InteractionsLe maraviroc est métabolisé par les cytochromes P450 CYP3A4 et CYP3A5. Par ailleurs, in vitro, le maraviroc est un substrat de la glycoprotéine P, de l'OATP1B1 et du MRP2. L'administration conjointe de Celsentri avec des médicaments inducteurs de ces enzymes et transporteurs peut diminuer les concentrations de maraviroc et réduire ainsi ses effets thérapeutiques. L'administration conjointe de Celsentri avec des médicaments inhibiteurs de ces enzymes et transporteurs peut augmenter les concentrations plasmatiques du maraviroc. Un ajustement de la dose de Celsentri est recommandé lorsque Celsentri est administré conjointement avec des inhibiteurs et/ou des inducteurs du CYP3A4. Des informations complémentaires sur les médicaments administrés de façon concomitante sont détaillées ci-dessous (voir tableau 2).
Des études in vitro ont montré que le maraviroc n'inhibait ni l'OATP1B1, ni le MRP2, ni aucune des principales enzymes du cytochrome P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4) à des concentrations cliniquement pertinentes. Le maraviroc n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du midazolam, des contraceptifs oraux éthinylestradiol et lévonorgestrel ou sur le ratio urinaire 6β-hydroxycortisol/cortisol, ce qui suggère l'absence d'inhibition ou d'induction du CYP3A4 in vivo. A des expositions plus élevées au maraviroc, une inhibition potentielle du CYP2D6 ne peut pas être exclue. D'après les données in vitro et cliniques, le risque pour que le maraviroc modifie la pharmacocinétique des médicaments administrés de façon concomitante est faible.
La clairance rénale représente approximativement 23% de la clairance totale du maraviroc quand le maraviroc est administré sans inhibiteurs du CYP3A4. Dans la mesure où des processus passifs et actifs sont impliqués, il existe un risque de compétition avec d'autres substances actives éliminées par voie rénale. Toutefois, des études in vitro ont montré que le maraviroc n'est pas un substrat des transporteurs rénaux d'influx et n'est pas non plus un inhibiteur de ceux-ci aux concentrations cliniquement pertinentes (OAT1, OAT3, OCT2, OCTN1 et OCTN2).
En outre, l'administration conjointe de Celsentri avec du ténofovir (substrat pour l'élimination rénale) et du cotrimoxazole (contient du triméthoprime, un inhibiteur du système de transport cationique rénal) n'a montré aucun effet sur la pharmacocinétique du maraviroc. De plus, une administration conjointe de Celsentri avec l'association lamivudine/zidovudine n'a montré aucun effet du maraviroc sur la pharmacocinétique de la lamivudine (principalement éliminée par voie rénale) ou de la zidovudine (métabolisme indépendant du cytochrome P450 et clairance rénale).
Le maraviroc inhibe la glycoprotéine P in vitro (CI50 de 183 µM). Le maraviroc n'a cependant pas d'influence significative sur la pharmacocinétique de la digoxine (substrat de la P-gp) in vivo (voir tableau 2).
Tableau 2: Interactions et recommandations posologiques avec d'autres médicaments
Médicaments par Effets sur le taux plasmatiqueMoyenne Recommandations pour l'administration
classe thérapeutique géométrique du ratio (intervalle de conjointe
(dose de Celsentri confiance)sauf si mentionné autrement
utilisée dans les
études)
ANTI-INFECTIEUX
Antirétroviraux
INTI
Lamivudine 150 mg 2 Lamivudine ASC12: ↔ 1,13 (0,98, Aucune interaction significative
fois par jour(maravi 1,32)Lamivudine Cmax: ↔ 1,16 (0,88, observée/attendue. Celsentri 300 mg 2
roc 300 mg 2 fois 1,54)Concentrations de maraviroc non fois par jour peuvent être
par jour) mesurées, aucun effet n'est attendu. administrés conjointement sans
adaptation posologique.
Ténofovir 300 mg Maraviroc ASC12: ↔ 1,03 (0,98,
une fois par jour(ma 1,09)Maraviroc Cmax: ↔ 1,03 (0,90,
raviroc 300 mg 2 1,19)Concentrations de ténofovir non
fois par jour) mesurées, aucun effet n'est attendu.
Zidovudine 300 mg 2 Zidovudine ASC12: ↔ 0,98 (0,79,
fois par jour 1,22)Zidovudine Cmax: ↔ 0,92 (0,68,
(maraviroc 300 mg 2 1,24)Concentrations de maraviroc non
fois par jour) mesurées, aucun effet n'est attendu.
