Propriétés/EffetsCode ATC
C02KX06
Mécanisme d'action
Le sotatercept, protéine de fusion recombinante du récepteur de l'activine de type IIA-Fc (ActRIIA-Fc), est un inhibiteur de la voie de signalisation de l'activine, qui se lie à l'activine A et d'autres ligands de la superfamille des TGF-β. En conséquence, le sotatercept améliore l'équilibre entre la signalisation pro-proliférative (médiée par ActRIIA/Smad2/3) et antiproliférative (médiée par BMPRII/Smad1/5/8) pour moduler la prolifération vasculaire.
Pharmacodynamique
Une étude clinique de phase II a évalué les résistances vasculaires pulmonaires (RVP) chez des patients atteints d'HTAP après 24 semaines de traitement par le sotatercept. La diminution des RVP par rapport à l'inclusion était significativement plus importante dans les groupes sotatercept 0,7 mg/kg et 0,3 mg/kg que dans le groupe placebo. La différence moyenne des moindres carrés (MC) ajustée au placebo par rapport à l'inclusion était de -269,4 dynes•s/cm5 (IC à 95%: -365,8; -173,0) pour le groupe sotatercept 0,7 mg/kg et de -151,1 dynes•s/cm5 (IC à 95%: -249,6; -52,6) pour le groupe sotatercept 0,3 mg/kg. Dans l'étude STELLAR, la diminution des RVP par rapport à l'inclusion était également significativement plus importante dans le groupe sotatercept 0,7 mg/kg que dans le groupe placebo (voir "Efficacité clinique" ). Dans l'étude ZENITH, la différence médiane de traitement dans la variation des RVP par rapport à l'inclusion entre le groupe sotatercept et le groupe placebo à 24 semaines était de -339,6 dyn•s/cm5 (IC à 95%: -511,09; -168,06) (voir "Efficacité clinique" ).
Dans des modèles d'HTAP chez le rat, un analogue du sotatercept a réduit l'expression des marqueurs pro-inflammatoires au niveau de la paroi artérielle pulmonaire, a réduit le recrutement de leucocytes, a inhibé la prolifération des cellules endothéliales et des cellules musculaires lisses et a favorisé leur apoptose dans le système vasculaire affecté. Ces modifications cellulaires étaient associées à un amincissement de la paroi des vaisseaux, à une inversion du remodelage artériel et ventriculaire droit et à une amélioration de l'hémodynamique.
Efficacité clinique
STELLAR
L'efficacité de Winrevair a été évaluée chez des patients adultes atteints d'HTAP dans l'étude STELLAR. STELLAR était une étude clinique mondiale, en double aveugle, contrôlée contre placebo, multicentrique et en groupes parallèles, dans laquelle 323 adultes atteints d'HTAP (classe fonctionnelle II ou III de l'OMS) ont été randomisés selon un rapport de 1/1 pour recevoir Winrevair (dose cible de 0,7 mg/kg) (n = 163) ou le placebo (n = 160) administré par voie sous-cutanée une fois toutes les 3 semaines.
Les caractéristiques initiales démographiques et cliniques étaient généralement comparables entre le groupe Winrevair et le groupe placebo. Les personnes participant à l'étude étaient des adultes d'un âge médian de 48,0 ans (intervalle:18 à 82 ans); leur poids médian était de 68 kg (intervalle: 38,0 à 141,3 kg); 89,2% de ces personnes étaient blanches et 79,3% n'étaient ni hispaniques, ni latino-américaines; 79,3% étaient des femmes. Les étiologies les plus fréquentes de l'HTAP étaient: HTAP idiopathique (58,5%), HTAP héréditaire (18,3%) et HTAP associée à une connectivite (14,9%). La durée médiane entre le diagnostic d'HTAP et la sélection était de 8,76 ans. La plupart des participants recevaient un traitement de fond en trithérapie (61,3%) ou en bithérapie (34,7%). Plus d'un tiers (39,9%) recevaient des perfusions de prostacycline. Le pourcentage de participants ayant une HTAP et se trouvant en classe fonctionnelle II de l'OMS (48,6%) ou en classe fonctionnelle III de l'OMS (51,4%) était similaire dans les deux groupes. L'étude STELLAR a exclu les patients avec un diagnostic d'HTAP associée au virus de l'immunodéficience humaine (VIH), d'HTAP associée à une hypertension portale, d'HTAP associée à une schistosomiase et de maladie veino-occlusive pulmonaire.
Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était la comparaison entre la distance parcourue au test de marche de 6 minutes (6MWD) à l'inclusion et à la semaine 24. Dans le groupe traité par Winrevair, la variation médiane de la distance parcourue au 6MWD ajustée au placebo entre l'inclusion et la semaine 24 était de 40,8 mètres (IC à 95%: 27,5; 54,1; p<0,001). La variation médiane de la distance parcourue au 6MWD ajustée au placebo entre l'inclusion et la semaine 24 a également été évaluée dans des sous-groupes (voir Figure 1).
