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PrésentationsTitulaireMise à jour 

Composition

Principe actif:
Cariprazine (chlorhydrate de cariprazine)
Excipients:
Reagila 1,5 mg gélules: amidon (de mais) prégélatinisé, stéarate de magnésium, dioxyde de titane (E 171), gélatine, encre noire (gomme-laque, oxyde de fer [E 172], propylène-glycol, hydroxyde de potassium).
Reagila 3 mg gélules: amidon (de mais) prégélatinisé, stéarate de magnésium, rouge allura (E 129), bleu brillant FCF (E 133), dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer (E 172), gélatine, encre noire (gomme-laque, oxyde de fer [E 172], propylène-glycol, hydroxyde de potassium).
Reagila 4,5 mg gélules: amidon (de mais) prégélatinisé, stéarate de magnésium, rouge allura (E 129), bleu brillant FCF (E 133), dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172), gélatine, encre blanche (gomme-laque, dioxyde de titane [E 171], propylène-glycol, siméticone).
Reagila 6 mg gélules: amidon (de mais) prégélatinisé, stéarate de magnésium, bleu brillant FCF (E 133), rouge allura (E 129), dioxyde de titane (E 171), gélatine, encre noire (gomme-laque, oxyde de fer [E 172], propylène-glycol, hydroxyde de potassium).
Excipient à effet notoire:
Reagila 3 mg, 4,5 mg et 6 mg gélules contient du colorant azoïque rouge allura (E 129).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Gélules
Reagila 1,5 mg gélules:
Chaque gélule contient 1,5 mg de cariprazine (chlorhydrate de cariprazine).
Coiffe de couleur blanc opaque et corps de couleur blanc opaque portant la mention «GR 1.5».
Reagila 3 mg gélules:
Chaque gélule contient 3 mg de cariprazine (chlorhydrate de cariprazine).
Coiffe de couleur vert opaque et corps de couleur blanc opaque portant la mention «GR 3».
Reagila 4,5 mg gélules:
Chaque gélule contient 4,5 mg de cariprazine (chlorhydrate de cariprazine).
Coiffe de couleur vert opaque et corps de couleur vert opaque portant la mention «GR 4.5».
Reagila 6 mg gélules:
Chaque gélule contient 6 mg de cariprazine (chlorhydrate de cariprazine).
Coiffe de couleur violet opaque et corps de couleur blanc opaque portant la mention «GR 6».