Inhibiteurs de
l'intégrase
Elvitégravir/ritonav Maraviroc ASC12: ↑ 2.86 La dose recommandée de maraviroc est
ir150 mg/100 mg une (2.33-3.51)Maraviroc Cmax: ↑ 2.15 de 150 mg 2 fois par jour en
fois par jour (1.71-2.69)Maraviroc C12: ↑ 4.23 association avec l'elvitégravir
(maraviroc 150 mg 2 (3.47-5.16)Elvitégravir ASC24: ↔ 1.07 boosté.
fois par jour) (0.96-1.18)Elvitégravir Cmax: ↔ 1.01
(0.89-1.15)Elvitégravir C24: ↔ 1.09
(0.95-1.26)
Raltégravir 400 mg Maraviroc ASC12: ↓ 0.86 (0.80, Aucune interaction cliniquement
2 fois par jour(mara 0.92)Maraviroc Cmax: ↓ 0.79 (0.67, significative n'a été observée.
viroc 300 mg 2 fois 0.94)Raltégravir ASC12: ↓ 0.63 (0.44, Celsentri 300 mg 2 fois par jour et
par jour.) 0.90)Raltégravir Cmax: ↔ 0.67 (0.41, raltégravir peuvent être administrés
1.08)Raltégravir C12: ↓ 0.72 (0.58, conjointement sans adaptation
0.90) posologique.
INNTI
Éfavirenz 600 mg Maraviroc ASC12: ↓ 0,55 (0,49, La dose de Celsentri doit être
une fois par jour(ma 0,62)Maraviroc Cmax: ↓ 0,49 (0,38, augmentée à 600 mg 2 fois par jour en
raviroc 100 mg 2 0,63)Concentrations d'éfavirenz non cas de co-administration avec
fois par jour) mesurées, aucun effet n'est attendu. l'éfavirenz ou l'étravirine en
l'absence d'un inhibiteur puissant du
CYP3A4. Pour l'administration avec
l'éfavirenz ou l'étravirine + IP,
voir les recommandations
particulières ci-dessous.
Etravirine 200 mg 2 Maraviroc ASC12: ↓ 0.47 (0.38,
fois par jour(maravi 0.58)Maraviroc Cmax: ↓ 0.40 (0.28,
roc 300 mg 2 fois 0.57)Etravirine ASC12: ↔ 1.06 (0.99,
par jour.) 1.14)Etravirine Cmax: ↔ 1.05 (0.95,
1.17)Etravirine C12: ↔ 1.08 (0.98,
1.19)
Névirapine 200 mg 2 Maraviroc ASC12: ↔ comparée aux La comparaison avec les valeurs de
fois par jour(maravi données bibliographiquesMaraviroc contrôle historiques suggère que
roc 300 mg dose Cmax: ↑ comparée aux valeurs de Celsentri 300 mg 2 fois par jour et
unique) contrôle historiquesConcentrations de névirapine peuvent être administrés
névirapine non mesurées, aucun effet conjointement sans adaptation
n'est attendu. posologique.
Inhibiteurs de la
protéase
Atazanavir 400 mg Maraviroc ASC12: ↑ 3,57 (3,30, La dose de Celsentri doit être
une fois par jour(ma 3,87)Maraviroc Cmax: ↑ 2,09 (1,31, diminuée à 150 mg 2 fois par jour en
raviroc 300 mg 2 4,19)Concentrations d'atazanavir non cas d'administration conjointe avec
fois par jour) mesurées, aucun effet n'est attendu. un IP (à l'exception de l'association
avec tipranavir/ritonavir où la dose
de maraviroc doit être de 300 mg 2
fois par jour). Le maraviroc ne
modifie pas de façon significative
les taux d'IP.
Atazanavir/ritonavir Maraviroc ASC12: ↑ 4,88 (3,28,
300 mg/100 mg une 6,49)Maraviroc Cmax: ↑ 2,67 (1,72,
fois par jour(maravi 2,55)Concentrations d'atazanavir/riton
roc 300 mg 2 fois avir non mesurées, aucun effet n'est
par jour) attendu.
Lopinavir/ritonavir Maraviroc ASC12: ↑ 3,95 (3,43,
400 mg/100 mg 2 4,56)Maraviroc Cmax: ↑ 1,97 (1,66,
fois par jour(maravi 2,34)Concentrations de lopinavir/riton
roc 300 mg 2 fois avir non mesurées, aucun effet n'est
par jour) attendu.
