Pharmacocinétique

Sauf indication contraire, la pharmacocinétique a été caractérisée après administration de mirvétuximab soravtansine aux doses de 0,161 mg/kg à 8,71 mg/kg de PIA (soit 0,0268 fois à 1,45 fois la dose recommandée autorisée de 6 mg/kg de PIA).
Le tableau 6 présente une synthèse des paramètres d'exposition au mirvétuximab soravtansine, au DM4 non conjugué et à son métabolite S-méthyl DM4 après le premier cycle (3 semaines) de mirvétuximab soravtansine administré à la dose de 6 mg/kg. Les concentrations plasmatiques maximales du mirvétuximab soravtansine ont été observées à peu près à la fin de la perfusion intraveineuse, tandis que les concentrations maximales du DM4 non conjugué ont été observées le deuxième jour suivant l'administration de mirvétuximab soravtansine, et que les concentrations maximales du S-méthyl DM4 ont été observées environ trois jours après la perfusion. Les concentrations à l'état d'équilibre du mirvétuximab soravtansine, du DM4 et du S-méthyl DM4 étaient atteintes après un cycle de traitement. Après administration répétée de mirvétuximab soravtansine, l'accumulation du mirvétuximab soravtansine, du DM4 et du S-méthyl DM4 était minime.
Tableau 6: Paramètres d'exposition au mirvétuximab soravtansine, au DM4 non conjugué et au S-méthyl-DM4 après le premier cycle de mirvétuximab soravtansine à la dose de 6 mg/kg

                      Mirvétuximab soravtansine  DM4 non conjuguéMoyenne     S-méthyl DM4Moyenne (±
                       Moyenne (± ET)            (± ET)                      ET)
Cmax                  137,3 (± 62,3) µg/mL       4,11 (± 2,29) ng/mL         6,98 (± 6,79) ng/mL
ASCtau                20,65 (± 6,84) h*mg/mL     530 (± 245) h*ng/mL         1848 (± 1 585) h*ng/mL

 
Cmax = concentration maximale, ASCtau = aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps sur l'intervalle posologique (21 jours).
Absorption
Le mirvétuximab soravtansine est administré en perfusion intraveineuse. Il n'a pas été mené d'études avec d'autres voies d'administration.
Distribution
Le volume de distribution moyen (± écart type [ET]) du mirvétuximab soravtansine à l'état d'équilibre était de 2,63 (± 2,98) litres. In vitro, le taux de liaison du DM4 et du S-méthyl DM4 aux protéines plasmatiques humaines était supérieur à 99 %.
Métabolisme
La partie anticorps monoclonal du mirvétuximab soravtansine devrait être métabolisée en petits peptides par des voies cataboliques. Le métabolisme du DM4 non conjugué et du S-méthyl DM4 fait intervenir le CYP3A4. Dans le plasma humain, le DM4 et le S-méthyl DM4 ont été identifiés comme les principaux métabolites en circulation, et représentaient environ 0,4 % et 1,4 % respectivement, des ASC du mirvétuximab soravtansine.
Élimination
La clairance plasmatique totale moyenne (± ET) du mirvétuximab soravtansine était de 18,9 (± 9,8) mL/heure. La demi-vie d'élimination terminale moyenne du mirvétuximab soravtansine après administration de la première dose était de 4,9 jours. Pour le DM4 non conjugué, la clairance plasmatique totale moyenne (± ET) était de 14,5 (± 4,5) mL/heure et la demi-vie d'élimination terminale moyenne était de 2,8 jours. Pour le S-méthyl DM4, la clairance plasmatique totale moyenne (± ET) était de 5,3 (± 3,4) L/heure et la demi-vie d'élimination terminale moyenne était de 5,1 jours. Les études in vitro et précliniques in vivo indiquent que le DM4 et le S-méthyl DM4 sont métabolisés principalement par le CYP3A4 et éliminés par excrétion biliaire dans les fèces.
Cinétique pour certains groupes de patients
Il n'a pas été observé de différences cliniquement significatives de la pharmacocinétique du mirvétuximab soravtansine en fonction de l'âge (32 à 89 ans), du groupe ethnique (caucasien, noir ou asiatique), du poids (36 à 136 kg) ou de la présence d'une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ LSN et ASAT quelle que soit la valeur > LSN ou bilirubine totale < 1 à 1,5 × LSN et ASAT quelle que soit la valeur) ou d'une insuffisance rénale légère à modérée (ClCr ≥30 et < 90 mL/min).
La pharmacocinétique du mirvétuximab soravtansine chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère (bilirubine totale > 1,5 × LSN avec ASAT quelle que soit la valeur) ou une insuffisance rénale sévère (ClCr de 15 à 30 mL/min) n'a pas été établie.