Indications / Possibilités d’emploi

Reagila est un antipsychotique atypique indiqué dans le traitement de la schizophrénie chez les adultes.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie
La dose initiale recommandée de cariprazine est de 1,5 mg une fois par jour.
Par la suite, la dose peut être augmentée progressivement si besoin, par paliers de 1,5 mg jusqu’à une dose maximale de 6 mg/jour. La dose efficace la plus basse doit être maintenue, selon l’avis clinique du médecin traitant. En raison de la longue demi-vie de Reagila et de ses métabolites actifs, les modifications posologiques ne seront pas clairement visibles dans les dosages plasmatiques pendant plusieurs semaines. Il convient de surveiller l’apparition d’effets indésirables chez le patient, ainsi que la réponse au traitement, pendant plusieurs semaines après le début du traitement par Reagila et après toute modification de la posologie (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Relais d’un autre antipsychotique par Reagila
Lors du relais d’un autre antipsychotique par Reagila, un ajustement croisé progressif de la posologie doit être envisagé, avec un arrêt progressif du traitement antérieur pendant l’instauration du traitement par Reagila.
Relais de Reagila par un autre antipsychotique
Lors du relais de Reagila par un autre antipsychotique, aucun ajustement croisé progressif de la posologie n’est nécessaire, le nouvel antipsychotique devant être instauré à sa dose la plus faible tandis que le traitement par Reagila est arrêté. Il convient de tenir compte du fait que la concentration plasmatique de la cariprazine et de ses métabolites actifs diminuera de 50 % en une semaine environ (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Populations spéciales
Patients âgés
Les données disponibles chez les personnes âgées de ≥ 65 ans traitées par cariprazine ne sont pas suffisantes pour déterminer si celles-ci répondent différemment des patients plus jeunes. Le choix de la dose pour un patient âgé doit se faire avec prudence.
Insuffisance rénale
Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine [Clcr] ≥ 30 ml/min et < 89 ml/min). La sécurité et l’efficacité de Reagila n’ont pas été évaluées chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/min). L’utilisation de Reagila n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Insuffisance hépatique
Aucun ajustement de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (score de Child-Pugh compris entre 5 et 9). La sécurité et l’efficacité de Reagila n’ont pas été évaluées chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh compris entre 10 et 15). L’utilisation de Reagila n’est pas recommandée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir rubrique «Pharmacocinétique»).
Enfants et adolescents
La sécurité et l’efficacité de Reagila chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies. Aucune donnée n’est disponible.
Mode d’administration
Reagila est à prendre par voie orale, une fois par jour, à la même heure de la journée, avec ou sans nourriture.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients selon la rubrique «Composition».
Administration concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (voir rubrique «Interactions»).
Administration concomitante d’inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (voir rubrique «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Idées et comportements suicidaires
La survenue d’un comportement suicidaire (idées suicidaires, tentative de suicide et suicide) est inhérente aux psychoses et, en règle générale, a été rapportée rapidement après l’instauration ou le changement d’un traitement antipsychotique. Une surveillance rapprochée des patients à haut risque doit accompagner le traitement antipsychotique.
Akathisie, impatiences
L’akathisie et les impatiences sont une réaction indésirable fréquente aux antipsychotiques. L’akathisie est un trouble du mouvement caractérisé par une sensation intérieure d’impatience et un besoin impérieux d’être constamment en mouvement, ainsi que par une impossibilité à rester assis ou debout tranquillement et des actions comme se balancer, soulever le pied comme pour faire du surplace et croiser et décroiser les jambes en position assise. Dans la mesure où la cariprazine provoque une akathisie et des impatiences, elle doit être utilisée avec prudence chez les patients qui y sont sujets ou présentant déjà des symptômes d’akathisie. L’akathisie apparaît rapidement au cours du traitement. Par conséquent, il est important de prendre des mesures pour surveiller le patient au cours de la première phase du traitement. Les mesures de prévention incluent l’augmentation progressive de la posologie et les mesures de traitement sont la baisse progressive de la posologie de Reagila ou des médicaments contre les symptômes extrapyramidaux. La dose pourra être modifiée en fonction de la réponse et de la tolérance de chaque individu (voir rubrique «Effets indésirables»).
Dyskinésie tardive
La dyskinésie tardive est un syndrome caractérisé par des mouvements rythmiques involontaires, potentiellement irréversibles, surtout au niveau de la langue et/ou du visage, pouvant survenir chez les patients traités par antipsychotiques. En cas d’apparition de signes et de symptômes de dyskinésie tardive chez un patient traité par Reagila, l’arrêt du traitement doit être envisagé.
Maladie de Parkinson
Prescrits à des patients atteints de la maladie de Parkinson, les antipsychotiques peuvent exacerber la pathologie sous-jacente et aggraver les symptômes de la maladie de Parkinson. Les médecins doivent donc évaluer le rapport bénéfice/risque lors de la prescription de Reagila à des patients atteints de la maladie de Parkinson.
Symptômes oculaires/cataracte
Dans les études précliniques de la cariprazine, une opacité du cristallin/de la cataracte a été détectée chez des chiens. Dans les études cliniques de la cariprazine, des changements du cristallin et plusieurs cas de cataracte ont également été détectés chez l’homme (voir rubriques «Effets indésirables» et «Données précliniques»). Toutefois, aucune relation de cause à effet n’a été établie ente ces changements observés dans les études sur l’homme et l’utilisation de la cariprazine. Néanmoins, les patients qui développeraient des symptômes potentiellement liés à la cataracte doivent passer un examen ophtalmologique, et leur état doit être réévalué pour savoir s’ils peuvent continuer le traitement.
Syndrome malin des neuroleptiques (SMN)
Un ensemble de symptômes potentiellement mortels, appelé syndrome malin des neuroleptiques (SMN), a été décrit, en association aux traitements antipsychotiques. Les signes cliniques du SMN sont l’hyperthermie, la rigidité musculaire, une élévation des taux sériques de créatine phosphokinase, l’altération des facultés mentales et des signes d’instabilité neurovégétative (irrégularité du pouls ou de la pression artérielle, tachycardie, hypersudation et troubles du rythme cardiaque). Peuvent s’ajouter des signes tels qu’une myoglobinurie (rhabdomyolyse) et une insuffisance rénale aiguë. Si un patient présente des signes ou des symptômes évoquant un SMN, ou une hyperthermie inexpliquée non accompagnée d’autres signes cliniques de SMN, la cariprazine doit être arrêtée immédiatement.
Crises d’épilepsie et convulsions
Reagila doit être utilisé avec prudence chez les patients ayant des antécédents de crises d’épilepsie ou d’autres situations cliniques susceptibles d’abaisser le seuil épileptogène.
Patients âgés atteints de démence
Reagila n’a pas été étudié chez les patients âgés atteints de démence, et il n’est pas recommandé de traiter les patients âgés atteints de démence en raison du risque accru de mortalité globale.
Risque d’accidents vasculaires cérébraux (AVC)
Une augmentation d’un facteur trois environ du risque d’AVC a été observée dans des essais cliniques randomisés, contrôlés contre placebo, réalisés avec certains antipsychotiques atypiques chez les patients atteints de démence. Le mécanisme d’une telle augmentation du risque n’est pas connu. Une augmentation du risque ne peut être exclue avec d’autres antipsychotiques ou d’autres populations de patients. Reagila doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d’AVC.
Effets cardiovasculaires
Variations de la pression artérielle
Reagila peut provoquer une hypotension orthostatique ainsi qu’une hypertension (voir rubrique «Effets indésirables»). Reagila doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue prédisposant aux variations de la pression artérielle. La pression artérielle doit être surveillée.
Modifications de l’électrocardiogramme (ECG)
Un allongement de l’intervalle QT peut se produire chez les patients traités par des antipsychotiques.
Aucun allongement de l’intervalle QT n’a été observé avec Reagila comparé au placebo lors d’une étude clinique conçue pour évaluer l’allongement de l’intervalle QT (voir rubrique «Propriétés / Effets»). Dans les essais cliniques, seuls quelques allongements non graves de l’intervalle QT ont été signalés avec la cariprazine (voir rubrique «Effets indésirables»). Par conséquent, Reagila doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant une maladie cardiovasculaire connue ou chez les patients ayant des antécédents familiaux d’allongement de l’intervalle QT ou en cas d’utilisation concomitante de médicaments connus pour allonger l’intervalle QT (voir rubrique «Propriétés / Effets»).
Thrombo-embolie veineuse (TEV)
Des cas de thrombo-embolie veineuse ont été rapportés avec les antipsychotiques. Les patients traités par des antipsychotiques présentant souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tout facteur de risque potentiel de TEV doit être identifié avant et pendant le traitement par Reagila et des mesures préventives doivent être mises en œuvre.
Hyperglycémie et diabète
La glycémie doit être surveillée chez les patients commençant un traitement par des antipsychotiques atypiques et présentant un diagnostic établi de diabète ou des facteurs de risque de diabète (par ex. obésité, antécédents familiaux de diabète). Lors des études cliniques, des effets indésirables associés au glucose ont été rapportés avec Reagila (voir rubrique «Propriétés / Effets»).
Femmes en âge de procréer
Les femmes en âge de procréer doivent utiliser un moyen de contraception efficace pendant leur traitement par Reagila et pendant au moins 10 semaines après l’arrêt du traitement (voir rubriques «Interactions» et «Grossesse / Allaitement»). Les femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux systémiques doivent également utiliser une méthode barrière comme mesure additionnelle de contraception.
Prise de poids
Une prise de poids a été observée avec l’utilisation d’antipsychotiques atypiques, y compris avec Reagila. Le poids des patients doit être surveillé régulièrement (voir rubriques «Effets indésirables» et «Propriétés / Effets»).
Colorant azoïque dans Reagila 3 mg, 4,5 mg et 6 mg gélules
Reagila 3 mg, 4,5 mg et 6 mg gélules contient du colorant azoïque rouge allura (E 129). Reagila 3 mg, 4,5 mg et 6 mg gélules doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des réactions d’hypersensibilité aux colorants azoïques, à l’acide acétylsalicylique et à d’autres inhibiteurs des prostaglandines.

