité par Eylea 2 mg contre 32% dans le groupe traité par des injections simulées. Le changement moyen de la meilleure acuité visuelle corrigée mesurée à l'aide du score ETDRS-Letter était, après 52 semaines, de 16.9 dans le groupe traité par Eylea 2Q4 et se distinguait par conséquent du groupe témoin, avec un score ETDRS-Letter de 3.8.
Patients gériatriques
Dans les études sur l'OVCR, environ 52% (112/217) des patients randomisés dans les groupes traités par Eylea étaient âgés de 65 ans ou plus, et environ 18% (38/217) étaient âgés de 75 ans ou plus.
Œdème maculaire secondaire à une occlusion de branche veineuse rétinienne (OBVR)
La sécurité et l'efficacité d'Eylea ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en double insu, contrôlée contre des injections simulées, chez des patients atteints d'un œdème maculaire secondaire à une OBVR, incluant des occlusions veineuses hémi-rétiniennes. Au total, 181 patients traités ont été analysés pour l'efficacité (91 traités par Eylea) dans l'étude VIBRANT. Les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1, dans le bras traité par Eylea 2 mg, administré toutes les 4 semaines (2Q4), avec un total de 6 injections, ou dans le bras traité par photocoagulation au laser à l'inclusion (groupe laser témoin). À partir de la semaine 12, les patients du groupe témoin pouvaient recevoir un traitement additionnel par photocoagulation au laser (appelé traitement «de secours»), si au moins un critère prédéfini pour un traitement de secours était satisfait. L'intervalle entre deux traitements par photocoagulation au laser devait être au minimum de 12 semaines. À partir de la semaine 24, les patients du groupe Eylea ont reçu 2 mg toutes les 8 semaines jusqu'à semaine 48 et les patients dans le groupe témoin pouvaient recevoir un traitement de secours par Eylea 2 mg (si au moins un critère prédéfini pour un traitement de secours était satisfait), qui consistait en une injection Eylea 2 mg toutes les 4 semaines (2Q4) pendant 3 mois suivie des injections intravitréennes toutes les 8 semaines.
L'âge des patients était compris entre 42 et 94 ans, avec une moyenne de 65 ans.
Dans l'étude VIBRANT, le critère principal d'efficacité était la proportion des patients ayant gagné au moins 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) à la semaine 24 par rapport à l'inclusion.
La proportion de patients présentant un gain d'au moins 15 lettres de meilleure acuité visuelle corrigée a été, au bout de 24 resp. 52 semaines, de 26.7% resp. 41.1% dans le groupe de contrôle et de 52.7% resp. 57.1% dans le groupe traité par Eylea 2Q4. Ces valeurs se distinguaient nettement les unes des autres.
La modification de l'acuité visuelle à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale était une variable d'efficacité secondaire de l'étude VIBRANT.
Après 24 et 52 semaines, la modification moyenne de la MAVC mesurée au moyen du score ETDRS-Letter était respectivement de 6.9 et 12.2 dans le groupe témoin et de 17.0 et 17.1 dans le groupe Eylea 2 mg. Différence après 24 semaines: 10.5 [7.1; 14.0] IC à 95%; Différence après 52 semaines: 5.2 [1.7; 8.7]IC à 95%.
Dans le groupe laser témoin, 67 patients ont reçu un traitement de secours par Eylea à partir de la semaine 24 (groupe comparateur actif/groupe Eylea 2 mg). Dans ce groupe de traitement, une amélioration de l'acuité visuelle d'environ 5 lettres a été observée entre la semaine 24 et la semaine 52.
Œdème maculaire diabétique (OMD)
La sécurité et l'efficacité d'Eylea ont été évaluées dans deux études randomisées, multicentriques, en double insu, contrôlées contre comparateur actif chez des patients atteints d'œdème maculaire diabétique. Au total, 862 patients randomisés et traités ont été évaluables en termes d'efficacité. Parmi ceux-ci, 576 ont été randomisés dans les groupes Eylea des deux études (VIVIDDME et VISTADME). Dans chaque étude, les patients ont été randomisés selon un ratio 1:1:1 et assignés à l'un des trois schémas posologiques suivants:
1.2 mg d'Eylea administrés toutes les 8 semaines après 5 injections mensuelles initiales (Eylea 2Q8);
2.2 mg d'Eylea administrés toutes les 4 semaines (Eylea 2Q4); et
3.Photocoagulation au laser de la macula (témoin actif).
À partir de la semaine 24, les patients qui dépassaient le seuil pré-spécifié de perte de la vision étaient éligibles à un traitement additionnel: les patients dans les groupes Eylea pouvaient recevoir un traitement au laser, et les patients dans le groupe laser pouvaient recevoir Eylea.
L'âge des patients était compris entre 23 et 87 ans, avec une moyenne de 63 ans.
Dans les deux études, le critère principal d'efficacité était la variation moyenne à la semaine 52 par rapport à l'inclusion de la Meilleure Acuité Visuelle Corrigée (MAVC) mesurée par l'échelle ETDRS. Les deux groupes Eylea 2Q8 et Eylea 2Q4 ont été statistiquement supérieurs au groupe laser témoin.
Dans l'étude VIVIDDME, les patients ont présenté à la semaine 52 (resp. 100) un gain moyen de 10.7 (resp. 9.4) de lettres dans le groupe thérapeutique 2Q8, un gain moyen de 10.5 (resp. 11.4) de lettres dans le groupe thérapeutique 2Q4, contre un gain moyen de 1.2 (resp. 0.7) de lettres dans le groupe laser témoin.
Dans l'étude VISTADME, les patients ont présenté à la semaine 52 (resp. 100) un gain moyen de 10.7 (resp. 11.1) de lettres dans le groupe thérapeutique 2Q8, un gain moyen de 12.5 (resp. 11.5) de lettres dans le groupe thérapeutique 2Q4, contre un gain moyen de 0.2 (resp. 0.9) lettres dans le groupe laser témoin.
En résumé, les données obtenues après deux ans de traitement montrent que l'efficacité clinique se maintient pendant toute la période de l'étude.
Tous les groupes traités par Eylea ont été statistiquement significativement supérieurs au groupe laser témoin en ce qui concerne le critère d'efficacité principal.
L'évaluation des critères secondaires a montré les résultats suivants:
Dans l'étude VIVIDDME, le pourcentage de patients avec un gain d'au moins 15 lettres d'acuité visuelle par rapport à la valeur initiale à la semaine 52 (resp. 100) a été de 33.3% (resp. 31.1%) dans le groupe 2Q8 et de 32.4% (resp. 38.2%) dans le groupe 2Q4, contre 9.1% (resp. 12.1%) dans le groupe laser témoin.
Dans l'étude VISTADME, le pourcentage de patients avec un gain d'au moins 15 lettres d'acuité visuelle par rapport à la valeur initiale à la semaine 52 (resp. 100) a été de 31.1% (resp. 33.1%) dans le groupe 2Q8 et de 41.6% (resp. 38.3%) dans le groupe 2Q4, contre 7.8% (resp. 13.0%) dans le groupe laser témoin.
À la semaine 52 (resp. à la semaine 100) dans l'étude VIVIDDME, une amélioration de la sévérité de la rétinopathie diabétique, définie comme une amélioration ≥2 paliers sur l'échelle DRSS (Diabetic Retinopathy Severity Scale; DRSS), a été mise en évidence chez 33.3% (resp. 29.3%) des patients du groupe 2Q4, chez 27.7% (resp. 32.6%) des patients du groupe 2Q8 et chez 7.5% (resp. 8.2%) des patients du groupe laser témoin.
Dans l'étude VISTADME à la semaine 52 (resp. à la semaine 100) ces pourcentages étaient 33.8% (resp. 37.0%) dans le groupe 2Q4, de 29.1% (resp. 37.1%) dans le groupe 2Q8 et 14.3% (resp. 15.6%) dans le groupe laser témoin.
36 (8.9%) des patients de l'étude VIVIDDME et 197 (42.9%) des patients de l'étude VISTADME avaient reçu un traitement anti-VEGF préalable, la période de lavage ayant duré au moins trois mois. Les effets thérapeutiques dans le sous-groupe de patients ayant déjà été traités par un inhibiteur du VEGF avant la participation à l'étude ont été comparables aux effets thérapeutiques observés chez les patients sans traitement anti-VEGF préalable.
Les patients présentant une affection bilatérale pouvaient recevoir un traitement anti-VEGF dans l'œil controlatéral. 217 (70.7%) patients traités par Eylea ont reçu des injections bilatérales d'Eylea jusqu'à la semaine 100 dans l'étude VISTADME, en revanche 97 (35.8%) patients traités par Eylea ont reçu un autre traitement anti-VEGF dans l'œil controlatéral dans l'étude VIVIDDME.
