Composition

Principes actifs
Tasonerminum (TNFa-1a) est un facteur de nécrose tumorale recombinant alpha 1a qui est obtenu par culture de cellules d’Escherichia coli.
Excipients
Un flacon contient du dihydrogénophosphate de sodium dihydraté, de l’hydrogénophosphate disodique dodécahydraté, de l’albumine extraite du plasma humain.
Chaque flacon contient 20,24 mg (0,88 mmol) de sodium.

Indications/Possibilités d’emploi

Beromun est utilisé pour les sarcomes inopérables des tissus mous chez lesquels une radiothérapie n’est pas réalisable, en association avec le melphalan, en perfusion du membre isolé (ILP) sous légère hyperthermie, en préparation d’une résection chirurgicale ultérieure de la tumeur, afin d’éviter ou de retarder une amputation. Lors de l’utilisation de Beromun à titre palliatif, il convient d’évaluer le bénéfice du traitement par rapport à celui d’une chimiothérapie systémique et d’une radiothérapie.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle
Beromun
La solution prête à l’emploi (voir chapitre «Remarques particulières») est à usage unique et exclusivement destinée à être utilisée en perfusion d’un membre isolé/Isolated Limb Perfusion (ILP).
Membre supérieur: dose totale de 3 mg, en perfusion du membre isolé.
Membre inférieur: dose totale de 4 mg, en perfusion du membre isolé.
Beromun ne doit pas être administré par voie systémique.
Melphalan
La dose de melphalan est calculée selon la méthode litre-volume de Wieberdink. La dose maximale est de 150 mg.
13 mg/l de volume perfusé dans le membre supérieur.
10 mg/l de volume perfusé dans le membre inférieur.
Instructions posologiques particulières
Remarque: ce traitement ne peut être réalisé que dans des cliniques spécialisées, par des chirurgiens expérimentés en cancérologie et maîtrisant bien la technique de l’ILP. Ces établissements doivent disposer d’un service de soins intensifs et de tout l’équipement nécessaire pour surveiller de façon continue un éventuel passage du médicament dans la circulation systémique.
Enfants et adolescents
La sécurité d’emploi et l’efficacité n’ont pas été étudiées sur le plan clinique chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.
Mode d’administration
Beromun doit être administré en perfusion dans le membre isolé sous légère hyperthermie. Le circuit de perfusion (pompe, oxygénateur à réservoir intégré, échangeur de chaleur, tubulures) doit être préparé avant l’opération et amorcé avec 700 à 800 ml de perfusât, pour une hématocrite comprise entre 0,25 et 0,30.
Le site de la perfusion doit être choisi afin de circonscrire le mieux possible les zones atteintes (les voies iliaque externe, fémorale commune, fémoro-poplitée, poplitée, axillaire et brachiale peuvent être utilisées). Le cathéter doit être mis en place. La perte externe de chaleur du membre doit être prévenue par l’application de couvertures chauffantes, la température du membre doit être contrôlée continuellement grâce à des sondes de température insérées dans les tissus sous-cutanés et musculaires. Les mains et les pieds, dans la mesure où ils ne sont pas atteints, doivent être protégés par une bande d’Esmarch, un garrot doit être placé au niveau proximal du membre.
Une fois le membre connecté au circuit de perfusion, le débit de perfusion doit être ajusté entre 35 et 40 ml/l de volume du membre/minute. Le circuit de perfusion doit être contrôlé à l’aide de marqueurs radioactifs de façon à détecter toute fuite du membre vers la circulation systémique (voir «Mises en garde et précautions»). Un ajustement du débit de perfusion et du garrot peut être nécessaire afin de s’assurer que le taux de fuite dans la circulation systémique est stable (le niveau de la radioactivité systémique doit atteindre un plateau) et ne dépasse pas 10 %.
L’administration de Beromun ne doit être effectuée que si le passage du produit dans la circulation systémique, mesuré à l’aide d’albumine ou d’érythrocytes radiomarqués, est inférieur à 10 % (voir «Mises en garde et précautions»).
Lorsque la température du tissu sous-cutané du membre perfusé, mesurée au niveau distal de la tumeur, a atteint > 38°C (sans excéder 39°C) et lorsque le pH du perfusât est compris entre 7,2 et 7,35, Beromun doit être administré en bolus dans la partie artérielle du circuit. Après 30 minutes de perfusion avec Beromun seul, le melphalan doit être administré en bolus dans le réservoir du circuit, ou lentement dans la partie artérielle du circuit. La température doit alors être augmentée pour atteindre > 39°C (sans excéder 40°C), en deux sites différents de mesure au niveau de la tumeur. La durée de la perfusion des deux produits associés doit être de 60 minutes. La durée totale de la perfusion avec Beromun doit être de 90 minutes.
A la fin de l’application, le perfusât doit être collecté dans le réservoir, tandis qu’un fluide de rinçage est ajouté dans le circuit de perfusion. Le débit de perfusion doit être maintenu entre 35 et 40 ml/l de volume du membre minute. Cette phase de rinçage doit être poursuivie jusqu’à obtention d’un perfusât limpide (voir «Mises en garde et précautions»).
Une résection de la tumeur après l’ILP ne doit être envisagée que si le volume de la tumeur a été réduit de plus de 50 % par rapport à son volume initial ou si elle s’est bien détachée des tissus environnants. Si la réduction de la taille de la tumeur est insuffisante pour envisager une résection chirurgicale, une deuxième ILP peut être prise en considération, 6-8 semaines après la première.