Interactions

Influence d’autres médicaments sur Reagila
Le métabolisme de Reagila (cariprazine) et de ses principaux métabolites actifs, la desméthyle cariprazine (DCAR) et la didesméthyle cariprazine (DDCAR), est médié principalement par le CYP3A4, avec une contribution minime du CYP2D6.
La cariprazine et ses principaux métabolites actifs ne sont pas des substrats de la glycoprotéine P (P-gp), des polypeptides transporteurs d’anions organiques 1B1 et 1B3 (OATP1B1 et OATP1B3) ou de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). Ceci suggère qu’une interaction entre la cariprazine et les inhibiteurs de la P-gp, de l’OATP1B1, de l’OATP1B3 et de la BCRP est peu probable.
Inhibiteurs du CYP3A4
Le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, a multiplié par deux l’exposition plasmatique à la cariprazine totale (somme de la cariprazine et de ses métabolites actifs) lors d’une administration concomitante à court terme (4 jours), qu’il s’agisse des fractions non liées seulement ou non liées + liées.
En raison de la demi-vie longue des fractions actives de la cariprazine, on peut s’attendre à une augmentation additionnelle de l’exposition plasmatique à la cariprazine totale lors d’une administration concomitante d’une durée plus longue. Par conséquent, l’administration concomitante de cariprazine et d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (par ex. bocéprévir, clarithromycine, cobicistat, indinavir, itraconazole, kétoconazole, néfazodone, nelfinavir, posaconazole, ritonavir, saquinavir, télaprévir, télithromycine, voriconazole, diltiazem, érythromycine, fluconazole, vérapamil) est contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications»). La consommation de jus de pamplemousse doit être évitée.
Inducteurs du CYP3A4
L’administration concomitante de cariprazine et d’inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 peut entraîner une diminution significative de l’exposition à la cariprazine totale. Par conséquent, l’administration concomitante de cariprazine et d’inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (par ex. carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, rifampicine, millepertuis (Hypericum perforatum), bosentan, éfavirenz, étravirine, modafinil, nafcilline) est contre-indiquée (voir rubrique «Contre-indications»).
Inhibiteurs du CYP2D6
La voie du CYP2D6 joue un rôle mineur dans le métabolisme de la cariprazine; la voie métabolique principale passe par le CYP3A4. Par conséquent, il est peu probable que les inhibiteurs du CYP2D6 aient un effet clinique pertinent sur le métabolisme de la cariprazine.
Effet de Reagila (cariprazine) sur d’autres médicaments
La cariprazine et ses principaux métabolites actifs n’ont pas eu d’effet inducteur sur les enzymes CYP1A2 et CYP2B6 et n’ont pas eu d’effet inhibiteur sur les enzymes CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 et CYP3A4 in vitro. Par contre, il n’est pas exclu que la cariprazine ait un effet inducteur sur l’enzyme CYP3A4.
La cariprazine et ses principaux métabolites actifs n’ont pas d’effet inhibiteur sur les transporteurs OATP1B1, OATP1B3, la protéine BCRP, le transporteur de cations organiques 2 (OCT2) et les transporteurs d’anions organiques 1 et 3 (OAT1 et OAT3) in vitro. DCAR et DDCAR n’ont pas eu d’effet inhibiteur sur le transporteur P-gp, bien que la cariprazine soit un inhibiteur de la P-gp, dans l’intestin.
Substrats de la glycoprotéine P (P-gp)
La cariprazine est un inhibiteur de la P-gp in vitro à sa concentration intestinale maximale théorique. Les conséquences cliniques de cet effet ne sont pas entièrement élucidées. Cependant, l’utilisation de substrats de la P-gp ayant une marge thérapeutique étroite, tels que le dabigatran et la digoxine, pourrait nécessiter une surveillance supplémentaire et un ajustement de la posologie.
Contraceptifs hormonaux
À l’heure actuelle, il n’y a pas de données sur une éventuelle diminution de l’efficacité des contraceptifs hormonaux systémiques avec Reagila. Par conséquent, les femmes utilisant des contraceptifs hormonaux systémiques doivent employer en plus une méthode contraceptive dite de barrière.
Interactions pharmacodynamiques
Étant donné que la cariprazine agit principalement sur le système nerveux central, Reagila doit être utilisé avec prudence lorsqu’il est administré en association avec d’autres médicaments d’action centrale ou avec de l’alcool.