Les effets thérapeutiques dans les sous-groupes évaluables (p.ex. âge, sexe, origine ethnique, HbA1c initiale, acuité visuelle au début de l'étude, traitement anti-VEGF antérieur) des différentes études ainsi que dans l'analyse combinée ont de manière générale concordé avec les résultats des populations générales.
NVC consécutive à une myopie pathologique (NVCm)
La sécurité et l'efficacité d'Eylea ont été évaluées dans une étude randomisée, multicentrique, en double insu, contrôlée contre des injections simulées chez des patients atteints de NVC consécutive à une myopie pathologique (NVCm) (étude MYRROR). Au total, 121 patients ont été traités et évalués en termes d'efficacité (90 traités par Eylea). Les patients étaient tous originaires de pays asiatiques, 76% étaient des femmes, l'âge moyen était de 58 ans (dans une fourchette de 27 à 83 ans). La NVC active était sous-fovéale ou juxtafovéale et comprenait en moyenne 0.3894 (DS 0.4666) surfaces papillaires. L'épaisseur centrale rétinienne était en moyenne de 350.9 (DS 95.2) μm, la vision (MAVC) à 56.5 (DS 9.5) lettres. Chez 80% des patients, le diagnostic NVCm avait été posé <2 mois et l'œil testé n'avait pas encore été traité par bloquants des récepteurs VEGF, PDT, laser, stéroïdes ou chirurgie.
Les patients ont été randomisés selon un ratio de 3:1 pour recevoir soit 2 mg d'Eylea (une injection unique en début d'étude et des injections supplémentaires en cas de persistance ou de récidive de la maladie), soit une injection simulée. Jusqu'au moment de l'évaluation du critère d'évaluation primaire à la semaine 24, au total, six injections avec un intervalle minimum de 4 semaines ont pu être utilisées.
Après les 6 premiers mois, les patients initialement randomisés dans le groupe des injections simulées ont eu la possibilité de recevoir la première dose d'Eylea à la semaine 24. Par la suite, les patients initialement randomisés dans le groupe des injections simulées et les patients initialement randomisés dans le groupe traitement actif, avaient toujours la possibilité de recevoir des injections supplémentaires en cas de persistance ou de récidive de la maladie.
Le critère d'évaluation primaire de l'efficacité consistait en la modification de l'acuité visuelle à la semaine 24 par rapport au début de l'étude.
Le critère d'évaluation secondaire confirmatoire de l'efficacité était la proportion de patients qui avaient gagné au moins 15 lettres supplémentaires de la MAVC à la semaine 24 dans par rapport au début de l'étude.
La modification moyenne de la meilleure acuité visuelle corrigée (MAVC) au moyen du score ETDRS était à la semaine 24 de -2.0 dans le groupe témoin et à +12.1 dans le groupe traité par Eylea. Cette différence était statistiquement significative en faveur d'Eylea. La proportion de patients présentant un gain d'au moins 15 lettres de la MAVC par rapport à la valeur initiale à la semaine 24 était de 9.7% dans le groupe témoin et de 38.9% dans le groupe traité par Eylea. Ces valeurs se distinguaient les unes des autres de façon significative.
La modification moyenne de la MAVC au moyen du score ETDRS était au bout de 48 semaines de 3.9 dans le groupe témoin et de 13.5 dans le groupe traité par Eylea (analyse de tous les patients selon la méthode LOCF). 29.0% des patients du groupe témoin et 50.0% des patients sous Eylea avaient un gain d'au moins 15 lettres de la MAVC.
Les effets du traitement dans tous les sous-groupes évaluables étaient conformes aux résultats de l'entièreté des populations.
Patients gériatriques
Dans l'étude NVCm, environ 36% (33/91) des patients randomisés dans le groupe traité par Eylea étaient âgés de 65 ans ou plus et environ 10% (9/91) étaient âgés de 75 ans ou plus.