Contre-indications

hypersensibilité à la tasonermine ou TNFa, ou à l'un des excipients conformément à la composition;
hypersensibilité au melphalan;
maladies cardio-vasculaires sévères telles que insuffisance cardiaque (classe II, III ou IV de la classification de la New York Heart Association), angor sévère, arythmies cardiaques, infarctus du myocarde au cours des 3 derniers mois précédant le traitement, thrombose veineuse, artériopathie périphérique oblitérante, embolie pulmonaire récente;
maladie pulmonaire grave;
ulcère gastro-intestinal évolutif ou récent;
ascite sévère;
infections concomitantes ne répondant pas aux traitements spécifiques;
modification de la formule sanguine, telle que par ex. nombre de leucocytes < 2,5 x 109/l, hémoglobine < 9 g/dl, nombre de thrombocytes < 60 x 109/l, tendance hémorragique augmentée ou troubles aigus de la coagulation;
troubles sévères de la fonction rénale avec des taux sériques de créatinine > 150 mmol/l ou une clairance à la créatinine < 50 ml/minute, tels que par ex. le syndrome néphrotique;
troubles sévères de la fonction hépatique, tels que par ex. taux d’aspartateamino-transférase, d’alanineamino-transférase ou de phosphatases alcalines > 2 fois la limite supérieure; ou taux de bilirubine > 1,25 fois la limite supérieure;
hypercalcémie > 12 mg/dl (2,99 mmol/l);
patients présentant une contre-indication à l’usage des vasopresseurs et des anticoagulants;
lors d'un traitement concomitant avec des médicaments cardiotoxiques (anthracyclines);
grossesse et allaitement.
Contre-indications à la technique de l’ILP
ascite sévère;
lymphœdème sévère du membre à traiter;
patients présentant une contre-indication à l’usage de vasopresseurs;
patients présentant une contre-indication à l’usage d’anticoagulants;
patients présentant une contre-indication aux marqueurs radioactifs;
patients présentant une contre-indication à l’hyperthermie du membre;
les patients chez lesquels on suppose que l’irrigation du membre au niveau distal de la tumeur dépend fortement des vaisseaux sanguins qui sont en relation avec la tumeur. Une angiographie peut alors être nécessaire afin de lever le doute.
grossesse et allaitement.