Darunavir/ritonavir Maraviroc ASC12: ↑ 4,05 (2,94,
600 mg/100 mg 2 5,59)Maraviroc Cmax: ↑ 2,29 (1.46,
fois par jour(maravi 3,59)Les concentrations de darunavir
roc 150 mg 2 fois et ritonavir étaient cohérentes avec
par jour) les valeurs historiques.
Nelfinavir Les données concernant l'administratio
n conjointe avec le nelfinavir sont
limitées. Le nelfinavir est un
inhibiteur puissant du CYP3A4 et
pourrait augmenter les concentrations
de maraviroc.
Indinavir Les données concernant l'administratio
n conjointe à l'indinavir sont
limitées. L'indinavir est un
inhibiteur puissant du CYP3A4.
L'analyse pharmacocinétique de
population au cours des études de
phase 3 suggère qu'une diminution de
la dose de maraviroc est nécessaire
en cas d'administration conjointe à
l'indinavir pour maintenir la
concentration de maraviroc.
Saquinavir/ritonavir Maraviroc ASC12: ↑ 9,77 (7,87,
1000 mg/100 mg 2 12,1)Maraviroc Cmax: ↑ 4,78 (3,41,
fois par jour(maravi 6,71)Concentrations de saquinavir/rito
roc 100 mg 2 fois navir non mesurées, aucun effet n'est
par jour) attendu.
Tipranavir/ritonavir Maraviroc ASC12: ↔ 1,02 (0,85, Celsentri 300 mg 2 fois par jour et
500 mg/200 mg 2 1,23)Maraviroc Cmax: ↔ 0,86 (0,61, l'association tipranavir/ritonavir
fois par jour(maravi 1,21)Les concentrations de peuvent être administrés
roc 150 mg 2 fois tipranavir/ritonavir sont restées conjointement sans adaptation
par jour) inchangées. posologique.
Fosamprénavir/ritona En raison d'un manque d'expérience L'utilisation concomitante de
vir fiable, l'administration concomitante Celsentri et de fosamprénavir/ritonavi
de fosamprénavir/ritonavir et de r n'est pas recommandée.
maraviroc est déconseillée.
INNTI + IP
Éfavirenz 600 mg Maraviroc ASC12: ↑ 2,53 (2,24, La dose doit être diminuée à 150 mg 2
une fois par jour 2,87)Maraviroc Cmax: ↑ 1,25 (1,01, fois par jour en cas d'administration
+lopinavir/ritonavir 1,55)Concentrations d'éfavirenz et conjointe à l'éfavirenz ou à
400 mg/100 mg 2 delopinavir/ritonavir non mesurées, l'étravirine et en présence d'un IP
fois par jour(maravi aucun effet n'est attendu. (excepté pour tipranavir/ritonavir où
roc 300 mg 2 fois la dose est de 600 mg 2 fois par
par jour) jour).L'utilisation concomitante de
Celsentri et de fosamprénavir/ritonavi
r n'est pas recommandée.
Éfavirenz 600 mg Maraviroc ASC12: ↑ 5,00 (4,26,
une fois par jour + 5,87)Maraviroc Cmax: ↑ 2,26 (1,64,
saquinavir/ritonavir 3,11)Concentrations d'éfavirenz et de
1000 mg/100 mg 2 saquinavir/ritonavir non mesurées,
fois par jour aucun effet n'est attendu.
(maraviroc 100 mg 2
fois par jour)
Éfavirenz +atazanavi Non étudié. Au vu de l'importance de
r/ritonavir oudaruna l'inhibition entraînée par
vir/ritonavir atazanavir/ritonavir ou
darunavir/ritonavir en absence
d'éfavirenz, une augmentation de
l'exposition est attendue.
Etravirine + darunav Maraviroc ASC12: ↑ 3.10 (2.57,
ir/ritonavir(maravir 3.74)Maraviroc Cmax: ↑ 1.77 (1.20,
oc 150 mg 2 fois 2.60)Etravirine ASC12: ↔ 1,00 (0.86,
par jour) 1.15)Etravirine Cmax: ↔ 1,08 (0.98,
1.20)Etravirine C12: ↓ 0,81 (0.65,
1.01)Darunavir ASC12: ↓ 0,86 (0.76,
0.96)Darunavir Cmax: ↔ 0,96 (0.84,
1.10)Darunavir C12: ↓ 0,77 (0.69,
0.85)Ritonavir ASC12: ↔ 0,93 (0.75,
1.16)Ritonavir Cmax: ↔ 1,02 (0.80,
1.30)Ritonavir C12: ↓ 0,74 (0.63,
0.86)
Etravirine + lopinav Non étudié. Au vu de l'importance de
ir/ritonavir,saquina l'inhibition entraînée par
vir/ritonavir lopinavir/ritonavir, saquinavir/ritona
ouatazanavir/ritonav vir ou atazanavir/ritonavir en
ir absence d'étravirine, une
augmentation de l'exposition est
attendue.