Figure 1: Variation de la distance parcourue au test de marche de 6 minutes (en mètres) entre l'inclusion et la semaine 24 dans les sous-groupes
CPC = cardiopathie congénitale
* Estimation du changement de localisation de Hodges-Lehmann par rapport au placebo (médiane de toutes les différences appariées). ASE= asymptomatic standard error (erreur type asymptomatique). Pour les participants qui sont décédés, une valeur allant jusqu'à -2000 mètres a été attribuée à la variation de la distance parcourue au 6MWD à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, afin d'obtenir le plus mauvais rang. Pour les participants dont les données sont manquantes en raison d'une aggravation clinique non fatale, une valeur allant jusqu'à -1000 mètres a été attribuée à la variation de la distance parcourue au 6MWD à la semaine 24 par rapport à la valeur initiale, afin d'obtenir le deuxième plus mauvais rang.
L'amélioration clinique était un critère d'évaluation prédéfini, qui a été mesuré grâce au pourcentage de patients qui remplissaient les trois critères suivants à la semaine 24 par rapport à la situation initiale: amélioration de la distance parcourue au 6MWD (augmentation ≥30 m), amélioration du taux de peptides natriurétiques de type pro-B N-terminal (NT-proBNP) (réduction du NT-proBNP de ≥30% ou maintien/atteinte d'un taux de NT-proBNP <300 ng/l, et amélioration de la classe fonctionnelle de l'OMS ou maintien en classe fonctionnelle II. La progression de la maladie a été mesurée en tant que délai jusqu'au décès ou jusqu'à la survenue du premier événement d'aggravation clinique. Événements d'aggravation clinique: inscription sur liste d'attente de transplantation pulmonaire et/ou cardiaque liée à une aggravation, nécessité de débuter un traitement de secours par un traitement de référence de l'HTAP approuvé ou nécessité d'augmenter la dose de la perfusion de prostacycline de ≥10%, nécessité d'une septostomie atriale, hospitalisation liée à une aggravation de l'HTAP (≥24 h), ou aggravation de l'HTAP (dégradation de la classe fonctionnelle de l'OMS et diminution de la distance parcourue au 6MWD de ≥15% par rapport à l'inclusion, ces deux événements pouvant se produire simultanément ou à des moments différents). Les événements d'aggravation clinique et les cas de décès ont été recensés jusqu'à ce que le dernier patient termine les visites en semaines 24 (données obtenues jusqu'à la date limite; durée médiane d'exposition de 33,6 semaines).
Chez les patients traités par Winrevair, par rapport aux patients du groupe placebo, on a observé une amélioration clinique statistiquement significative, une amélioration de la classe fonctionnelle de l'OMS et une progression retardée de la maladie comprenant un risque moindre de décès et d'hospitalisation (voir Tableau 4 et Figure 2).
En semaine 24, 38,9% des patients sous sotatercept ont présenté une amélioration du MCI contre 10,1% dans le groupe placebo (p<0,001). La différence médiane de traitement des RVP entre le groupe sotatercept et le groupe placebo était de -234,6 dynes*s/cm5 (IC à 95%: -288,4; -180,8; p<0,001). La différence médiane de traitement des NT-proBNP entre le groupe sotatercept et le groupe placebo était de -441,6 pg/ml (IC à 95%: -573,54; -309,61; p<0,001). Une amélioration de la classe fonctionnelle par rapport à la valeur initiale est survenue chez 29% des patients du groupe sotatercept contre 13,8% dans le groupe placebo (p<0,001).