Grossesse / Allaitement

Femmes en âge de procréer / Contraception
Les femmes en âge de procréer doivent éviter une grossesse pendant leur traitement par Reagila. Les patientes en âge de procréer doivent utiliser des moyens de contraception efficaces pendant le traitement et pendant au moins 10 semaines après la dernière dose de Reagila. À ce jour, on ignore si la cariprazine peut diminuer l’efficacité des contraceptifs hormonaux systémiques. Par conséquent, les femmes qui utilisent des contraceptifs hormonaux systémiques doivent également utiliser une méthode barrière (voir rubrique «Interactions»).
Grossesse
Il n’existe pas de données ou il existe des données limitées sur l’utilisation de la cariprazine chez la femme enceinte.
Les études effectuées chez l’animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique «Données précliniques»).
Reagila n’est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception efficace. La contraception doit être poursuivie pendant au moins 10 semaines après l’arrêt du traitement par cariprazine, en raison de l’élimination lente des fractions actives.
Les nouveau-nés exposés aux antipsychotiques (y compris Reagila) pendant le troisième trimestre de grossesse sont exposés à un risque d’effets indésirables, notamment des symptômes extrapyramidaux et/ou de sevrage dont l’intensité et la durée après l’accouchement sont variables. Des cas d’agitation, d’hypertonie, d’hypotonie, de tremblements, de somnolence, de détresse respiratoire ou de troubles de l’alimentation ont été rapportés. Ces complications variaient en intensité. Alors que dans certains cas les symptômes étaient spontanément résolutifs, dans d’autres cas, les nouveau-nés ont nécessité des soins intensifs et une hospitalisation prolongée. Les nouveau-nés doivent donc être surveillés attentivement.
Allaitement
On ne sait pas si Reagila (cariprazine) ou ses principaux métabolites actifs sont excrétés dans le lait maternel. Chez la rate, la cariprazine et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel lors de la lactation (voir rubrique «Données précliniques»). Un risque pour les nouveaux-nés/nourrissons ne peut être exclu. L’allaitement doit être interrompu au cours du traitement avec Reagila.
Fertilité
L’effet de Reagila sur la fertilité humaine n’a pas été évalué. Dans les études réalisées chez le rat, la cariprazine n’avait pas d’influence sur la fertilité chez les mâles; cependant, des indices plus faibles de fertilité et de conception ont été observés chez les femelles (voir rubrique «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Reagila a une influence mineure ou modérée sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Les patients doivent être mis en garde quant à l’utilisation de machines dangereuses, y compris la conduite de véhicules à moteur, et ce, jusqu’à ce qu’ils soient raisonnablement certains que le traitement par Reagila n’altère pas leurs capacités.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec Reagila dans la fourchette de doses (1,5 à 6 mg) étaient une akathisie (19%) et un syndrome parkinsonien (17,5%). La plupart des événements étaient d’intensité légère à modérée.
Les effets indésirables sont issus de données regroupées provenant d’études portant sur la cariprazine dans le cadre de la schizophrénie et sont présentés par classe de systèmes d’organes et par terme préférentiel (Preferred Term).
Les effets indésirables sont classés par fréquence, en commençant par les plus fréquents. La fréquence doit être indiquée comme suit: très fréquents (≥ 1/10), fréquents (< 1/10, ≥ 1/100), occasionnels (< 1/100, ≥ 1/1 000), rares (< 1/1 000, ≥ 1/10 000), très rares (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre de gravité décroissant.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Occasionnels: anémie, éosinophilie
Rares: neutropénie
Affections du système immunitaire
Rares: hypersensibilité
Affections endocriniennes
Occasionnels: baisse de la TSH (thyréostimuline) sanguine
Rares: hypothyroïdie
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquents: prise de poids, perte d’appétit, augmentation de l’appétit, dyslipidémie
Occasionnels: natrémie anormale, élévation de la glycémie, diabète
Affections psychiatriques
Fréquents: troubles du sommeil1, anxiété
Occasionnels: comportement suicidaire, délire, dépression, baisse de la libido, augmentation de la libido, dysfonction érectile
Affections du système nerveux
Très fréquents: akathisie2, parkinsonisme3
Fréquents: sédation, sensation vertigineuse, dystonie4, autres syndromes extrapyramidaux et mouvements anormaux5
Occasionnels: léthargie, dysesthésie, dyskinésie6, dyskinésie tardive
Rares: crises d’épilepsie, convulsions, amnésie, aphasie
Fréquence indéterminée: syndrome malin des neuroleptiques
Affections oculaires
Fréquents: vision trouble
Occasionnels: irritation oculaire, élévation de la pression intraoculaire, troubles de l’accommodation, baisse de l’acuité visuelle
Rares: photophobie, cataracte
Affections de l’oreille et du labyrinthe
Occasionnels: vertige
Affections cardiaques
Fréquents: tachyarythmie
Occasionnels: troubles de la conduction cardiaque, bradyarythmie, intervalle QT prolongé à l’ECG, onde T anormale à l’ECG
Affections vasculaires
Fréquents: hypertension
Occasionnels: hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Occasionnels: hoquet
Affections gastro-intestinales
Fréquents: nausées, constipation, vomissements
Occasionnels: reflux gastro-œsophagien
Rares: dysphagie
Affections hépatobiliaires
Fréquents: élévation des enzymes hépatiques
Occasionnels: élévation de la bilirubinémie
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: prurit, rash
Affections musculo-squelettiques et systémiques
Fréquents: élévation du taux sanguin de créatine phosphokinase
Rares: rhabdomyolyse
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnels: dysurie, pollakiurie
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
Fréquence indéterminée: syndrome de sevrage médicamenteux du nouveau-né (voir rubrique «Grossesse / Allaitement»)
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Fréquents: fatigue
Occasionnels: soif
1Troubles du sommeil: insomnie, rêves anormaux/cauchemars, troubles du rythme circadien veille/sommeil, dyssomnie, hypersomnie, insomnie d’endormissement, insomnie de milieu de nuit, cauchemars, trouble du sommeil, somnambulisme, insomnie du petit matin
2Akathisie: akathisie, hyperactivité psychomotrice, impatiences
3Parkinsonisme: akinésie, bradykinésie, bradyphrénie, phénomène de la roue dentée, trouble extrapyramidal, troubles de la marche, hypokinésie, raideur articulaire, tremblement, faciès figé, rigidité musculaire, raideur musculo-squelettique, rigidité de la nuque, parkinsonisme
4Dystonie: blépharospasme, dystonie, tension musculaire, dystonie oromandibulaire, torticolis, trismus
5Autres syndromes extrapyramidaux et mouvements anormaux: trouble de l’équilibre, bruxisme, bave, dysarthrie, déviation de la marche, réflexe de la glabelle anormal, hyporéflexie, trouble des mouvements, syndrome des jambes sans repos, hypersalivation, troubles des mouvements de la langue
6Dyskinésie: choréoathétose, dyskinésie, faciès grimaçant, crise oculogyre, protrusion de la langue
Description de certains effets indésirables
Opacité du cristallin/Cataracte
Le développement d’une cataracte a été observé lors d’études non cliniques portant sur Reagila (voir rubrique «Données précliniques»). Par conséquent, la formation d’une cataracte a été étroitement surveillée par des examens à la lampe à fente lors des études cliniques, et les patients présentant des cataractes ont été exclus. Pendant le programme de développement clinique de Reagila, 16/6 850 cas de cataracte ont été rapportés, ce qui correspond à une incidence de 0,2 % pendant une période de 23 mois. Ces cas de cataracte étaient caractérisés par des opacités du cristallin mineures sans altération de la vision. Certains de ces patients avaient des facteurs de confusion.
Symptômes extrapyramidaux
Dans des études sur la schizophrénie dans la fourchette de doses, les données regroupées ont montré que l’incidence des effets indésirables associés à des symptômes pyramidaux était de 30,5 %. Les cas d’akathisie correspondaient à 44,4 % de tous les symptômes extrapyramidaux. La plupart des cas de symptômes extrapyramidaux étaient d’intensité légère à modérée et ont pu être traités par les médicaments habituels pour les symptômes extrapyramidaux. Le taux d’arrêt du traitement dû aux effets indésirables associés aux symptômes extrapyramidaux était faible.
Thrombo-embolie veineuse (TEV)
Des cas de thrombo-embolie veineuse, y compris des cas d’embolie pulmonaire et de thrombose veineuse profonde, ont été rapportés avec les antipsychotiques; leur fréquence est indéterminée.
Élévation des transaminases hépatiques
L’élévation des transaminases hépatiques (ALAT, ASAT) est fréquemment observée avec les traitements antipsychotiques. Dans les études cliniques sur la cariprazine, l’incidence des élévations de l’ALAT ou de l’ASAT était de 2,2 % avec la cariprazine, 1,6 % avec la rispéridone et 0,4 % avec le placebo. Aucun patient traité par cariprazine ne présentait de lésion hépatique.
Allongement de l’intervalle QT
Aucun allongement de l’intervalle QT n’a été observé avec Reagila comparé au placebo lors d’une étude clinique conçue pour évaluer l’allongement de l’intervalle QT (voir rubrique «Propriétés / Effets»). Dans d’autres essais cliniques, seuls quelques allongements de l’intervalle QT non graves ont été rapportés avec Reagila. Pendant la période de traitement en ouvert à long terme, 3 patients (0,4 %) présentaient une valeur QTcB > 500 ms, dont un présentait également une valeur QTcF > 500 ms. Une augmentation de plus de 60 ms par rapport à l’inclusion a été observée chez 7 patients (1 %) pour QTcB et chez 2 patients (0,3 %) pour QTcF. Dans l’étude à long terme de maintien de l’effet, pendant la phase en ouvert, une augmentation de plus de 60 ms par rapport à l’inclusion a été observée chez 12 patients (1,6 %) pour QTcB et chez 4 patients (0,5 %) pour QTcF. Pendant la période de traitement en double aveugle, des augmentations de plus de 60 ms par rapport à l’inclusion pour QTcB ont été observées chez 3 patients sous Reagila (3,1 %) et chez 2 patients sous placebo (2 %).
Anomalies du métabolisme
Glycémie
Dans les études à court et à long terme contrôlées contre placebo sur la schizophrénie, aucune différence clinique significative n’a été observée entre l’inclusion et la fin du traitement en ce qui concerne la variation moyenne de la glycémie à jeun (change from baseline to endpoint — CfBE) entre les patients traités par cariprazine et ceux ayant reçu un placebo. Dans l’étude à long terme de maintien de l’effet, 4,3 % des patients du groupe placebo et 8,6 % des patients du groupe cariprazine présentaient des valeurs de glycémie à jeun potentiellement cliniquement significatives (PCS, défini comme 1,2 fois supérieures à la limite supérieure de la normale).
Dans l’étude sur les symptômes négatifs, la valeur CFBE était comparable dans les groupes traités par cariprazine et rispéridone: les valeurs de glycémie à jeun potentiellement cliniquement significatives pour la rispéridone et la cariprazine étaient respectivement de 9,6 % et 4,5 %.
Lipides plasmatiques
Dans les études de 6 semaines contrôlées contre placebo sur la schizophrénie, la variation moyenne et les décalages marqués entre l’inclusion et la fin du traitement en ce qui concerne le cholestérol et les triglycérides étaient comparables chez les patients traités par cariprazine et chez ceux ayant reçu un placebo. Dans l’étude à long terme de maintien de l’effet, en ce qui concerne les paramètres lipidiques, aucune différence cliniquement significative de la variation moyenne entre l’inclusion et la fin du traitement n’a été mesurée entre la cariprazine et le placebo.
Prise de poids
Dans les études à court terme, des prises de poids moyennes légèrement supérieures ont été observées dans le groupe cariprazine par rapport au groupe placebo, de 1 kg et de 0,3 kg, respectivement.
Dans l’étude sur le maintien de l’effet à long terme, il n’y a pas eu de différence cliniquement significative de la variation du poids entre l’inclusion et la fin du traitement (1,1 kg pour la cariprazine et 0,9 kg pour le placebo). Globalement, dans cette étude à long terme, les données regroupées ont montré que la variation moyenne de poids entre l’inclusion et la fin du traitement était de 1,7 kg après 26 semaines et de 1 kg après 54 semaines.