Antibiotiques
Sulfaméthoxazole/tri Maraviroc ASC12: ↔ 1,11 (1,01, Celsentri 300 mg 2 fois par jour
méthoprime 800 1,21)Maraviroc Cmax: ↔ 1,19 (1,04, etsulfaméthoxazole/triméthoprime
mg/160 mg 2 fois 1,37)Concentrations de sulfaméthoxazol peuvent être administrés
par jour(maraviroc e/triméthoprime non mesurées, aucun conjointement sans adaptation
300 mg 2 fois par effet n'est attendu. posologique.
jour)
Rifampicine 600 mg Maraviroc ASC12: ↓ 0,37 (0,33, La dose de Celsentri doit être
une fois par jour(ma 0,41)Maraviroc Cmax: ↓ 0,34 (0,26, augmentée à 600 mg 2 fois par jour en
raviroc 100 mg 2 0,43)Concentrations de rifampicine cas d'administration conjointe à la
fois par jour) non mesurées, aucun effet n'est rifampicine en l'absence d'inhibiteur
attendu. du CYP3A4. Cet ajustement de dose n'a
pas été étudié chez des patients
infectés par le VIH. Voir "Mises en
garde et précautions"
Rifampicine + L'association avec deux inducteurs L'utilisation concomitante de
éfavirenz n'a pas été étudiée. Il pourrait y Celsentri et rifampicine + éfavirenz
avoir un risque de concentrations n'est pas recommandée.
sous-optimales qui conduiraient à une
perte de l'action antivirale et au
développement d'une résistance.
Rifabutine + IP Non étudié. La rifabutine est La dose de Celsentri doit être
considérée comme étant un inducteur diminuée à 150 mg 2 fois par jour en
plus faible que la rifampicine. Un cas d'administration conjointe à la
effet inhibiteur net sur le maraviroc rifabutine et en présence d'un IP (à
est attendu, en cas d'association de l'exception de l'association
la rifabutine avec des IP qui sont de tipranavir/ritonavir où la dose doit
puissants inhibiteurs du CYP3A4. être de 300 mg 2 fois par jour). Voir
"Mises en garde et précautions"
L'utilisation concomitante de
Celsentri et de fosamprénavir/ritonavi
r n'est pas recommandée.
ClarithromycineTélit Non étudié, mais ce sont deux La dose de Celsentri doit être
hromycine inhibiteurs puissants du CYP3A4 et diminuée à 150 mg 2 fois par jour en
une augmentation des concentrations cas d'administration conjointe à la
de maraviroc est attendue. clarithromycine et la télithromycine.
Antifongiques
Kétoconazole 400 mg Maraviroc ASC12: ↑ 5,00 (3,98, La dose de Celsentri doit être
une fois par jour(ma 6,29)Maraviroc Cmax: ↑ 3,38 (2,38, diminuée à 150 mg 2 fois par jour en
raviroc 100 mg 2 4,78)Concentrations de kétoconazole cas d'administration conjointe au
fois par jour) nonmesurées, aucun effet n'est kétoconazole.
attendu.
Itraconazole, Non étudié, mais l'itraconazole est La dose de Celsentri doit être
voriconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4 et diminuée à 150 mg 2 fois par jour en
posaconazole on peut s'attendre à une augmentation cas d'administration conjointe à
de l'exposition au maraviroc. l'itraconazole.
Fluconazole Le fluconazole est considéré comme un Celsentri 300 mg 2 fois par jour doit
inhibiteur modéré du CYP3A4. Les être administré avec prudence en cas
études de pharmacocinétique de d'administration conjointe au
population suggèrent qu'un ajustement fluconazole.
des doses de maraviroc n'est pas
nécessaire.
Antiviraux
Virostatiques
anti-VHC
Bocéprévir 800 mg 3 Maraviroc ASC12 ↑ 3,02 (2,53, 3,59) La dose de Celsentri doit être
fois par jour Maraviroc Cmax: ↑ 3,33 (2,54, 4,36) réduite à 150 mg 2 fois par jour en
(maraviroc 150 mg 2 Maraviroc C12: ↑ 2,78 (2,40–3,23) Les cas d'administration conjointe au
fois par jour) concentrations de bocéprévir étaient bocéprévir.
en accord avec les données
historiques.