Mises en garde et précautions

La perfusion du membre isolé ne peut être réalisée que dans des cliniques spécialisées, par des chirurgiens expérimentés en cancérologie et maîtrisant bien la technique de l’ILP. Ces établissements doivent disposer d’un service de soins intensifs et de tout l’équipement nécessaire pour surveiller de façon continue un éventuel passage du médicament dans la circulation systémique.
Avant de mettre en œuvre la technique d‘ILP, veuillez également consulter l’information destinée aux professions médicales du melphalan.
Les méthodes habituelles d’anesthésie générale et de ventilation mécanique doivent être mises en œuvre au cours de l’opération. Il est important de maintenir un état d’anesthésie constant afin de prévenir les fluctuations importantes de pression artérielle qui peuvent influencer les fuites du produit entre le circuit de perfusion et la circulation générale.
Afin de limiter à un minimum le risque de passage du perfusât dans la circulation systémique, le débit de perfusion ne doit pas dépasser 40 ml/l de volume du membre/minute. Le passage systémique est mesuré à l’aide d’albumine ou d’érythrocytes radiomarqués, injectés dans le système de perfusion. Le passage de la radioactivité dans la circulation systémique est continuellement surveillé par des mesures appropriées.
Un ajustement du débit de perfusion et du garrot peut être nécessaire afin de s’assurer que le taux de fuite dans la circulation systémique est stable (le niveau de la radioactivité systémique doit atteindre un plateau) et ne dépasse pas 10 %.
La perfusion doit être stoppée lorsque les quantités cumulées dans la circulation systémique représentent ³ 10 %. Dans de tels cas, un procédé de rinçage standard, avec au moins 2 litres de MacrodexÒ ou de liquide de remplissage similaire, doit être entrepris.
Pour éviter la survenue d’un choc, les patients doivent être suffisamment hydratés, immédiatement avant ainsi qu’après l’injection de Beromun dans le circuit de perfusion, de manière à garantir des conditions hémodynamiques optimales et une diurèse importante, en particulier après la perfusion. Des solutions de remplissage vasculaire (solutions cristalloïdes ou colloïdales) doivent être tenues à disposition pour une administration en cas de chute significative de la pression artérielle. Il est préférable d’utiliser des solutions colloïdales et d’hydroxyethylcellulose, qui sont moins susceptibles de s’infiltrer hors du système vasculaire.
En cas de nécessité, un vasopresseur tel que la dopamine pourra en outre être administré pendant l’ILP et en période post-opératoire. Si un choc sévère survient avant la fin de l’ILP, il faut stopper celle-ci et entreprendre les mesures thérapeutiques adéquates. Il convient de contrôler aussi bien la pression veineuse centrale que la pression artérielle pendant l’ILP. De plus, la pression artérielle, la diurèse et l’électrocardiogramme doivent être systématiquement contrôlés dans les 24 à 48 heures suivant l’ILP ou plus longtemps si nécessaire. Un cathéter de Swan-Ganz peut être utilisé pour surveiller la pression artérielle pulmonaire et la pression capillaire pulmonaire pendant l’ILP et en période post-observatoire.
Pour prévenir et traiter la fièvre, les frissons et les autres symptômes pseudo-grippaux accompagnant le traitement par Beromun, du paracétamol ou un autre analgésique/antipyrétique (non-stéroïdien) peut être administré (par voie orale ou rectale).
Après l‘ILP, il faut toujours réaliser un rinçage standard à l'aide de MacrodexÒ ou d'un liquide similaire. Trois à six litres sont nécessaires après une perfusion du membre inférieur, et un à deux litres après une perfusion du membre supérieur. En cas de perfusion poplitée ou brachiale, un litre de solution peut être suffisant. Cette phase de rinçage doit être poursuivie jusqu’à l’obtention d’un efflux veineux limpide (rose et transparent).
Les périodes pendant lesquelles l’oxygénation du membre est interrompue doivent être aussi brèves que possible (au total maximum 20 minutes).
En cas de nécessité d’une seconde ILP, les médecins doivent tenir compte du taux de passage systémique constaté au cours de la première perfusion. Dans le cas où celui-ci était élevé de manière inacceptable, les aspects techniques de la procédure de l’ILP devront être réévalués avant la prochaine administration.
La dose maximale tolérée (DMT) de Beromun en ILP est de 4 mg, ce qui représente 10 fois la DMT systémique. On doit donc s’attendre à des effets indésirables graves en cas de passage important de Beromun dans la circulation systémique. D’autres préparations de TNFa-1a ont été utilisées à des doses allant jusqu’à 6 mg dans le cadre d‘ILP, mais cette dose a été considérée comme étant non tolérable en raison d’une toxicité loco-régionale trop importante.
Lors de la survenue de signes de toxicité systémique tels que par exemple fièvre, troubles du rythme cardiaque, choc/hypotension, syndrome de détresse respiratoire, il faut mettre en œuvre des mesures systématiques et transférer immédiatement le patient dans un service de soins intensifs, pour une prise en charge étroite. Il est recommandé de pratiquer un remplissage vasculaire et d’administrer des vasopresseurs. S’il apparaît un syndrome de détresse respiratoire, une assistance respiratoire peut être nécessaire. Il faut soigneusement surveiller les fonctions rénale et hépatique et s’attendre à des anomalies hématologiques, en particulier leucopénie, thrombopénie et anomalies de la coagulation.
Chez quelques patients traités avec Beromun, des cas de syndrome du compartiment, caractérisé par des douleurs, des œdèmes et des symptômes neurologiques, et de dommages musculaires au niveau de l’extrémité perfusée ont été observés. Pour cette raison, les patients doivent être contrôlés durant les trois premiers jours suivant l’ILP.
En cas de mise en évidence clinique d’un syndrome du compartiment, les mesures suivantes doivent être prises en considération:
1.Fasciotomie de tous les compartiments musculaires de l’extrémité concernée.
2.diurèse forcée et alcalinisation des urines en cas de dommages musculaires accompagnés d’une augmentation des taux de myoglobine dans le sang et les urines.
Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu’il est essentiellement «sans sodium». Un flacon contient 20,24 mg de sodium. Puisque le médicament doit être reconstitué dans une solution injectable de chlorure de sodium stérile à 0,9 %, il faut toutefois tenir compte de l'aperçu suivant:

Le médicament reconstitué contient jusqu’à 151,6 mg de sodium dans la dose recommandée, ce qui correspond à 7,6 % de l’apport quotidien maximum en sodium dans l’alimentation de 2 g recommandé par l’OMS.

Interactions

Il n’existe pas d’études systématiques des interactions de Beromun avec d’autres médicaments. Il est déconseillé d'administrer simultanément d’autres médicaments anti-tumoraux, à l'exception du melphalan indiqué dans le protocole standard.
Beromun et le melphalan ont été utilisés en même temps que de l’interféron-gamma dans le cadre de procédures d’ILP, mais l’intérêt de cette triple combinaison n’a toutefois pas été formellement établi.
L’ajout d’interféron-gamma au perfusât de tasonermine ne semble pas conduire à une augmentation significative de la production endogène de TNFa ou d’autres cytokines liées à la réaction inflammatoire, comme cela a été observé chez les patients atteints de traumatismes sévères. Les données cliniques indiquent toutefois que l’incidence globale des effets indésirables est augmentée chez les patients traités simultanément par la tasonermine et l’interféron-gamma.
L’administration simultanée de substances cardiotoxiques (par exemple les anthracyclines) doit être évitée car la tasonermine est susceptible d’augmenter leur cardiotoxicité, comme cela a été observé au cours d’études précliniques de toxicité sur 13 semaines.
Il est d’usage de mettre en œuvre diverses mesures thérapeutiques pendant l’ILP et en période postopératoire immédiate. Il s’agit notamment de l’administration d’anesthésiques standards, analgésiques, antipyrétiques, liquides de remplissage vasculaire intraveineux, anticoagulants et vasopresseurs. A ce jour, aucune interaction notable entre Beromun et d’autres médicaments n’a été observée, mais la prudence s'impose en pareil cas. Il est déconseillé d’administrer en même temps des médicaments susceptibles de provoquer une importante chute de tension.
Pour les interactions médicamenteuses avec le melphalan, se référer à la documentation disponible sur ce produit.