Surdosage

Un cas de surdosage aigu accidentel (48 mg/jour) a été rapporté chez un seul patient. Ce patient a présenté une hypotension orthostatique et une sédation. Le patient s’est entièrement rétabli le jour même.
Prise en charge du surdosage
La prise en charge du surdosage est essentiellement symptomatique, incluant le maintien de la fonction respiratoire, d’une oxygénation et d’une ventilation, ainsi que le traitement des symptômes. Une surveillance cardiovasculaire doit être instaurée immédiatement et doit comprendre une surveillance électrocardiographique en continu afin de déceler toute arythmie éventuelle. En cas de symptômes extrapyramidaux sévères, un traitement anticholinergique doit être administré. Dans la mesure où la cariprazine est fortement liée aux protéines plasmatiques, il est peu probable qu’une hémodialyse s’avère utile dans la prise en charge du surdosage. Le patient doit faire l’objet d’une surveillance médicale étroite jusqu’à son rétablissement.
Il n’existe pas d’antidote spécifique pour la cariprazine.

Propriétés / Effets

Classe pharmacothérapeutique: psycholeptiques, autres antipsychotiques, Code ATC: N05AX15
Mécanisme d’action
Le mécanisme d’action de la cariprazine n’est pas totalement connu. Cependant, l’effet thérapeutique de la cariprazine pourrait être dû à l’association de son activité agoniste partielle au niveau des récepteurs dopaminergiques D3 et D2 (valeurs de Ki de 0,085 à 0,3 nM contre 0,49 à 0,71 nM, respectivement) et des récepteurs sérotoninergiques 5-HT1A (valeurs de Ki de 1,4 à 2,6 nM) et de son activité antagoniste au niveau des récepteurs sérotoninergiques 5-HT2B et 5-HT2A et des récepteurs de l’histamine H1 (valeurs de Ki de 0,58 à 1,1 nM, de 18,8 nM et de 23,3 nM, respectivement). La cariprazine possède une faible affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT2C et les récepteurs adrénergiques α1 (valeurs de Ki de 134 nM et 155 nM, respectivement). La cariprazine ne possède pas d’affinité quantifiable pour les récepteurs cholinergiques muscariniques (CI50 > 1 000 nM). Les deux principaux métabolites actifs, la desméthyle cariprazine et la didesméthyle cariprazine, possèdent un profil de liaison aux récepteurs et d’activité fonctionnelle in vitro comparable à celui de la molécule mère.
Effets pharmacodynamiques
Des études non cliniques in vivo ont mis en évidence un taux d’occupation des récepteurs D3 et D2 par la cariprazine du même ordre de grandeur, aux doses efficaces pharmacologiquement.
Une occupation dose-dépendante des récepteurs dopaminergiques D3 et D2 du cerveau (avec occupation préférentielle dans les régions de plus forte expression des récepteurs D3) a été observée chez les patients atteints de schizophrénie dans la fourchette des doses thérapeutiques de la cariprazine pendant 15 jours.
Les effets de la cariprazine sur l’intervalle QT ont été évalués chez des patients atteints de schizophrénie ou de trouble schizo-affectif. Des évaluations électrocardiographiques ont été obtenues par Holter chez 129 patients sur une durée de 12 heures à l’inclusion et à l’état d’équilibre. Aucun allongement de l’intervalle QT n’a été mis en évidence après l’administration de doses suprathérapeutiques (9 mg/jour ou 18 mg/jour). Aucun patient traité par cariprazine n’a présenté d’allongement de l’intervalle QTc ≥ 60 ms par rapport à l’inclusion et aucun patient n’a présenté d’intervalle QTc ≥ 500 ms au cours de l’étude.
Efficacité clinique
L’efficacité de la cariprazine a été prouvée avec des doses de 1,5 à 9 mg/jour, avec une efficacité plus grande si les doses sont plus élevées par rapport aux groupes ayant eu des doses plus faibles. On a pu observer une augmentation dose-dépendante de certains effets indésirables, en particulier au-dessus de 6 mg. C’est pourquoi la dose maximale recommandée est de 6 mg/jour.
L’efficacité de la cariprazine dans le traitement de la schizophrénie aiguë a été prouvée dans trois études multicentriques, randomisées, en double insu, contrôlées contre placebo, de 6 semaines ayant inclus 711, 604 et 439 patients, âgés de 18 à 60 ans. Dans deux études, un bras de contrôle actif a été intégré (4 mg de rispéridone ou 10 mg d’aripiprazole) pour tester la sensibilité. Dans les trois études, l’efficacité de la cariprazine a été supérieure à celle du placebo, au niveau du score total PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) (tableau 1) et du score de l’échelle CGI-S (Clinical Global Impression – Severity), qui ont été utilisés comme critères d’évaluation principal et secondaire.
Les résultats du principal critère d’évaluation sont résumés dans le tableau 1 ci-dessous. Les résultats du critère d’évaluation secondaire (CGI) et les critères d’évaluation supplémentaires (y compris la diminution du score total PANSS de 30 %; étude 1: PL 18,9 %, CAR 1,5 mg 31,4 %, CAR 3 mg 35,7 %, CAR 4,5 mg 35,9 %; étude 2: PL 19,5 %, CAR 3 mg 24,5 %, CAR 6 mg 31,8 %; étude 3: PL 24,8 %) soutiennent le critère principal d’évaluation.
Tableau 1. Changement entre l’inclusion et la semaine 6 au niveau du score total PANSS dans les études sur les exacerbations aiguës de la schizophrénie – Population ITT