Interféron pégylé L'interféron pégylé et la ribavirine Celsentri 300 mg 2 fois par jour et
et ribavirine n'ont pas été étudiés, aucune l'interféron pégylé ou la ribavirine
interaction n'est attendue. peuvent être associés sans adaptation
posologique.
Télaprévir 750 mg 3 Maraviroc ASC12 ↑ 9,49 (7,94, 11,34) La dose de Celsentri doit être
fois par jour Maraviroc Cmax: ↑ 7,81 (5,92, 10,32) réduite à 150 mg 2 fois par jour en
(Maraviroc 150 mg 2 Maraviroc C12: ↑ 10,17 (8,73–11,85) cas d'administration conjointe au
fois par jour) Les concentrations de télaprévir télaprévir.
étaient en accord avec les données
historiques.
ANTICONVULSIVANTS
Carbamazépine Non étudiés; il s'agit cependant La dose de Celsentri doit être
Phénobarbital d'inducteurs puissants du CYP3A, pour augmentée à 600 mg 2 fois par jour en
Phénytoïne lesquels une diminution des cas d'administration conjointe à la
concentrations de maraviroc est carbamazépine, au phénobarbital ou à
attendue. la phénytoïne, en absence d'un
inhibiteur puissant du CYP3A4.
ABUS MEDICAMENTEUX
Méthadone Non étudié, aucune interaction n'est Celsentri 300 mg 2 fois par jour et
attendue. la méthadone peuvent être administrés
conjointement sans adaptation
posologique.
Buprénorphine Non étudié, aucune interaction n'est Celsentri 300 mg 2 fois par jour et
attendue. la buprénorphine peuvent être
administrés conjointement sans
adaptation posologique.
AGENTS HYPOLIPEMIANT
S
Statines Non étudié, aucune interaction n'est Celsentri 300 mg 2 fois par jour et
attendue. les statines peuvent être administrés
conjointement sans adaptation
posologique.
ANTIARYTHMIQUES
Digoxine à la dose Digoxine ASCt: ↔ 1,00 (0,88; Celsentri 300 mg 2 fois par jour et
unitaire de 0,25 1,14)Digoxine Cmax: ↔ 1,04 (0,84; la digoxine peuvent être administrés
mg(maraviroc 300 mg 1,29)Les concentrations de maraviroc conjointement sans adaptation
2 fois par jour) n'ont pas été mesurées, on ne posologique.
s'attend aucune interaction.La
concentration de digoxine doit
toutefois être surveillée
attentivement au début du traitement.
L'influence du maraviroc sur la
digoxine lors d'une dose de 600 mg 2
fois par jour n'a pas été étudiée.
CONTRACEPTIFS ORAUX
Ethinylestradiol 30 Ethinylestradiol ASC12: ↔ 1,00 (0,95, Celsentri 300 mg 2 fois par jour et
μg une fois par 1,05)Ethinylestradiol Cmax: ↔ 0,99 l'éthinylestradiol peuvent être
jour (maraviroc 100 (0,91, 1,06)Concentrations de administrés conjointement sans
mg 2 fois par jour) maraviroc non mesurées, aucune adaptation posologique.
interaction n'est attendue.
Lévonorgestrel 150 Lévonorgestrel ASC12: ↔ 0,98 (0,92, Celsentri 300 mg 2 fois par jour et
μg une fois par 1,04)Lévonorgestrel Cmax: ↔ 1,01 le lévonorgestrel peuvent être
jour (maraviroc 100 (0,93, 1,08)Concentrations de administrés conjointement sans
mg 2 fois par jour) maraviroc non mesurées,aucune adaptation posologique.
interaction n'est attendue.
SEDATIFS
Benzodiazépines
Midazolam 7,5 mg Midazolam ASC: ↔ 1,18 (1,04, Celsentri 300 mg 2 fois par jour et
dose unique(maraviro 1,34)Midazolam Cmax: ↔ 1,21 (0,92, le midazolam peuvent être administrés
c 300 mg 2 fois par 1,60)Concentrations de maraviroc non conjointement sans adaptation
jour) mesurées, aucune interaction n'est posologique.
attendue.
MEDICAMENTS A BASE
DE PLANTES
Millepertuis Une diminution substantielle des L'utilisation concomitante de
concentrations de maraviroc est maraviroc et de millepertuis
attendue en cas d'administration (Hypericum perforatum) ou de produits
conjointe au millepertuis avec risque contenant du millepertuis n'est pas
de concentrations sous-optimales recommandée (voir "Contre-indications"
pouvant conduire à une perte de ).
l'efficacité antivirale et au
développement éventuel d'une
résistance au maraviroc.
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