Pharmacocinétique

Absorption/Distribution
Après administration intravitréenne, l'aflibercept est absorbé lentement à partir de l'œil dans la circulation systémique où il est retrouvé principalement sous forme de complexe inactif, stable formé avec le VEGF.
Dans une étude pharmacocinétique partielle, les concentrations plasmatiques maximales d'aflibercept libre étaient faibles 1 à 3 jours après l'injection intravitréenne de 2 mg et étaient en moyenne d'environ 0.02 µg/ml (fourchette 0 à 0.054). Deux semaines après l'administration, l'aflibercept libre n'a plus été détecté chez presque tous les patients.
Élimination
L'aflibercept libre lie le VEGF et forme un complexe stable et inerte. Comme pour d'autres protéines de grande taille, on suppose que l'aflibercept tant libre que lié est éliminé par dégradation protéolytique.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
Aucune étude spécifique avec Eylea n'a été réalisée chez des patients insuffisants rénaux.
L'analyse pharmacocinétique des patients inclus dans les études cliniques, dont 40% ont présenté une insuffisance rénale (24% légère, 15% modérée et 1% grave) n'a montré aucune différence concernant les concentrations plasmatiques du principe actif après administration intravitréenne à intervalles de 4 ou 8 semaines.
Insuffisance hépatique
Aucune étude spécifique avec Eylea n'a été réalisée chez des patients insuffisants hépatiques.

Données précliniques

Des études non cliniques menées avec des doses répétées n'ont révélé un effet toxique que lors d'une exposition systémique nettement supérieure à l'exposition maximale chez l'homme après une administration intravitréenne de la dose recommandée. Cela suggère une faible importance pour l'application clinique.
Chez les singes traités avec l'aflibercept par voie intravitréenne, des érosions et des ulcérations de l'épithélium respiratoire du cornet nasal ont été observées lors d'une exposition systémique supérieure à l'exposition clinique maximale. L'exposition systémique était, sur la base de la Cmax et de l'AUC d'aflibercept libre, environ 200 ou 700 fois supérieure par rapport aux valeurs correspondantes constatées chez l'homme après l'administration intravitréenne d'une dose de 2 mg. Pour le No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) de 0.5 mg/œil chez le singe, l'exposition systémique était, sur la base de la Cmax et de l'AUC, 42 respectivement 56 fois plus élevée.
Aucune étude portant sur le potentiel mutagène ou carcinogène de l'aflibercept n'a été réalisée.
Administré par voie systémique, l'aflibercept a induit des modifications glomérulaires et lésé les glandes surrénales et les gonades. L'aflibercept a montré une toxicité embryo-fœtale (malformations et avortements) dans une étude de développement avec une application intraveineuse (3 à 60 mg/kg) et sous-cutanée (0.1 à 1 mg/kg) chez des lapins en gestation. Le NOAEL maternel était de 3 mg/kg respectivement 1 mg/kg. Le NOAEL concernant le développement embryo-fœtal n'a pas été déterminé. À la dose de 0.1 mg/kg, l'exposition systémique était, sur la base de la Cmax et de l'AUC cumulée d'aflibercept libre, environ 17 respectivement 10 fois supérieure par rapport aux valeurs correspondantes constatées chez l'homme après l'administration intravitréenne d'une dose de 2 mg.
L'effet sur la fertilité féminine et masculine a été analysé dans le cadre d'une étude de 6 mois menée chez des singes ayant reçu des doses de 3 à 30 mg/kg d'aflibercept par voie intraveineuse. Les effets suivants ont été observés à toutes les doses: absence de menstruation ou menstruation irrégulière associée à une modification du taux d'hormone de reproduction femelle ainsi que des altérations de la morphologie et de la mobilité des spermatozoïdes. Sur la base de la Cmax et de l'AUC d'aflibercept libre, l'exposition systémique après une dose intraveineuse de 3 mg/kg était environ 4900 respectivement 1500 plus élevée que l'exposition observée chez l'homme après une dose intravitréenne de 2 mg. Toutes les modifications étaient réversibles.