 

Référence
Moyenne ± ET

Changement
Moyenne des MC (SE)

Différence de traitement par rapport au placebo
(IC à 95 %)

Valeur P

PANSS total (MMMR)

RGH-MD-16 (n = 711)

Placebo

97,3 ± 9,22

–13,29 (1,82)



Cariprazine 1,5 mg/jour

97,1 ± 9,13

–21,27 (1,77)

–7,97 (–12,94, –3,01)

0,0017

Cariprazine 3 mg/jour

97,2 ± 8,66

–21,45 (1,74)

–8,16 (–13,09, –3,22)

0,0013

Cariprazine 4,5 mg/jour

96,7 ± 9,01

–23,77 (1,74)

–10,48 (–15,41, –5,55)

< 0,0001

RGH-MD-04 (n = 604)

Placebo

96,5 ± 9,1

–14,3 (1,5)



Cariprazine 3 mg/jour

96,1 ± 8,7

–20,2 (1,5)

–6,0 (–10,1, –1,9)

0,0044

Cariprazine 6 mg/jour

95,7 ± 9,4

–23,0 (1,5)

–8,8 (–12,9, –4,7)

< 0,0001

RGH-MD-05 (n = 439)

Placebo

96,6 ± 9,3

–16,0 (1,6)



Cariprazine 3 à 6 mg/jour

96,3 ± 9,3

–22,8 (1,6)

–6,8 (–11,3, –2,4)

0,0029

Cariprazine 6 à 9 mg/jour

96,3 ± 9,0

–25,9 (1,7)

–9,9 (–14,5, –5,3)

< 0,0001

IC = intervalle de confiance; ITT = intention de traiter; moyenne des MC = moyenne des moindres carrés; PANSS = Positive and Negative Syndrome Scale, échelle d’évaluation des symptômes positifs et négatifs
Efficacité lors d’une utilisation à long terme
L’efficacité de la cariprazine à maintenir l’effet antipsychotique a été évaluée lors d’une étude clinique à long terme. Tous les patients (n = 751) de la population en intention de traiter présentaient une exacerbation aiguë de la schizophrénie et ont reçu la cariprazine (3–9 mg) pendant une période de 8 semaines. Ils ont ensuite été stabilisés avec la même dose de médicament pendant 12 semaines supplémentaires. Les patients qui ont ensuite été randomisés en double insu (n = 200) ont soit continué le traitement par cariprazine, soit reçu un placebo jusqu’à la survenue des signes ou des symptômes d’une rechute. La durée de la phase de traitement en double insu était variable, au maximum 72 semaines et au minimum 26 semaines ou bien elle a été interrompue précocement, y compris lors d’une rechute. À la fin de l’étude, 47,5 % des patients ayant reçu le placebo contre 24,8 % des patients traités par cariprazine avaient développé des symptômes de rechute. Le délai avant rechute était donc significativement plus long dans le groupe cariprazine que dans le groupe placebo (p = 0,001).
Efficacité sur les symptômes négatifs prédominants de schizophrénie
L’efficacité de la cariprazine dans le traitement des symptômes négatifs de schizophrénie a été évaluée dans une étude clinique de 26 semaines, en double insu, et contrôlée contre rispéridone. Des patients présentant des symptômes négatifs prédominants et persistants de schizophrénie (pendant une durée d’au moins 6 mois et avec un faible degré de symptômes positifs) ont été inclus dans l’étude. Les patients présentant des symptômes négatifs secondaires, tels que des symptômes dépressifs modérés à sévères et des symptômes de parkinsonisme cliniquement pertinents ont été exclus.
Une différence statistiquement significative (p = 0,002) en faveur de la cariprazine par rapport à la rispéridone a été observée à partir de la semaine 14 pour la variation par rapport à l’inclusion du critère principal d’efficacité, à savoir le score de la dimension des symptômes négatifs de l’échelle (PANSS-FSNS). Les variations moyennes du PANSS-FNS par rapport à l’inclusion étaient à la semaine 26 de -8,9 et -7,4 respectivement pour la cariprazine et la rispéridone. La différence par paires était de -1,5 (IC à 95 %: -2,4; -0,5).
Des différences statistiquement significatives en faveur de la cariprazine par rapport à la rispéridone ont également été observées par rapport aux critères secondaires d’efficacité comme le score total PSP (Personal and Social Performance), le CGI-S (Clinical Global Impression – Severity) et l’échelle CGI-I (Clinical Global Impression – Improvement).