Tableau 4: Décès ou événements d'aggravation clinique
Winrevair(N = 163) Placebo(N = 160)
Nombre total de patients qui sont décédés ou qui ont 9 (5,5) 42 (26,3)
souffert d'au moins un événement d'aggravation
clinique, n (%)
Évaluation du décès ou de la survenue du premier
événement d'aggravation clinique*, n (%)
Décès 2 (1,2) 6 (3,8)
Inscription sur liste d'attente de transplantation 1 (0,6) 1 (0,6)
pulmonaire et/ou cardiaque liée à une aggravation
Nécessité de débuter un traitement de secours par un 2 (1,2) 17 (10,6)
traitement de référence de l'HTAP approuvé ou nécessité
d'augmenter la dose de la perfusion de prostacycline de
≥10%
Nécessité d'une septostomie atriale 0 (0,0) 0 (0,0)
Hospitalisation spécifiquement liée à l'HTAP (≥24 h) 0 (0,0) 7 (4,4)
Aggravation de l'HTAP† 4 (2,5) 15 (9,4)
* Pour un même patient, plus d'une évaluation peut être
documentée pour le premier événement d'aggravation
clinique. Chez 3 patients sous placebo et 0 patient
sous sotatercept, plus d'une évaluation a été
documentée pour leur premier événement d'aggravation
clinique. † La détérioration de l'HTAP est définie par
la survenue des deux événements suivants à tout moment,
même s'ils se sont produits à des moments différents,
par rapport à leurs valeurs à l'inclusion: (a)
aggravation de la classe fonctionnelle de l'OMS (II à
III, III à IV, II à IV, etc.); et (b) diminution de la
distance parcourue au 6MWD de ≥15% (confirmée par deux
tests de marche de 6 minutes à au moins 4 heures
d'intervalle, mais sans dépasser une semaine).N =
nombre de patients dans la population FAS; n = nombre
de patients dans la catégorie. Les pourcentages sont
calculés sous forme de (n/N)•100.
Figure 2: Courbe de Kaplan-Meier du délai jusqu'au décès ou jusqu'à la survenue du premier événement d'aggravation clinique
n = nombre de sujets à risque
ZENITH
L'efficacité de Winrevair a été évaluée dans le cadre de l'étude ZENITH, menée auprès d'adultes atteints d'HTAP de CF III ou IV de l'OMS et présentant un risque élevé de mortalité. ZENITH était une étude clinique mondiale, multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo et en groupes parallèles, dans laquelle 172 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit Winrevair (dose cible de 0,7 mg/kg) (n=86), soit un placebo (n=86), tous deux administrés par voie sous-cutanée toutes les 3 semaines.
Les caractéristiques démographiques et cliniques à l'inclusion étaient globalement comparables dans le groupe Winrevair et le groupe placebo. Les participants à cette étude étaient des adultes dont l'âge médian était de 57,5 ans (intervalle: 18 à 75 ans); 86,6% des participants étaient blancs, 87,8% n'étaient ni hispaniques ni latino-américains et 76,7% étaient des femmes. Les étiologies de l'HTAP les plus fréquentes étaient l'HTAP idiopathique (50,0%), l'HTAP associée à une connectivite (27,9%) et l'HTAP héréditaire (10,5%). Le délai médian entre le diagnostic de l'HTAP et l'inclusion dans l'étude était de 7,68 ans. Au début de l'étude, 72,1% des patients recevaient déjà une trithérapie et 27,9% une bithérapie comme traitement de fond de l'HTAP, et 59,3% des participants recevaient un traitement par perfusion de prostacycline. La population de l'étude était composée à 74,4% de patients en classe fonctionnelle III de l'OMS et à 25,6% de patients en classe IV. Le score de risque REVEAL Lite 2 était inférieur à 9 chez 2,3% des participants, compris entre 9 et 10 chez 67,4% et supérieur ou égal à 11 chez 30,2% d'entre eux. Les patients chez lesquels une HTAP associée au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou à une hypertension portale, une maladie veino-occlusive pulmonaire ou une hémangiomatose capillaire pulmonaire ou des signes évidents d'atteinte capillaire et/ou veineuse avaient été diagnostiqués ont été exclus de l'étude.
Le critère d'efficacité principal était le délai avant le premier "événement" d'un critère composite composé des événements suivants: (i) le décès toutes causes confondues, (ii) une transplantation pulmonaire ou (iii) une hospitalisation ≥24 heures suite à une aggravation de l'HTAP. Winrevair a réduit le risque du critère d'évaluation principal de 76% par rapport au placebo (HR: 0,24; IC à 95%: 0,13; 0,43; p<0,0001) (voir Tableau 5). À la date limite de collecte des données, moins de participants du groupe Winrevair (15 [17,4%]) avaient présenté un événement du critère d'évaluation principal que de participants du groupe placebo (47 [54,7%]).
En raison du faible taux d'événements dans le groupe Winrevair, il n'a pas été possible d'évaluer le délai médian avant le premier événement du critère d'évaluation principal composite; dans le groupe placebo, le délai médian avant le premier événement était de 9,6 mois (IC à 95%: 6,2; 14,8). Les courbes de Kaplan-Meier ont commencé à se séparer vers la semaine 5, et cet écart s'est creusé au cours de l'étude (voir Figure 3). L'effet thérapeutique de Winrevair était cohérent dans tous les sous-groupes prédéfinis (voir Figure 4).