Grossesse, Allaitement

Grossesse
Il n’existe aucune information concernant l’usage de Beromun chez l’animal gravide ou chez la femme enceinte. Beromun ne doit pas être administré aux femmes enceintes ou aux femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de mesures contraceptives adéquates.
Allaitement
On ignore si Beromun est excrété dans le lait maternel. Les risques encourus par le nourrisson n’étant pas connus, l’allaitement est contre-indiqué dans les 7 jours suivant l‘ILP.
Fertilité
On ne dispose pas d’études sur l’effet de la tasonermine sur la fertilité masculine et féminine.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Non pertinent.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus souvent observés au cours des études cliniques ont été les suivants: fièvre, nausées, vomissements, fatigue, arythmie, frissons, douleurs, infections des plaies et réactions cutanées. Les effets indésirables ont été locaux ou ont touché les membres traités par l’ILP ou ont été systémiques.
Il convient d’être spécialement attentif aux effets indésirables systémiques graves suivants:
Hépatotoxicité, thrombopénie, leucopénie, fièvre, infections, septicémies, troubles de la fonction cardiaque, arythmie cardiaque, insuffisance rénale aiguë, choc ainsi que syndrome de détresse respiratoire.
Les effets indésirables ont été classés en fonction de leur fréquence, indépendamment de leur sévérité, dans les catégories suivantes: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10000 à <1/1000), très rare (<1/10000).
Infections et affections parasitaires
Fréquent: infections, infections des plaies
Occasionnel: septicémie
Affections hématologiques et du système lymphatique
Fréquent: thrombopénie, leucopénie
Affections du système immunitaire
Fréquent: réactions d’hypersensibilité
Affections du système nerveux
Fréquent: lésions nerveuses, neurotoxicité périphérique, troubles de la conscience, céphalées
Affections cardiaques
Très fréquent: troubles du rythme cardiaque (22,3 %)
Fréquent: troubles de la fonction cardiaque,
Affections vasculaires
Fréquent: thromboses artérielles, thromboses veineuses, choc/hypotension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: syndrome de détresse respiratoire (ARDS)
Occasionnel: œdème pulmonaire
Affections gastro-intestinales
Très fréquent: nausées (27,3 %) ou vomissements (26,9 %)
Fréquent: constipation, diarrhées
Occasionnel: douleurs abdominales supérieures, gastrite érosive
Affections hépatobiliaires
Très fréquent: hépatotoxicité (10,7 %)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Très fréquent: réactions cutanées (69,5 %)
Fréquent: nécrose cutanée, œdème périphérique
Occasionnel: perte des ongles (onychomadèse).
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: syndrome compartimental, myalgie.
Affections du rein et des voies urinaires
Fréquent: protéinurie
Occasionnel: insuffisance rénale aiguë, augmentation de la créatinine
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
Très fréquent: fièvre (70,2 %), frissons (13,2 %), asthénie (19,1 %), douleurs dans le membre perfusé (58,1 %).
Fréquent: sueurs nocturnes, lésions tissulaires pouvant nécessiter une amputation
L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes
Un surdosage accidentel est extrêmement improbable étant donné que Beromun est toujours administré en milieu hospitalier par un chirurgien expérimenté en cancérologie. Une toxicité liée à un surdosage de tasonermine peut toutefois survenir de manière locale ou systémique. L’utilisation de doses supérieures à celles recommandées au niveau du membre atteint peut accroître la fréquence de la toxicité. Durant la procédure de l’ILP, il peut se produire une fuite de Beromun > 10 %, pouvant entraîner la survenue d’une toxicité systémique.
Traitement
S’il se produisait néanmoins un surdosage, il faudrait arrêter immédiatement l’ILP et rincer le membre avec au moins 2 litres de Macrodex® ou de liquide similaire (voir aussi «Mises en garde et précautions»). Les mêmes mesures doivent être entreprises en cas de passage systémique de plus de 10 %. En cas de survenue de signes de toxicité systémique tels que fièvre, troubles du rythme cardiaque, choc/hypotension, syndrome de détresse respiratoire, il faut mettre en œuvre des mesures d’ordre général et transférer immédiatement le patient dans un service de soins intensifs, pour une prise en charge étroite. Il peut être nécessaire de pratiquer un remplissage vasculaire et d’administrer des vasopresseurs. En cas d’apparition d’un syndrome de détresse respiratoire, une assistance respiratoire peut être nécessaire. Il faut soigneusement surveiller la fonction rénale et hépatique. Il faut s’attendre à des anomalies hématologiques, en particulier leucopénie, thrombopénie et anomalies de la coagulation.
Il n’existe pour l’instant aucun antidote spécifique de Beromun. Un traitement du surdosage de Beromun par des anticorps anti-TNFa, n’a pas été étudié.
Pour de plus amples informations quant à un surdosage de melphalan, consulter l’information destinée aux professions médicales de ce produit.