Pharmacocinétique

La cariprazine possède deux métabolites pharmacologiquement actifs ayant une activité similaire à la cariprazine, la desméthyle cariprazine (DCAR) et la didesméthyle cariprazine (DDCAR). L’exposition à la cariprazine totale (cariprazine + DCAR + DDCAR) avoisine les 50 % de l’exposition à l’état d’équilibre en une semaine environ d’administration quotidienne tandis qu’elle atteint les 90 % en 3 semaines. À l’état d’équilibre, l’exposition au métabolite DDCAR est environ deux à trois fois plus élevée qu’à la cariprazine tandis que l’exposition au métabolite DCAR correspond à environ 30 % de l’exposition à la cariprazine.
Absorption
La biodisponibilité absolue de la cariprazine n’est pas connue. La cariprazine est bien absorbée après administration orale. Après l’administration de doses répétées, les concentrations plasmatiques maximales de la cariprazine et des principaux métabolites actifs sont obtenues généralement 3 à 8 heures après la prise.
L’administration d’une dose unique de 1,5 mg de cariprazine avec un repas riche en graisses (900 à 1 000 calories) n’a pas modifié significativement la Cmax ou l’ASC de la cariprazine (ASC0-∞ augmentée de 12 %, Cmax diminuée de < 5 % en présence de nourriture par rapport aux conditions de jeûne). L’effet de la nourriture sur l’exposition aux métabolites DCAR et DDCAR a également été minime.
La cariprazine peut être administrée avec ou sans nourriture.
Distribution
Selon une analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution apparent (V/F) était de 916 L pour la cariprazine, de 475 L pour le métabolite DCAR et de 1568 L pour le métabolite DDCAR, ce qui indique une distribution considérable de la cariprazine et de ses principaux métabolites actifs. La cariprazine et ses principaux métabolites actifs sont fortement liés aux protéines plasmatiques (96 à 97 % pour CAR, 94 à 97 % pour DCAR et 92 à 97 % pour DDCAR).
Métabolisme
Le métabolisme de la cariprazine implique une déméthylation (DCAR et DDCAR), une hydroxylation (hydroxy-cariprazine, HCAR) et l’association d’une déméthylation et d’une hydroxylation (hydroxydesméthyle cariprazine, HDCAR et hydroxy-didesméthyle cariprazine, HDDCAR). Les métabolites HCAR, HDCAR et HDDCAR sont ensuite transformés en leur sulfoconjugués et glucuroconjugués correspondants. Un autre métabolite, l’acide desdichlorophényle pipérazine cariprazine (DDCPPCAR), est obtenu par désalkylation de la cariprazine suivie d’une oxydation.
La cariprazine est métabolisée par le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par le CYP2D6 en DCAR et HCAR. Le métabolite DCAR est ensuite métabolisé par le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par le CYP2D6 en DDCAR et HDCAR. Le métabolite DDCAR est ensuite métabolisé en HDDCAR par le CYP3A4.
Élimination
L’élimination de la cariprazine et de ses principaux métabolites actifs se fait essentiellement par métabolisme hépatique. La cariprazine sous forme inchangée est excrétée à hauteur de 1,2 % de la dose dans l’urine et de 3,7 % de la dose dans les fèces.
La demi-vie terminale moyenne (1 à 3 jours pour la cariprazine et le métabolite DCAR et 13 à 19 jours pour le métabolite DDCAR) ne permet pas de prédire le temps nécessaire pour atteindre l’état d’équilibre ou le déclin de la concentration plasmatique après l’arrêt du traitement. Pour la prise en charge des patients traités par cariprazine, la demi-vie effective est plus pertinente que la demi-vie terminale. La demi-vie effective (fonctionnelle) est de 2 jours environ pour la cariprazine et le métabolite DCAR, de 8 jours pour le métabolite DDCAR et d’environ une semaine pour la cariprazine totale. La concentration plasmatique de la cariprazine totale décline progressivement après une interruption ou l’arrêt du traitement. La concentration plasmatique de la cariprazine totale diminue de 50 % en une semaine environ et la diminution de plus de 90 % de la concentration de la cariprazine totale survient en 3 semaines environ.
Linéarité
Après des administrations répétées, l’exposition plasmatique à la cariprazine et à ses deux principaux métabolites actifs, la desméthyle cariprazine (DCAR) et la didesméthyle cariprazine (DDCAR), augmente proportionnellement dans la fourchette de doses thérapeutiques comprise entre 1,5 et 6 mg.
Cinétique pour certains groupes de patients
Insuffisance rénale
Une modélisation pharmacocinétique de population a été effectuée à l’aide des données provenant de patients inclus dans le programme clinique de la cariprazine dans la schizophrénie, avec différents degrés de fonction rénale, incluant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine (Clcr) ≥ 90 ml/min), ainsi qu’une insuffisance rénale légère (Clcr comprise entre 60 et 89 ml/min) et modérée (Clcr comprise entre 30 et 59 ml/min). Aucun lien significatif n’a été observé entre la clairance plasmatique de la cariprazine et la clairance de la créatinine.
La cariprazine n’a pas été évaluée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (Clcr < 30 ml/min) (voir rubrique «Posologie / Mode d’emploi»).
Insuffisance hépatique
Une étude en deux parties (dose unique de 1 mg de cariprazine [partie A] et dose quotidienne de 0,5 mg de cariprazine pendant 14 jours [partie B]) a été menée chez des patients présentant des atteintes hépatiques à différents stades (score de Child-Pugh de classes A et B). Comparée à celle observée chez les sujets sains, l’exposition à la cariprazine (Cmax et ASC) chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée pouvait être jusqu’à 25 % plus élevée environ, tandis que l’exposition aux principaux métabolites actifs, la desméthyle cariprazine et la didesméthyle cariprazine, pouvait être jusqu’à 45 % plus faible environ après une dose unique de 1 mg de cariprazine ou 0,5 mg de cariprazine pendant 14 jours.
La cariprazine n’a pas été évaluée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh de classe C) (voir rubrique «Posologie / Mode d’emploi»).
Âge, sexe et origine ethnique
Dans l’analyse pharmacocinétique de population, aucune différence cliniquement pertinente des paramètres pharmacocinétiques (ASC et Cmax de la somme de la cariprazine et de ses principaux métabolites actifs) en fonction de l’âge, du sexe et de l’origine ethnique n’a été observée. Cette analyse comprenait 2 844 patients d’origines ethniques différentes, dont 536 patients âgés de 50 à 65 ans. Parmi les 2 844 patients, 933 étaient des femmes (voir rubrique «Posologie / Mode d’emploi»). Les données sont limitées chez les patients âgés de plus de 65 ans.
Fumeurs
La cariprazine n’étant pas un substrat du CYP1A2, le tabagisme ne devrait pas avoir d’effet sur la pharmacocinétique de la cariprazine.