Remarques particulières

Incompatibilités
Eylea ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2 °C à 8 °C) et hors de portée des enfants.
Ne pas congeler.
Le flacon doit être conservé dans l'emballage original, afin de protéger le produit de la lumière.
Remarques concernant la manipulation
Le flacon est destiné à un usage unique exclusivement pour le traitement d'un seul œil. Le prélèvement de plusieurs doses d'un flacon peut augmenter le risque de contamination et d'infection subséquente.
Solution injectable stérile: claire, incolore à jaune pâle, iso-osmotique, pH 6.2.
Contrôler la solution injectable visuellement avant l'emploi. Le flacon ne doit pas être utilisé lorsque des particules, une opacité ou des colorations sont visibles.
Avant l'utilisation, le flacon fermé peut être conservé jusqu'à 24 heures à température ambiante (25 °C). Après l'ouverture du flacon, respecter des conditions aseptiques.
Pour l'injection intravitréenne, utiliser une aiguille d'injection de 0.3× 13 mm.
Pour les instructions concernant la préparation de la solution injectable dans le flacon, tenir compte des indications figurant à la fin de l'information professionnelle.

Numéro d’autorisation

62397 (Swissmedic).

Présentation

Emballage avec 1 flacon et une aiguille-filtre. (B)

Titulaire de l’autorisation

Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zürich.

Mise à jour de l’information

Novembre 2018.
Instructions concernant la préparation de la solution injectable dans le flacon

1.

Retirer le capuchon en plastique et désinfecter la partie extérieure du bouchon en caoutchouc du flacon.

2.

Fixer l'aiguille-filtre 18G de 5μm (fournie dans la boîte) sur une seringue stérile luer lock de 1 ml.

3.

Pousser l'aiguille-filtre à travers le centre du bouchon perforable du flacon jusqu'à ce que la totalité de l'aiguille se trouve à l'intérieur du flacon perforable et que la pointe de l'aiguille touche le fond.

4.

En utilisant une technique aseptique, aspirer la totalité du contenu du flacon Eylea dans la seringue. Pour ce faire, maintenir le flacon en position droite, légèrement inclinée pour faciliter le prélèvement complet. Afin d'empêcher l'entrée d'air, il convient de vérifier que le biseau de l'aiguille-filtre est immergé dans le liquide. Pendant le prélèvement, continuer à maintenir le flacon perforable en position inclinée. Vérifier, au cours de cette opération, que le biseau de l'aiguille-filtre est immergé dans le liquide.

 

 

5.

Lors du prélèvement du contenu du flacon, veiller à tirer suffisamment sur la tige du piston pour vider complètement l'aiguille-filtre. Tout reste de produit non utilisé doit être éliminé après l’injection.

6.

Retirer l'aiguille-filtre et l'éliminer correctement. À noter: l'aiguille-filtre ne doit pas être utilisée pour l'injection intravitréenne.

7.

En utilisant une technique aseptique, fixer fermement une aiguille de 0.3 × 13 mm sur l'extrémité luer lock de la seringue et visser.

8.

Vérifier la présence éventuelle de bulles d'air dans la seringue en orientant l'aiguille vers le haut. Si des bulles d'air sont visibles, tapoter doucement la seringue pour faire monter les bulles.

9.

Expulser toutes les bulles et l'excès de médicament en appuyant lentement sur le piston, jusqu'à ce que la pointe du piston arrive à hauteur du repère 0.05 ml sur la seringue.

 

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