Propriétés/Effets

Code ATC
L03AX11
Mécanisme d’action
1 mg de TNFa-1a correspond à une activité de 3-6 x 107 UI. Cette fourchette d’activité s’explique par l’imprécision du dosage biologique utilisé pour déterminer la puissance et non par une variabilité de la qualité du produit.
Le mécanisme d’action du TNFa est multiple.
L’activité antitumorale repose vraisemblablement sur les effets suivants:
Inhibition de la prolifération des cellules tumorales
In vitro, le TNFa-1a exerce un effet cytotoxique ou cytostatique à l’encontre de diverses lignées cellulaires tumorales d’histogénèse variée (notamment les carcinomes, les sarcomes, les lymphomes, les gliomes et les mélanomes).
Effet sur le système vasculaire tumoral
Le TNFa-1a diminue la prolifération des cellules endothéliales in vitro, modifie l’expression de protéines spécifiques de la surface cellulaire (par ex. les molécules d’adhésion) et influence la sécrétion de protéines qui modulent la coagulation, la sécrétion d’interleukines et les facteurs de croissance hématopoïétiques. Ces effets favorisent la formation de thromboses microvasculaires. Par ailleurs, l’adhérence des leucocytes à l’endothélium vasculaire et leur extravasation sont augmentées. Ceci conduit à une infiltration de la tumeur par les lymphocytes, les monocytes et les granulocytes.
Immunomodulation directe et indirecte
Le TNFa-1a agit sur presque tous les composants cellulaires du système immunitaire. Il existe des indices qui suggèrent que cette activité immunomodulatrice joue un rôle important dans l’effet antitumoral; (ainsi l’activité antitumorale du TNFa-1a est nettement moindre chez l’animal immunodéficient par rapport à l’animal immunocompétent. De plus, chez les animaux qui rejettent les tumeurs inoculées après un traitement par le TNFa-1a, il peut apparaître une immunité spécifique dirigée contre ce type de cellules tumorales).
L’utilisation par voie systémique du TNFa-1a est limitée par ses effets toxiques. La dose antitumorale efficace établie lors des études précliniques est nettement supérieure à la dose maximale tolérée chez l’homme. C’est la raison pour laquelle, le TNFa-1a ne doit pas être utilisé par voie systémique. Une administration loco-régionale de Beromun, en association avec du melphalan, en perfusion du membre isolé/Isolated Limb Perfusion (ILP) s’est avérée efficace sur l‘évolution locale des sarcomes inopérables des tissus mous des membres.
Toutefois, ce traitement reste spécifiquement loco-régional et on ne doit pas s‘attendre à une influence sur la survie des patients. Une analyse cas-témoins n‘a pas mis en évidence de différence en termes de survie (p = 0,5) entre les patients traités par Beromun et melphalan en ILP et les témoins.