Données précliniques

La cariprazine administrée par voie orale quotidiennement pendant 13 semaines et/ou pendant 1 an a provoqué une cataracte bilatérale et des altérations rétiniennes secondaires (décollement de la rétine et dégénérescence kystique) chez le chien. La DSENO (dose sans effet nocif observé) pour la toxicité oculaire chez le chien est de 2 mg/kg/jour, soit une exposition (ASC de la cariprazine totale) 4,2 fois plus élevée que l’exposition clinique ASC à la dose maximale recommandée (DMR) de 6 mg/jour chez l’homme. Les données suggèrent que cette cataracte chez le chien était secondaire à une diminution significative du cholestérol et des triglycérides dans le sang. Concernant la pertinence éventuelle de ces résultats chez l’homme, il faut prendre en compte le fait que dans les études cliniques menée chez l’homme, aucune diminution significative du taux de cholestérol sanguin et des triglycérides n’a été constatée.
Une incidence accrue des dégénérescences/atrophies rétiniennes a été observée chez des rats albinos lors d’une étude de 2 ans à des expositions cliniquement pertinentes avec 0,75-7,5 mg/kg/jour. Ce résultat est dû à une exacerbation des lésions secondaires habituelles liées à des modifications de comportement et/ou une survie plus longue qui ont influencé l’exposition à la lumière. Ce résultat est une réaction spécifique des rats albinos qui ne permet pas d’en déduire un risque pour l’homme.
Une phospholipidose a été observée dans les poumons de rats, de chiens et de souris (avec ou sans inflammation) et dans le cortex surrénalien des chiens à des expositions cliniquement pertinentes. Une inflammation a été observée dans les poumons de chiens ayant reçu pendant un an une DSENO de 1 mg/kg/jour à des expositions ASC de 2,7 fois (mâles) et 1,7 fois (femelles) l’exposition clinique à la DMR chez l’homme. Aucune inflammation n’a été observée à l’issue d’une période de 2 mois sans médicament après administration d’une dose de 2 mg/kg/jour avec une exposition de 4,2 fois l’exposition clinique à la DMR chez l’homme; cependant, l’inflammation demeurait présente aux doses plus fortes. La phospholipidose est souvent associée à des principes actifs amphiphiles cationiques comme la cariprazine. Des modifications inflammatoires associées à la phospholipidose ont été fréquemment observées dans des études de toxicité chronique, comme étant la conséquence d’une augmentation de la phospholipidose. La phospholipidose rapportée lors des études de toxicité sur la cariprazine n’était pas associée à une toxicité manifeste de l’organe cible, et les modifications observées sur les animaux ne représentent vraisemblablement pas un risque significatif pour l’homme.
Une hypertrophie du cortex surrénalien a été observée avec la dose maximale de 7,5 mg/kg/jour (soit 4,1 fois l’exposition clinique à la DRM chez l’homme, chez des rats femelles uniquement): l’hypertrophie a été observée, d’une part, lors d’une étude de 2 ans à des concentrations plasmatiques de cariprazine totale cliniquement significatives chez des souris qui ont reçu la cariprazine lors d’études de recherche de dose de 6 et 7 semaines et, d’autre part, lors d’une étude de carcinogénicité de 6 mois sur des souris transgéniques. Chez le chien, une hypertrophie/hyperplasie et une vacuolisation/vésiculation réversibles du cortex surrénalien ont été observées à une DSENO correspondant à 4,2 fois l’exposition clinique à la DMR chez l’homme lors d’une étude de 1 an avec une dose de 2 mg/kg/jour. Le mécanisme des modifications adrénocorticales est sans doute multifactoriel et les facteurs qui sont vraisemblablement les plus impliqués sont un stress généralisé (rats, chiens), l’action pharmacologique sur l’agoniste 5HT1A (rongeurs) et/ou l’action sur la régulation de la prolactine (rongeurs), ainsi que l’action sur le métabolisme des lipides (tous les animaux). Les données n’indiquent pas une toxicité directe de la cariprazine sur le cortex surrénalien, et les modifications du cortex surrénalien observées dans les études non cliniques sont vraisemblablement peu significatives pour l’homme. Dans des études de carcinogénicité, après une administration orale quotidienne de cariprazine pendant 2 ans à des rats, et pendant 6 mois à des souris Tg.rasH2, à des doses correspondant selon l’ASC à 4 à 19 fois la DRM chez l’homme, aucune augmentation de l’incidence des tumeurs n’a été observée.
La cariprazine n’était pas mutagène lors du test in vitro de mutation réverse sur des bactéries, ni clastogène lors du test d’aberration chromosomique in vitro sur des lymphocytes humains ou du test in vivo sur les micronoyaux de la moelle osseuse de souris. Lors d’un test in vitro sur le lymphome chez les souris, une augmentation de la fréquence de mutation a été observée à des concentrations cytotoxiques dans des conditions d’activation métabolique. Le métabolite humain le plus important DDCAR n’était pas mutagène lors du test in vitro de mutation réverse sur des bactéries. Lors du test d’aberration chromosomique in vitro sur les lymphocytes humains, une augmentation de l’incidence des aberrations chromosomiques structurelles a été observée, à la concentration la plus élevée et avec une activation métabolique. Cette concentration était cytotoxique car le DDCAR a diminué l’index mitotique de 54 %. Ces données indiquent un potentiel mutagène négligeable, aussi bien pour la cariprazine que pour le DDCAR.
Chez les rates, un effet négatif sur les indices de fertilité et de conception a été observé à des expositions cliniquement significatives, rapporté à une dose en mg/m2 de surface corporelle. Aucun effet sur la fertilité des mâles n’a été observé avec des expositions correspondant à 4,8 fois l’exposition clinique à la DMR chez l’homme.
L’administration de cariprazine à des rates pendant l’organogenèse a provoqué des malformations, une survie plus courte des petits et des retards de développement à des expositions au médicament inférieures à l’exposition humaine à la DRM de 6 mg/jour chez l’homme. Chez les lapines, la cariprazine a entraîné des toxicités maternelles, mais aucune toxicité fœtale, à des expositions de 5,8 fois l’exposition clinique à la DMR chez l’homme.
L’administration de cariprazine à des rates gravides pendant l’organogenèse, pendant toute la durée de la gestation et pendant la lactation à des expositions cliniquement significatives a entraîné une diminution de la survie postnatale, du poids à la naissance et du poids de la première génération de petits après le sevrage. En outre, des corps pâles et froids et des retards de développement (papilles rénales non développées/sous-développées et diminution du réflexe de sursaut au bruit chez les mâles) ont été observés en l’absence de toxicité maternelle. Les performances de reproduction de la première génération de petits n’ont pas été altérées; cependant, les petits de la deuxième génération présentaient également des signes cliniques et une diminution du poids comparables.
La cariprazine et ses métabolites ont été excrétés dans le lait maternel des rates durant la lactation.

Remarques particulières

Remarques concernant le stockage
Conserver la plaquette dans son carton pour la protéger de la lumière.
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Tenir hors de la vue et de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

66364 (Swissmedic)

Présentation

Reagila 1,5 mg: 28 et 56 gélules. [B]
Reagila 3 mg: 28 et 56 gélules. [B]
Reagila 4,5 mg: 28 et 56 gélules. [B]
Reagila 6 mg: 28 et 56 gélules. [B]

Titulaire de l’autorisation

Recordati AG
6340 Baar

Mise à jour de l’information

Mars 2018

2019 ©ywesee GmbH
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