Tableau 5: Composantes du critère d'évaluation principal
Winrevair (N=86) n Placebo (N=86) n (%) Hazard Ratio (IC à
(%) 95%) valeur p*
Nombre (%) de participants ayant 15 (17,4) 47 (54,7) 0,24 (0,13; 0,43)
présenté ≥1 événement principal <0,0001
pendant ou après ZENITH
Composante du critère
d'évaluation principal†
Décès toutes causes confondues‡ 7 (8,1) 13 (15,1)
Transplantation pulmonaire 1 (1,2) 6 (7,0)
Hospitalisation ≥24 heures suite 8 (9,3) 43 (50,0)
à une aggravation de l'HTAP
* L'analyse du critère d'évaluation principal composite englobe la première survenue d'un événement confirmé de morbidité-mortalité jusqu'à la date limite de collecte des données.
† Indique chaque composante du critère d'évaluation principal composite comme résultat distinct. Un participant est répertorié dans plusieurs lignes si plusieurs événements correspondant à la définition du critère d'évaluation principal ont été observés.
‡ Comprend tous les décès s'étant produits jusqu'à la date limite de collecte des données, à l'exception de ceux survenus après une transplantation pulmonaire ou après l'inclusion dans SOTERIA.
Figure 3: Délai avant le premier événement (décès toutes causes confondues, transplantation pulmonaire ou hospitalisation ≥24 heures suite à une aggravation de l'HTAP): courbe de Kaplan-Meier
n= nombre de sujets à risque
Figure 4: Délai avant l'événement principal en fonction du rapport de risque (Hazard ratio, HR) dans les sous-groupes
Les analyses des sous-groupes n'ont pas été indiquées lorsque le nombre de participants dans la catégorie du sous-groupe était inférieur à 10% du FAS. Les participants présentant un score de risque REVEAL Lite 2.0<9 lors de l'inclusion ont été regroupés dans la catégorie "9 à 10" pour les analyses.
Conformément aux critères prédéfinis, l'étude a été interrompue prématurément lors de l'analyse intermédiaire en raison de l'efficacité positive au niveau du critère d'évaluation principal. L'analyse primaire du premier critère d'évaluation secondaire dans la stratégie de test hiérarchique, la survie globale (OS), comprenait tous les décès survenus jusqu'à la date limite de collecte des données, à l'exception de ceux survenus après une transplantation pulmonaire ou après l'inclusion dans une étude de suivi à long terme. 20 événements ont été observés (7 événements dans le groupe traité par Winrevair et 13 événements dans le groupe placebo). L'estimateur ponctuel du HR de l'OS favorisait le groupe traité par Winrevair par rapport au groupe placebo (HR: 0,42; IC à 95%: 0,17; 1,07; p=0,0313), mais aucune signification statistique n'a été obtenue lors de l'analyse intermédiaire (p<0,0021). Les courbes de Kaplan-Meier ont commencé à se séparer avant la semaine 20 et sont restées séparées pendant le reste de l'étude (Figure 5).
Les résultats de l'analyse de sensibilité de l'OS, comprenant tous les décès jusqu'à la date limite de collecte des données, y compris après une transplantation pulmonaire ou après l'inclusion dans une étude de suivi à long terme, étaient concordants avec les résultats de l'analyse primaire.
Les autres critères d'évaluation secondaires englobaient l'amélioration de la survie sans transplantation, du NT-proBNP, de la pression artérielle pulmonaire moyenne (PAP), des RVP, de la distance parcourue au 6MWD, du débit cardiaque et de la classe fonctionnelle de l'OMS.
À la semaine 24, l'estimation ponctuelle de la survie sans transplantation était en faveur du groupe Winrevair par rapport au groupe placebo (HR: 0,34; IC à 95%: 0,15; 0,78). La différence médiane de traitement des NT-proBNP entre le groupe Winrevair et le groupe placebo était de -2339,1 pg/ml (IC à 95%: -3378,7 à -1299,4). La différence médiane de traitement en matière de PAP moyenne entre le groupe Winrevair et le groupe placebo était de -21,2 mm Hg (IC à 95%: -27,8 à -14,6). La différence médiane de traitement des RVP entre le groupe Winrevair et le groupe placebo était de -339,6 dyn•sec/cm5 (IC à 95%: -511,1 à -168,1). La différence médiane de traitement en matière de distance parcourue au 6MWD entre le groupe Winrevair et le groupe placebo était de 63,0 m (IC à 95%: 23,2 à 102,7). La différence médiane de traitement en matière de débit cardiaque entre le groupe Winrevair et le groupe placebo était de 0,5 l/min (IC à 95%: -0,2 à 1,2). Une amélioration de la classe fonctionnelle de l'OMS par rapport à la valeur initiale a été observée chez 55,8% des patients du groupe Winrevair contre 27,9% dans le groupe placebo.
Figure 5: courbe de Kaplan-Meier pour la survie globale (OS)
n=nombre de sujets à risque
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