Pharmacocinétique

Pharmacocinétique lors d’administration systémique
Les données concernant la pharmacocinétique systémique de la tasonermine sont limitées.
Absorption
Sans objet
Distribution
Après administration de 35 ou 150 mg/m2 en bolus intraveineux, le volume de distribution est d’env. 55 resp. 17 litres.
Métabolisme et
Les études pharmacocinétiques chez l’homme ont montré une demi-vie sérique de 15 à 30 minutes après l’injection intraveineuse d’un bolus de 35 et 150 mg/m2 de TNFa-1a. La clairance était d’env. 2 et 0,5 ml/min.
Lors de l’administration d’un bolus intraveineux de 35-150 mg/m2, une augmentation disproportionnée de l’AUC a été observée, suggérant ainsi une cinétique non linéaire.
Pharmacocinétique lors de perfusion du membre isolé
La perfusion du membre isolé (membre supérieur: 3 mg et membre inférieur: 4 mg) permet l’administration de concentrations élevées et constantes de TNFa-1a dans le membre. Les données observées chez 51 patients traités par ILP indiquent que les concentrations maximales de TNFa-1a dans le circuit de perfusion sont atteintes 30 minutes après le début de l‘ILP et sont comprises entre 3000 et 4000 ng/ml.
Quand le passage systémique est inférieur à 2 % (38 des 51 patients), les concentrations maximales de TNFa-1a dans la circulation systémique sont atteintes 5 minutes après le début de l’ILP et sont environ 200 fois inférieures à celles mesurées au niveau du membre pendant la perfusion (concentrations maximales dans le membre env. 3796 ng/ml et env. 10,7 ng/ml dans la circulation systémique; AUC au niveau du membre env. 5154 ng.h/ml et 3,9 ng.h/ml dans la circulation systémique).
En cas de passage systémique supérieur à 2 % (13 des 51 patients), les concentrations systémiques de TNFa-1a restent au moins 10 fois inférieures à celles du circuit de perfusion (concentrations maximales dans le membre env. 3025 ng/ml et env. 65 ng/ml dans la circulation systémique; AUC au niveau du membre env. 3149 ng.h/ml et 272 ng.h/ml dans la circulation systémique).
Troubles de la fonction hépatique
La réalisation d’une ILP chez les patients présentant une insuffisance hépatique n’a pas été étudiée.
Troubles de la fonction rénale
La réalisation d’une ILP chez les patients présentant une insuffisance rénale n’a pas été étudiée.

Données précliniques

Toxicité préclinique
La toxicité de la tasonermine a fait l’objet d’études précliniques menées chez la souris, le rat, le lapin, le chien et le singe. Après administrations répétées, on a essentiellement noté des modifications hématologiques (anémie, augmentation de l’hématocrite et, selon l’espèce animale, augmentation ou diminution des taux des leucocytes et des plaquettes) et des manifestations vasculaires (diminution de la pression artérielle, augmentation du rythme cardiaque et baisse de la contractilité), malaise et prise de poids ainsi qu’altérations des fonctions hépatique et rénale (augmentation des enzymes hépatiques, augmentation de l’élimination hydrosodée et augmentation des taux d’urée et de créatinine).
Les études précliniques n’ont pas permis d’établir une dose dénuée d’effet toxique, sauf dans un cas (étude menée pendant 7 jours chez le singe, avec une dose de 0,1 µg/kg). Les modifications observées avec la dose faible dans les études sur 13 semaines peuvent être considérées comme minimes et parfaitement réversibles.
La tasonermine ne traverse pas significativement la barrière hémato-encéphalique intacte chez la souris. Chez le singe rhésus, des clichés radiographiques du corps entier après administration de tasonermine radiomarquée n’ont pas mis en évidence de schéma de distribution spécifique. La tasonermine ne passe pas la barrière placentaire et ne pénètre pas dans les parties nécrosées de la tumeur. Chez le singe rhésus, les études de pharmacocinétique réalisées après injection intraveineuse de tasonermine ont mis en évidence une excrétion non spécifique et non saturable par filtration glomérulaire rénale. Un autre mécanisme d’excrétion, de type spécifique et saturable, impliquant des récepteurs à la tasonermine est probable.
Mutagénicité
Aucun effet mutagène n’a été mis en évidence, in vitro ou in vivo.
Carcinogénicité et toxicité sur la reproduction
Aucune étude de carcinogénicité ou de toxicité sur la reproduction n'a été réalisée étant donné que Beromun est utilisé en clinique pour le traitement des sarcomes des tissus mous par la technique de l’ILP et que de telles études ne sont donc pas indiquées.

Remarques particulières

Incompatibilités
Dans le cadre de la perfusion d’un membre isolé, on ne connaît aucune incompatibilité avec les autres constituants du perfusât (concentré d’érythrocytes, Haemaccel, soluté de Ringer, bicarbonate de sodium, héparine), avec l’hyperthermie ou avec l’oxygénateur à membrane ou les tubulures de silicone. L’analyse d’échantillons de perfusât, prélevés pendant plusieurs ILP (méthode ELISA), a montré des taux stables de TNFa-1a, jusqu’à 100 minutes après le début de la perfusion, sans diminution imputable à une dégradation.
Stabilité
Le médicament ne doit être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Stabilité après ouverture
La solution prête à l‘emploi de Beromun est exclusivement destinée à un usage unique.
La formulation ne contient pas de conservateur. Le contenu du flacon doit être utilisé le plus rapidement possible (en l’espace de 3 heures) après ouverture. La solution prête à l’emploi ne doit pas être stockée pendant plus de 24 heures entre 2-8°C.
Remarques particulières concernant le stockage
Conserver au réfrigérateur (2-8°C).
Remarques concernant la manipulation
Il est recommandé de porter des gants lors de la reconstitution et de la manipulation de Beromun.
Beromun contient 1,07 mg de poudre de TNFa-1a par flacon, ce qui correspond à un excédent de 7 %. Le lyophilisat doit être dissout dans 5,3 ml de solvant (solution stérile injectable de chlorure de sodium à 0,9 %).
Après reconstitution, la concentration est de 0,2 mg/ml de TNFa-1a.
Agiter doucement, afin d’obtenir une solution homogène.
Avant l’administration, examiner la solution prête à l’emploi pour s’assurer qu’elle ne contient pas de particules. La solution doit être claire, incolore à jaune clair et exempte de particules.
En cas de contact de la poudre lyophilisée ou de la solution reconstituée de Beromun avec la peau ou les muqueuses, il faut rincer abondamment à l’eau.
Après utilisation, le flacon (avec ou sans contenu) ainsi que la solution de perfusion et tout le matériel utilisé doivent être éliminés conformément aux exigences locales (selon les directives de manipulation des cytostatiques).

Numéro d’autorisation

54'745 (Swissmedic)

Présentation

Emballage de 4 flacons avec poudre pour la préparation d’une solution pour perfusion.
Catégorie de remise: A

Titulaire de l’autorisation

Eumedica Pharmaceuticals AG, 4051 Bâle

Mise à jour de l’information

Décembre 2020